CC BY
2165
Дифференциальная диагностика миелитов при демиелинизирующих заболеваниях
И.С. Бакулин, А.В. Васильев, В.В. Брюхов, Н.И. Стойда, М.Н. Захарова
Введение
Под термином "миелит" понимают поражение спинного мозга воспалительного характера. Традиционно неврологи и специалисты в области нейровизуализации используют термины "поперечный миелит" и "продольно-распространенный миелит" для описания распространенности патологического процесса по поперечнику и длиннику спинного мозга соответственно. Под поперечным понимают миелит, при котором очаг поражения по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) захватывает половину и более поперечника спинного мозга, что определяет его клинические проявления - двусторонние (симметричные или асимметричные) двигательные и чувствительные нарушения с формированием четкого поперечного уровня проводниковых чувствительных нарушений. Последний признак является патогномоничным для поражения спинного мозга, и традиционно именно он использовался как ключевой для синдромальной диагностики поперечного миелита [31]. Продольно-распространенный миелит характеризуется распространением по длиннику спинного мозга на 3 сегмента и более [5, 7].
В большинстве случаев миелит служит одним из проявлений демиелинизирующего, системного (аутоиммунного) или инфекционного заболевания, реже возникает изолированно, как единственное проявление демиелинизирующе-го заболевания нервной системы неизвестной этиологии (идиопатический миелит). При демиелинизирующих или системных заболеваниях миелит может развиваться как у пациентов с уже установленным диагнозом, в рамках одного из обострений, так и в дебюте заболевания, как его первое и единственное проявление. Последняя ситуация представляет значительные трудности, поскольку тактика ведения и прогноз существенно варьируют в зависимости от лежащего в основе развития миелита заболевания [7, 13, 16]. Этиоло-
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва.
Илья Сергеевич Бакулин - аспирант отделения нейро-
реабилитации и физиотерапии.
Алексей Владимирович Васильев - канд. мед. наук,
науч. сотр. VI неврологического отделения.
Василий Валерьевич Брюхов - канд. мед. наук, науч.
сотр. отделения лучевой диагностики.
Наталья Игоревна Стойда - канд. мед. наук, врач-
невролог VI неврологического отделения.
Мария Николаевна Захарова - докт. мед. наук, зав.
VI неврологическим отделением.
гия миелитов (воспалительных миелопатий) представлена в табл. 1. Важно отметить, что клиническая картина миелита не является специфичной, поэтому требуется проведение дифференциальной диагностики с широким спектром миелопатий компрессионной, токсической, метаболической, сосудистой и иной этиологии (табл. 2).
Эпидемиология миелитов в настоящее время изучена недостаточно. По данным разных исследований, заболеваемость миелитом в мире варьирует от 1,34 до 10,8 нового случая в год на 1 млн. населения [7]. Противоречивые данные получены и относительно этиологической структуры миелитов в разных регионах мира, а также в исследованиях, проведенных в разное время, что, вероятно, объясняется использованием в них разных критериев диагностики демиелинизирующих заболеваний. По данным крупного исследования, выполненного J. de Seze в! а1. во
Таблица 1. Основные причины развития миелита (адаптировано из [7], с изменениями)
Группа
Аутоиммунные воспалительные и демиелинизирующие заболевания нервной системы
Инфекционные, постинфекционные и поствакцинальные заболевания
Системные заболевания соединительной ткани
и аутоиммунные заболевания
Паранеопластические миелопатии
Заболевание
•Идиопатический миелит
• Острый рассеянный энцефаломиелит
• Оптикомиелит (болезнь Девика)
• Острая трансверсивная миелопатия при рассеянном склерозе
• Бактериальные (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis, Brucella melitensis, Mycoplasma pneumoniae, Salmonella spp., Bartonella henselae, Listeria monocytogenes, Tropheryma whipplei, Coxiella burnetii и др.)
• Вирусные (HTLV-1, ВИЧ, энтеровирусы, герпес-вирусы, парамиксовирусы, ортомиксовирусы, пикорнавирусы, флавивирусы и др.)
• Паразитарные (Schistosoma, Toxocara canis, Echinococcus, Taenia solius, Trichinella spiralis, Plasmodium и др.)
• Грибковые (Actinomyces, Coccidioides, Aspergillus, Blastomyces dermatitidis, Cladophialophora bantiana, Cryptococcus и др.)
• Системная красная волчанка
и антифосфолипидный синдром
• Болезнь и синдром Шегрена
• Системные васкулиты
• Болезнь Бехчета
• Нейросаркоидоз
• Некротическая миелопатия с антителами к амфифизину или anti-Ri (ANNA-2)
Таблица 2. Дифференциальный диагноз воспалительных мие-лопатий (адаптировано из [7], с изменениями)
Франции, наиболее частыми причинами развития миелита являются системные заболевания соединительной ткани (20,8%), оптикомиелит (17%), инфекционные и параин-фекционные заболевания (17,4%), реже регистрируются идиопатический миелит (15,6%) и миелит при рассеянном склерозе (РС) (10,8%) [8]. По данным аналогичного исследования, проведенного М.Р. А!уагепда в! а!. в Бразилии, ведущими причинами миелита являются идиопатический миелит (58,6%) и оптикомиелит (27,1%) [2]. В Китае и других странах азиатского региона на долю оптикомиелита приходится до 40-50% случаев миелита [23].
Основные причины развития миелита при демиелинизирующих и аутоиммунных заболеваниях Идиопатический миелит
Идиопатический миелит - воспалительное заболевание спинного мозга неизвестной этиологии. Заболевае-
мость составляет несколько случаев в год на 1 млн. населения; мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой. Выявлено два возрастных пика заболеваемости: 10-19 и 30-39 лет. В 20-30% случаев идиопатический миелит развивается в детском возрасте [3].
До настоящего времени причины развития идиопа-тического миелита остаются неизвестными, однако ряд косвенных данных позволяет предполагать аутоиммунный характер воспаления спинного мозга при идиопатическом миелите. При исследовании аутопсийного и биопсийного материала спинного мозга у пациентов с идиопатическим миелитом выявлены фокальная инфильтрация ткани спинного мозга лимфоцитами и моноцитами, а также воспалительные, демиелинизирующие и нейродегенеративные изменения различной выраженности. Большую роль в патогенезе идиопатического миелита в настоящее время отводят интерлейкину-6. У пациентов с идиопатическим миелитом выявлено статистически значимое увеличение концентрации этого цитокина в ликворе в сравнении со здоровыми добровольцами и пациентами с РС, коррелирующее с тяжестью течения заболевания и прогнозом в отношении восстановления функций [7].
До настоящего времени взаимоотношение идиопатического и постинфекционного миелита остается не определенным, однако большинство авторов предполагают, что речь идет о сходных заболеваниях или об одном и том же заболевании. Согласно этой концепции, идиопатическим является миелит, при котором предшествующая респираторная или гастроинтестинальная инфекция не проявлялась клинически. Важно отметить, что подходы к лечению и дальнейшему наблюдению пациентов с идиопатическим и постинфекционным миелитом в настоящее время идентичны [7, 35].
В большинстве случаев при идиопатическом миелите клиническая картина соответствует так называемому полному поперечному миелиту, что подразумевает развитие двусторонних (симметричных или асимметричных) двигательных и чувствительных нарушений, а также тазовых расстройств. Кроме того, по данным нейровизуализации, очаг поражения в подавляющем большинстве случаев захватывает >3 сегментов спинного мозга по длиннику (продольно-распространенный миелит) [12]. Столь протяженное поражение спинного мозга объясняет тяжелое клиническое течение заболевания, включая развитие нижней параплегии с признаками спинального шока, а также неполное восстановление даже при адекватной и своевременной терапии.
Идиопатический миелит - диагноз исключения, и для его постановки требуется тщательное обследование больного для исключения других причин миелопатии. В 2002 г. Международной рабочей группой по изучению поперечного миелита (Transverse Myelitis Consortium Working Group) были предложены диагностические критерии идиопати-ческого поперечного миелита, в которые входят критерии включения и исключения (табл. 3) [32]. Ключевое значение
Группа Заболевание,состояние
Травматические/ компрессионные миелопатии • Травма • Вертеброгенная патология (грыжа диска, стеноз позвоночного канала) • Эпидуральный абсцесс/гематома • Экстрамедуллярные и экстрадуральные опухоли • Синовиальные (арахноидальные) кисты • Оссификация задней продольной связки • Аномалия Арнольда-Киари • Ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит
Наследственные/ нейродегенера-тивные заболевания • Болезнь Фридрейха • Наследственная спастическая параплегия • Адренолейкодистрофии • Митохондриальные заболевания • Болезнь двигательного нейрона
Неопластические • Лимфома (первичная или метастатическая) • Лейкозы • Первичные и метастатические интрамедуллярные опухоли
Сосудистые • Спинальный тромбоэмболический инсульт • Эмболия фрагментами межпозвоночного диска • Артериовенозная фистула и артериовенозные мальформации • Синдром гипоперфузии
Другие • Сирингомиелия • Постлучевая миелопатия • Вакуолярная миелопатия при ВИЧ-инфекции • Подострая комбинированная дегенерация спинного мозга при дефиците витамина В12 • Дефицит меди, витамина Е, фолиевой кислоты • Конзо, латиризм • Лекарственные поражения (амиодарон, метотрексат, амфотерицин и др.)
для диагностики идиопатического миелита имеют клинические признаки, исключение компрессионной этиологии миелопатии (по данным нейровизуализации), подтверждение воспалительного характера (по данным нейровизуали-зации и исследования ликвора) поражения спинного мозга, временной паттерн развития симптомов и исключение альтернативного диагноза. Особое внимание уделяется временной динамике развития симптомов - при идиопати-ческом миелите симптомы заболевания прогрессируют в сроки от 4 ч до 21 дня. Более быстрое развитие симптомов позволяет предполагать прежде всего сосудистый характер поражения спинного мозга (спинальный инсульт), в то время как прогрессирование в течение более 21 дня - компрессионную, метаболическую, токсическую и опухолевую этиологию. Обязательным является подтверждение воспалительного характера поражения спинного мозга; при невыполнении этого критерия и отсутствии данных в пользу альтернативного диагноза может быть установлен "возможный идиопатический поперечный миелит" [32].
Даже при тщательном исключении альтернативного диагноза у пациентов с идиопатическим миелитом длительное наблюдение позволяет установить другой диагноз в значительной части случаев. Так, в исследовании S. Debette et al. при наблюдении за пациентами с воспалительной миело-патией неустановленной этиологии в течение 2 лет только у 46 из 101 пациента сохранялся диагноз "идиопатический миелит". В остальных случаях наблюдение за пациентами позволило поставить альтернативный диагноз - РС, реже оптикомиелит или системное заболевание соединительной ткани [10]. Эти данные подчеркивают важность динамического наблюдения за пациентами с идиопатическим миелитом.
Оптикомиелит
Оптикомиелит (оптиконевромиелит, болезнь Деви-ка) - идиопатическое аутоиммунное заболевание нервной системы, характеризующееся сочетанием поперечного миелита и оптического неврита. Заболеваемость среди лиц европеоидной расы составляет 0,05-4,0 на 100 000 населения, средний возраст начала болезни 35-41 год, характерно значительное преобладание женщин (4 : 1-9 : 1) [27]. В большинстве случаев заболевание имеет рецидивирующий характер (80%), реже наблюдается монофазное течение. В отсутствие лечения прогноз неблагоприятный: в 60% случаев развивается полная слепота, а 5-летняя выживаемость составляет 68% [14].
Оптикомиелит - единственное демиелинизирующее заболевание с установленным молекулярным биомаркером [1]. В 2004 г. в крови больных были выявлены специфические антитела, названные NMO-IgG (NMO - neuromyelitis optica, IgG - иммуноглобулин G), а в 2005 г. был установлен антиген, являющийся мишенью для NMO-IgG, - белок ак-вапорин-4 [21, 22]. Открытие специфического биомаркера позволило уточнить патогенез и расширить возможности
Таблица 3. Диагностические критерии идиопатического миелита [32]
Критерии включения Критерии исключения
1. Нарушение чувствительности, двигательной и автономной функций, клинически соответствующее поражению спинного мозга 2. Симптомы двустороннего поражения, не обязательно симметричного 3. Четкий уровень нарушения чувствительности 4. Исключение компрессии спинного мозга при проведении нейровизуализации (МРТ или миелография) 5. Подтверждение воспалительного генеза миелопатии одним из методов: • плеоцитоз при исследовании ликвора; • повышение индекса • накопление Gd-содержащего контрастного вещества очагом поражения (при отрицательных результатах - повторное исследование через 2-7дней) 6. Прогрессирование симптомов от 4 ч до 21 дня с момента начала заболевания 1. Облучение вертебральной зоны в предыдущие 10 лет 2. Клиническая картина, соответствующая поражению зоны кровоснабжения передней спинномозговой артерии 3. Признаки сосудистых мальформаций спинного мозга 4. Серологическое или клиническое подтверждение заболеваний соединительной ткани* 5. Манифестация инфекционного заболевания (сифилис, боррелиоз, ВИЧ-инфекция и др.)* 6. Изменения на МРТ головного мозга, характерные для РС* 7. Ретробульбарный неврит в анамнезе*
* Не исключают острые поперечные миелиты, ассоциированные с другими заболеваниями.
диагностики оптикомиелита и ассоциированных с ним заболеваний [15, 29].
В основе патогенеза оптикомиелита лежит аутоиммунный процесс, начинающийся на периферии с продукции NMO-IgG - антител к аквапорину-4 с их последующим проникновением через гематоэнцефалический барьер и связыванием на поверхности мембран ножек астроцитов с аквапорином-4. Образование комплекса антиген-антитело способствует активации системы комплемента и продукции провоспалительных цитокинов. Развитие воспалительной реакции и нарушение механизмов транспорта воды приводят к демиелинизации, некрозу олигодендроцитов и нейронов, гиалинозу капилляров, формированию полостей в белом и сером веществе спинного мозга [14].
Диагностические критерии оптикомиелита впервые были предложены в 2006 г. Согласно этим критериям, для диагностики оптикомиелита необходимо выявление оптического неврита и миелита (обязательные признаки), а также как минимум 2 из 3 дополнительных признаков:
1) непрерывный очаг поражения по данным МРТ, распространяющийся по длиннику более чем на 3 позвоночных сегмента;
2) МРТ головного мозга в дебюте заболевания - данные, не соответствующие диагностическим критериям McDonald для РС;
3) выявление антител к аквапорину-4 [38].
Миелит при болезни Девика имеет ряд характерных особенностей: распространенность на >3 сегментов
с
Рис. 1. Магнитно-резонансные томограммы шейного и верхнегрудного отделов спинного мозга в режиме Т2 в сагиттальной (а) и аксиальной (б) проекциях и в режиме Т1 после введения контрастного вещества в сагиттальной проекции (в) у пациента с оптикомиелитом. Интраме-дуллярно, на уровне тел позвонков С3-ТИ4 определяется протяженная зона с нечеткими контурами, неоднородно повышенной интенсивностью МР-сигнала в режиме Т2, занимающая более половины поперечника спинного мозга и частично накапливающая контрастное вещество (указано стрелками). Здесь и на рис. 2: наблюдение VI неврологического отделения ФГБНУ "Научный центр неврологии".
спинного мозга (продольно-распространенный миелит), преимущественное поражение грудного отдела (в 80% случаев). Очаг поражения в большинстве случаев имеет центральную или дорсальную локализацию с вовлечением как серого, так и белого вещества и характеризуется пятнистым (неоднородным) накоплением контрастного вещества (рис. 1). Клиническая картина в большинстве случаев соответствует "полному поперечному миелиту" с относительно симметричными грубыми двигательными и чувствительными нарушениями, тазовыми расстройствами [14, 18]. Весьма характерны для оптикомиелита радикулярные боли и пароксизмальные болезненные мышечные спазмы [19]. При гистологическом исследовании выявляются повреждение астроцитов, демиелинизация, инфильтрация нейтрофила-ми и эозинофилами, часто - зоны некроза. Столь тяжелое и протяженное поражение лежит в основе неполного в подавляющем большинстве случаев восстановления [11]. Важно отметить, что нейровизуализационные признаки продольно-распространенного миелита, хоть и весьма характерны для оптикомиелита, не являются абсолютно специфичными для этого заболевания. Сходная картина может наблюдаться при идиопатическом миелите, системной красной вол-
чанке (СКВ), болезни Шегрена, туберкулезе, паранеоплас-тической миелопатии и других заболеваниях [33].
Интенсивные исследования последних лет позволили установить, что клиническая картина оптикомиелита не ограничивается поражением спинного мозга и зрительных нервов, а может затрагивать другие регионы головного мозга, также характеризующиеся интенсивной экспрессией аквапорина-4 [18, 20]. Кроме того, во многих случаях изолированного продольно-распространенного миелита (без оптического неврита) или билатерального оптического неврита (без миелита) выявляются антитела к аквапорину-4, однако с формальных позиций диагноз "оптикомиелит" установлен быть не может. В то же время, согласно данным проспективных исследований, риск развития оптикомиелита в подобной ситуации составляет более 80% (60% в течение 2 лет), в то время как у пациентов с продольно-распространенным миелитом без антител к аквапорину-4 он не превышает 20% [12]. Для описания подобных случаев, не соответствующих критериям диагностики оптикомиелита, был предложен термин "спектр оп-тикомиелит-ассоциированных расстройств" [37]. Диагностические критерии этой группы заболеваний были впервые предложены в 2015 г. (табл. 4). Помимо классических клинических проявлений (оптический неврит, продольно-распространенный миелит) в этих критериях представлены и другие клинические признаки (уровни поражения) -симптомы поражения area postrema (тошнота/рвота или некупируемая икота), острый синдром поражения ствола (нарушения слуха, глазодвигательные нарушения и др.), нарколепсия и другие признаки поражения диэнцефаль-ной области (при наличии МРТ-признаков), а также другие признаки поражения головного мозга при визуализации на МРТ головного мозга очагов, характерных для оптикомие-лит-ассоциированных расстройств (табл. 5) [36].
Таким образом, у пациентов с продольно-распространенным миелитом, даже без признаков поражения зрительных нервов, но с положительным результатом анализа крови на антитела к аквапорину-4 и/или соответствующими дополнительными клиническими проявлениями и данными МРТ может быть диагностировано оптикомиелит-ас-социированное расстройство. Крайне высокий риск развития оптикомиелита диктует необходимость назначения в таких случаях длительной иммуносупрессивной терапии для предупреждения повторных, часто инвалидизирующих обострений миелита или оптического неврита.
До настоящего времени нерешенным остается вопрос о взаимоотношении оптикомиелита и системных заболеваний соединительной ткани. Миелит развивается у 2-3% пациентов с СКВ, однако в 39% случаев он является первым проявлением заболевания. Примерно у половины пациентов с СКВ и миелитом обнаруживаются антитела к аквапорину-4 в сыворотке крови, в то время как пациенты без миелита являются серонегативными. В то же время у
Таблица 4. Диагностические критерии спектра оптикомиелит-ассоциированных расстройств [36]
При наличии антител каквапорину-4 При отсутствии антител к аквапорину-4 (или отсутствии результатов)
• Поражение как минимум одного уровня* • Положительный тест на антитела к аквапорину-4, полученный наиболее достоверным методом (с клеточной презентацией антигена) • Исключение других заболеваний • Поражение как минимум двух уровней вследствие одной или нескольких клинических атак: - как минимум один уровень должен соответствовать оптическому невриту/продольно-распространенному миелиту/поражению area postrema; - диссеминация в пространстве; - соответствие дополнительным критериям МРТ • Отрицательный тест на антитела к аквапорину-4, полученный наиболее достоверным методом (с клеточной презентацией антигена), или невозможность оценки • Исключение других заболеваний
* Уровни поражения (ключевые клинические характеристики): 1) оптический неврит; 2) острый миелит; 3) синдром поражения area postrema: эпизод необъяснимой икоты и тошноты или рвоты; 4) острый стволовой синдром; 5) нарколепсия или острый диэнцефальный синдром (при признаках поражения диэнцефальной области на МРТ); 6) симптомы поражения головного мозга при выявлении очагов, характерных для спектра оптикомиелит-ассоциированных расстройств (см. табл. 5).
Таблица 5. Нейровизуализационные признаки, характерные для спектра оптикомиелит-ассоциированных расстройств [36]
Область исследования Нейровизуализационные признаки
Спинной мозг • Гиперинтенсивные очаги в режимах Т2, STIR, затрагивающие >3 сегментов спинного мозга • Преимущественно центральная локализация очага (вовлечение серого вещества в 70% случаев) • Контрастное усиление в режиме Т1 (без специфического паттерна накопления контрастного вещества) • Дополнительные характеристики: распространение очага на ствол мозга, признаки отека (утолщение) спинного мозга, уменьшение интенсивности МР-сигнала в режиме Т1 от очага, гиперинтенсивного в режиме Т2 • В хронической стадии может выявляться атрофия спинного мозга
Зрительные нервы • Одно- или двустороннее поражение зрительных нервов или хиазмы в виде наличия гиперинтенсивных очагов в режиме Т2 или накопление контрастного вещества в режиме Т1; протяженное поражение, затрагивающее более половины расстояния от орбит до хиазмы; более характерно поражение задней порции зрительных нервов и хиазмы
Головной мозг • Поражения, вовлекающие дорсальную часть продолговатого мозга (особенно область area postrema), часто билатеральные и распространяющиеся с верхнешейного уровня • Поражение периэпендимальной части ствола мозга и мозжечка, рядом с IV желудочком • Поражения, вовлекающие таламус, гипоталамус и периэпендимальную область III желудочка • Большие, часто сливающиеся, одно- или двусторонние очаги в глубоких отделах полушарий большого мозга • Протяженные (более 1/2 от длинника мозолистого тела), диффузные, гетерогенные очаги поражения мозолистого тела, часто с признаками отека • Протяженное поражение кортикоспинальных трактов с вовлечением внутренней капсулы и ножек мозга • Обширные поражения периэпендимальной области, часто с накоплением контрастного вещества
Таблица 6. Диагностические критерии McDonald (2010) для диагностики РС [28]
Критерии Диссеминация в пространстве Диссеминация во времени
Клинические признаки Наличие двух и более клинических очагов поражения Очередное обострение с вовлечением нового участка центральной нервной системы с сохранением симптомов более 24 ч (интервал между обострениями - не менее 1 мес)
Данные МРТ >1 очагов, гиперинтенсивных в режиме Т2, в 2 из 4 областей мозга: 1)перивентрикулярно; 2) юкстакортикально; 3) инфратенториально; 4) в спинном мозге (если у пациента имеются симптомы поражения ствола мозга или спинного мозга, эти очаги исключаются из подсчета) Одновременное выявление бессимптомных очагов, накапливающих и не накапливающих контраст или появление новых Т2-гиперинтенсивных и/или накапливающих контраст очагов на повторной МРТ (интервал между первым и вторым исследованием может быть любым)
Примечание. Для диагностики РС необходимо подтверждение диссеминации патологического процесса во времени и пространстве (по клиническим данным и/или данным МРТ).
части пациентов (до 40%) с достоверным оптикомиелитом при отсутствии данных в пользу системного заболевания соединительной ткани могут быть выявлены такие маркеры системных заболеваний, как антинуклеарные антитела или антитела SSA (Sjogren's-syndrome-related antigen A; маркер болезни Шегрена). Выявление указанных антител при отсутствии других данных в пользу системного заболевания
соединительной ткани не позволяет исключить диагноз оп-тикомиелита [7].
Рассеянный склероз
Поражение спинного мозга может развиваться как в дебюте РС, так и при очередном обострении заболевания. Трудности в постановке диагноза обычно возникают в случа-
Рис. 2. Магнитно-резонансные томограммы грудного отдела спинного мозга в режиме Т2 в сагиттальной проекции (а), головного мозга в режиме FLAIR в сагиттальной проекции (б), в режиме Т2 в аксиальной проекции (в), а также в режиме Т1 в сагиттальной проекции после введения контрастного вещества (г) у пациента с РС. В субкортикальных и глубоких отделах белого вещества обоих полушарий большого мозга, перивентрикулярно, в мозолистом теле, в правых отделах среднего мозга, а также интрамедуллярно, на уровне тел позвонков Th5 и Th12 определяются множественные очаги демиелинизации (указаны стрелками), один из которых в лобной доле правого полушария большого мозга однородно накапливает контрастное вещество. Данные МРТ подтверждают диссеминацию патологического процесса в пространстве и во времени.
ях дебюта РС в виде поперечного миелита, что наблюдается у 18-22% больных. В отличие от идиопатического миелита и оптикомиелита для РС характерен так называемый "частичный поперечный миелит", при котором очаг поражения занимает менее половины поперечника спинного мозга, располагаясь, как правило, в боковых или задних канатиках, и не вовлекает серое вещество. При этом по длиннику спинного мозга очаг распространяется не более чем на 1-2 сегмента спинного мозга [9, 12]. Указанные особенности размера и локализации очага при РС определяют и клинические особенности поражения спинного мозга: симптоматика может носить односторонний характер (геми- или монопарез, односторонние нарушения чувствительности по проводниковому типу), реже выявляется синдром Броун-Секара, хотя возможно наличие двусторонних (часто асимметричных) двигательных и чувствительных нарушений [30].
Выявление клинических и нейровизуализационных признаков частичного поперечного миелита позволяет с высо-
кой вероятностью предсказать развитие достоверного РС при дальнейшем наблюдении за пациентом (40% в течение 3 лет и 80% при наличии изменений на МРТ головного мозга). В то же время при полном поперечном миелите риск развития РС не превышает 2-10% даже при длительном наблюдении [12, 31]. Следует отметить, что современные диагностические критерии РС (McDonald, 2010; табл. 6) позволяют в значительной части случаев поставить диагноз РС у пациентов с миелитом даже при отсутствии клинических признаков поражения головного мозга (рис. 2). При отсутствии данных МРТ для подтверждения диссеминации патологического процесса в пространстве могут быть использованы мультимодальные вызванные потенциалы, однако этот метод, согласно критериям McDonald (2010), не обладает самостоятельной диагностической значимостью. Еще один метод, используемый для диагностики РС, - исследование олигоклональных антител в ликворе. Их выявление значительно увеличивает вероятность диагноза РС, однако этот признак также не обладает высокой специфичностью, поскольку олигоклональные антитела могут выявляться и при других заболеваниях нервной системы, хоть и с меньшей частотой [17, 30].
Паранеопластические миелопатии
Паранеопластические миелопатии в большинстве случаев характеризуются хроническим прогредиентным течением на протяжении нескольких месяцев или лет с преимущественно двигательными нарушениями в виде нижнего спастического парапареза. При МРТ может выявляться протяженный, часто симметричный, гиперинтенсивный в режиме Т2 сигнал от кортикоспинальных трактов, других проводящих путей или серого вещества. При исследовании ликвора могут выявляться умеренный лимфоцитарный плеоцитоз и повышение уровня белка, в 30% случаев - оли-гоклональные антитела. Также описано тяжелое быстропро-грессирующее течение с поражением большого количества сегментов спинного мозга и развитием некроза передних рогов, что определяет появление грубых вялых парезов и требует проведения дифференциальной диагностики с полиневропатией. Развитие паранеопластической миело-патии может быть связано с широким спектром антиней-рональных антител и часто сочетается с другими паранео-пластическими синдромами поражения нервной системы. В основе заболевания могут лежать опухоли различной локализации, наиболее часто - злокачественные новообразования легких и молочной железы [6, 7].
Подходы к обследованию и алгоритмы диагностики и лечения
При обследовании пациента с клинической картиной миелопатии необходимы тщательный сбор анамнеза, проведение физикального соматического и неврологического обследования. Особое внимание надо обращать на следующие анамнестические данные:
Л
• предшествующие эпизоды развития очаговой неврологической симптоматики, в том числе регрессировавшие без лечения (характерно для РС);
• предшествующие эпизоды одно- или двустороннего снижения зрения (характерно для РС и оптикомиелита, в последнем случае снижение зрения, как правило, двустороннее, полный регресс нехарактерен даже после проведения патогенетической терапии);
• признаки неспецифической респираторной или гастро-интестинальной инфекции за несколько недель или месяцев до развития заболевания (может наблюдаться при идиопатическом/постинфекционном миелите, остром рассеянном энцефаломиелите, реже при РС и оптикомиелите);
• эпизоды беспричинной рвоты, тошноты, икоты при исключении патологии желудочно-кишечного тракта - могут наблюдаться за несколько месяцев и лет до развития миелита/оптического неврита при оптикомиелите;
• наличие лихорадки, кашля, кожных высыпаний и других признаков инфекционного заболевания незадолго или совместно с появлением признаков поражения спинного мозга (характерно для миелитов инфекционной этиологии);
• признаки, позволяющие подозревать системное аутоиммунное заболевание (кожные высыпания, артралгии, увеит, поражение почек, легких, анемия или тромбоцито-пения, рецидивирующие язвы на слизистой оболочке ротовой полости и гениталий, рецидивирующие тромбозы, повторные выкидыши и т.п.);
• указания на травму, онкологическое заболевание в анамнезе;
• продолжительность развития и прогрессирования симптомов (для воспалительных миелопатий характерно острое/подострое развитие с нарастанием симптоматики в течение нескольких дней или недель).
При проведении физикального обследования необходимо обращать внимание на наличие таких признаков, как лихорадка, лимфаденопатия, кожные высыпания, признаки поражения легких и сердца. Всем пациентам выполняются общеклинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови (включая определение содержания витамина В12 и фолиевой кислоты), коагулограмма, рентгенография органов грудной клетки и электрокардиография. Не существует клинических признаков, позволяющих заподозрить воспалительный характер поражения спинного мозга, однако неврологический осмотр может позволить определить уровень поражения и распространенность патологического процесса по поперечнику спинного мозга [31]. При наличии клинических признаков поражения шейного отдела спинного мозга обязательно исследование функции внешнего дыхания и газового состава крови с учетом риска развития дыхательной недостаточности.
После проведения физикального обследования и неврологического осмотра следующим этапом является исключение компрессионной этиологии миелопатии при проведении МРТ позвоночника и спинного мозга с внутривенным контрастным усилением. Выявление признаков компрессионного поражения спинного мозга служит показанием для направления на консультацию к нейрохирургу, поскольку в этом случае часто необходимо экстренное хирургическое вмешательство [16].
При отсутствии данных в пользу компрессионного поражения необходимо подтвердить воспалительный характер поражения спинного мозга на основании накопления очагом контрастного вещества или выявления плеоцитоза в ликворе. Плеоцитоз (более 10 клеток/мм3) при миелите наблюдается в 85% случаев, в то время как при острых нарушениях спинального кровообращения этот признак не регистрируется [31]. При идиопатическом миелите и оптикомиелите цитоз в ликворе может превышать 50 кле-ток/мм3, а его клеточный состав может быть представлен не только лимфоцитами, но и нейтрофилами и эозинофи-лами. В редких случаях при оптикомиелите плеоцитоз достигает 1000 клеток/мм3 и более, при этом обязательно требуется исключение инфекционного генеза заболевания путем проведения серологических проб и полимеразной цепной реакции (ПЦР). При РС, напротив, в большинстве случаев выявляется лимфоцитарный плеоцитоз, не превышающий 50 клеток/мм3 [7, 31]. Во всех случаях целесообразно исключение инфекционного генеза миелита путем проведения серологических проб и ПЦР. Перечень предполагаемых возбудителей определяется в зависимости от клинической картины, общих симптомов, изменений в ликворе и эпидемиологических данных.
При подтверждении воспалительного генеза заболевания и исключении его инфекционной этиологии следующий этап обследования включает (рис. 3):
• выявление диссеминации патологического процесса в пространстве - проведение МРТ головного мозга, в некоторых случаях - мультимодальных вызванных потенциалов;
• анализ ликвора и сыворотки крови на олигоклональные антитела;
• исследование содержания аутоантител-маркеров системных аутоиммунных заболеваний в сыворотке крови;
• исследование сыворотки крови на антитела к аквапори-ну-4 (при продольно-распространенном миелите);
• исследование сыворотки крови на содержание анти-нейрональных антител и проведение онкологического поиска при подозрении на паранеопластический генез миелопатии.
Совокупный анализ результатов указанных выше исследований, а также характеристики очага поражения спинного мозга по данным нейровизуализации позволяют в большинстве случаев поставить правильный диагноз (см. рис. 3).
Рис. 3. Алгоритм дифференциальной диагностики воспалительных миелопатий. ВП - вызванные потенциалы, "+" - положительные, "-" - отрицательные.
Оценка диссеминации в пространстве Маркеры системных заболеваний Антитела к аквапорину-4 Олигоклональные антитела
Метилпреднизолон 1000 мг в/в № 3-7 Плазмаферез Начало терапии - первые 48 ч
Рис. 4. Лечебно-диагностическая тактика при острой воспалительной миелопатии. в/в - внутривенно, ОМ - оптикомиелит, ПИТРС - препараты, изменяющие течение РС.
Важно отметить, что миелит является неотложным состоянием с высоким риском развития стойкого инвалиди-зирующего неврологического дефицита [4, 34]. В связи с этим лечение необходимо начинать сразу после исключения компрессионной, сосудистой и инфекционной этиологии заболевания, не дожидаясь результатов дополнитель-
ных исследований (их выполнение может занять 5-10 дней) [12]. В то же время крайне важным является забор материала для исследований до начала иммуносупрессивной терапии, поскольку ее проведение, в частности, уменьшает вероятность выявления антител к аквапорину-4 [15]. При всех воспалительных миелопатиях методом выбора
является пульс-терапия метилпреднизолоном в курсовой дозе не менее 3000-7000 мг (рис. 4). При отсутствии эффекта целесообразно рассмотрение вопроса о проведении высокообъемного плазмафереза, эффективность которого при высокоактивных демиелинизирующих заболеваниях и низкой эффективности глюкокортикостероидов продемонстрирована в рандомизированном контролируемом исследовании [7]. По нашим данным, решать вопрос о применении плазмафереза целесообразно уже после введения 3000 мг метилпреднизолона, поскольку проведение плазмафереза после введения более высоких доз препарата увеличивает риск развития осложнений.
Постановка окончательного диагноза позволяет выбрать долгосрочную тактику ведения пациента, что крайне важно, учитывая различия в подходах к лечению пациентов с различными демиелинизирующими заболеваниями. Более того, назначение препаратов интерферона-р, финголимода, глатирамера ацетата и натализумаба при оптикомиелите ассоциировано с ухудшением течения заболевания [24-26].
Таким образом, своевременное и рациональное использование современных методов, включая методы ней-ровизуализации и лабораторной диагностики, позволяет в большинстве случаев правильно определить заболевание, лежащее в основе развития миелита, и назначить патогенетическую терапию, что является основой для улучшения долгосрочного прогноза.
Список литературы
1. Симанив Т.О., Воробьева А.А., Смирнова Н.В. и др. Оптикомие-лит и аквапорин-ассоциированные синдромы // Журн. неврол. и психиатр. 2015. № 2. С. 31-37.
2. Alvarenga M.P., Thuler L.C., Neto S.P. et al. The clinical course of idiopathic acute transverse myelitis in patients from Rio de Janeiro // J. Neurol. 2010. V. 257. P. 992-998.
3. Berman M., Feldman S., Alter M. et al. Acute transverse myelitis: incidence and etiologic considerations // Neurology. 1981. V. 31. P. 966-971.
4. Bevan C.J., Cree B.A. Fulminant demyelinating diseases of the central nervous system // Semin. Neurol. 2015. V. 35. P. 656-666.
5. Borchers A.T., Gershwin M.E. Transverse myelitis // Autoimmun. Rev. 2012. V. 11. P. 231-248.
6. Chamberlain M.C. Neoplastic myelopathies // Continuum (Minne-ap. Minn.). 2015. V. 21. P. 132-145.
7. Cree B.A. Acute inflammatory myelopathies // Handb. Clin. Neurol. 2014. V. 122. P. 613-667.
8. de Seze J., Lanctin C., Lebrun C. et al. Idiopathic acute transverse myelitis: application of the recent diagnostic criteria // Neurology. 2005. V. 65. P. 1950-1953.
9. De Stefano N., Smith S.A. Spinal cord imaging in multiple sclerosis: filling the gap with the brain // Neurology. 2014. V. 83. P. 1306-1307.
10. Debette S., de Seze J., Pruvo J.P. et al. Long-term outcome of acute and subacute myelopathies // J. Neurol. 2009. V. 256. P. 980-988.
11. Drori T., Chapman J. Diagnosis and classification of neuromyelitis optica (Devic's syndrome) // Autoimmun. Rev. 2014. V. 13. P. 531-533.
12. Goh C., Desmond P.M., Phal P.M. MRI in transverse myelitis // J. Magn. Reson. Imaging. 2014. V. 40. P. 1267-1279.
13. Greenberg B.M., Frohman E.M. Immune-mediated myelopa-thies // Continuum (Minneap. Minn.). 2015. V. 21. P. 121-131.
14. Jarius S., Wildemann B., Paul F. Neuromyelitis optica: clinical features, immunopathogenesis and treatment // Clin. Exp. Immunol. 2014. V. 176. P. 149-164.
15. Jarius S., Wildemann B. Aquaporin-4 antibodies (NMO-IgG) as a serological marker of neuromyelitis optica: a critical review of the literature // Brain Pathol. 2013. V. 23. P. 661-683.
16. Kaplin A.I., Krishnan C., Deshpande D.M. et al. Diagnosis and management of acute myelopathies // Neurologist. 2005. V. 11. P. 2-18.
17. Karussis D. The diagnosis of multiple sclerosis and the various related demyelinating syndromes: a critical review // J. Autoimmun.
2014. V. 48-49. P. 134-142.
18. Kim H.J., Paul F., Lana-Peixoto M.A. et al.; Guthy-Jackson Charitable Foundation NMO International Clinical Consortium & Bioreposi-tory. MRI characteristics of neuromyelitis optica spectrum disorder: an international update // Neurology. 2015. V. 84. P. 1165-1173.
19. Kim S.M., Go M.J., Sung J.J. et al. Painful tonic spasm in neuromy-elitis optica: incidence, diagnostic utility, and clinical characteristics // Arch. Neurol. 2012. V. 69. P. 1026-1031.
20. Kremer L., Mealy M., Jacob A. et al. Brainstem manifestations in neuromyelitis optica: a multicenter study of 258 patients // Mult. Scler. 2014. V. 20. P. 843-847.
21. Lennon V.A., Kryzer T.J., Pittock S.J. et al. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel // J. Exp. Med. 2005. V. 202. P. 473-477.
22. Lennon V.A., Wingerchuk D.M., Kryzer T.J. et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis // Lancet. 2004. V. 364. P. 2106-2112.
23. Li R., Qiu W., Lu Z. et al. Acute transverse myelitis in demyelinating diseases among the Chinese // J. Neurol. 2011. V. 258. P. 2206-2213.
24. Min J.H., Kim B.J., Lee K.H. et al. Development of extensive brain lesions following fingolimod (FTY720) treatment in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder // Mult. Scler. 2012. V. 18. P. 113-115.
25. Pandit L., Asgari N., Apiwattanakul M. et al.; GJCF International Clinical Consortium & Biorepository for Neuromyelitis Optica. Demographic and clinical features of neuromyelitis optica: a review // Mult. Scler. 2015. V. 21. P. 845-853.
26. Papeix C., Vidal J.S., de Seze J. et al. Immunosuppressive therapy is more effective than interferon in neuromyelitis optica // Mult. Scler. 2007. V. 13. P. 256-259.
27. Pereira W.L., Reiche E.M., Kallaur A.P., Kaimen-Maciel D.R. Epidemiological, clinical, and immunological characteristics of neuromyelitis optica: a review // J. Neurol. Sci. 2015. V. 355. P. 7-17.
28. Polman C.H., Reingold S.C., Banwell B. et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria // Ann. Neurol. 2011. V. 69. P. 292-302.
29. Popescu B.F., Guo Y., Jentoft M.E. et al. Diagnostic utility of aqua-porin-4 in the analysis of active demyelinating lesions // Neurology.
2015. V. 84. P. 148-158.
30. Presas-Rodríguez S., Grau-López L., Hervás-García J.V. et al. Myelitis: differences between multiple sclerosis and other aetiologies // Neurologia. 2015. pii: S0213-4853(15)00181-4.
31. Scott T.F., Frohman E.M., de Seze J. et al. Evidence-based guideline: clinical evaluation and treatment of transverse myelitis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. 2011. V. 77. P. 2128-2134.
32. Transverse Myelitis Consortium Working Group. Proposed diagnostic criteria and nosology of acute transverse myelitis // Neurology. 2002. V. 59. P. 499-505.
33. Trebst C., Raab P., Voss E.V. et al. Longitudinal extensive transverse myelitis - it's not all neuromyelitis optica // Nat. Rev. Neurol. 2011. V. 7. P. 688-698.
34. Waldrup B.C. Identifying transverse myelitis in the emergency care arena // Adv. Emerg. Nurs. J. 2009. V. 31. P. 131-139.
35. West T.W., Hess C., Cree B.A. Acute transverse myelitis: demyelinating, inflammatory, and infectious myelopathies // Semin. Neurol. 2012. V. 32. P. 97-113.
36. Wingerchuk D.M., Banwell B., Bennett J.L. et al.; International Panel for NMO Diagnosis. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders // Neurology. 2015. V. 85. P. 177-189.
37. Wingerchuk D.M., Lennon V.A., Lucchinetti C.F. et al. The spectrum of neuromyelitis optica // Lancet. Neurol. 2007. V. 6. P. 805-815.
38. Wingerchuk D.M., Lennon V.A., Pittock S.J. et al. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica // Neurology. 2006. V. 66. P. 1485-1489. é
с
