CC BY
87
ПОВЫШЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ТОНКОЙ КИШКИ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
Лебедева В.В., Гмошинский И.В., Мазо В.К., Муравьев Ю.В.
ГУ Институт ревматологии РАМН, ГУ НИИ питания РАМН, Москва
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) нарушают защитный барьер (проницаемость) кишечника — случайно обнаруженный факт при поиске возможных путей проникновения в общий кровоток кишечного антигена, предполагаемого этиологического фактора ревматоидного артрита (РА) [1]. В дальнейшем было подтверждено повышение проницаемости кишечника у 79% больных РА, получавших НПВП, у 86% больных, не принимавших НПВП, проницаемость кишечника была нормальной [2]. Длительный прием НПВП у 60-70% больных вызывает бессимптомную энтеропатию, которая сопровождается кровопоте-рей и потерей белка, что может привести к развитию железодефицитной анемии и гипоальбуне-мии [3]. Количество теряемой крови составляет 1-10 мл / сут, как при колоректальных опухолях. Считается, что основным механизмом развития энтеропатии является повышение тонкокишечной проницаемости. Несмотря на бурное развитие технических методов исследования кишечника [4], проницаемость защитного барьера кишечника по-прежнему считается важным показателем влияния НПВП на целостность слизистой кишечника [5]. Исследование проницаемости тонкого кишечника, проведенное у здоровых добровольцев, показало, что двухдневный прием индометацина 75 мг/сут, или мелоксикама 7,5 мг/сут, или напроксена 750 мг/сут вызывает достоверное ее повышение для сукрозы и лактулозы (р < 0,05), которое отмечалось у получающих мелоксикам в 42%, индометацин — в 62%, напроксен — в 75% случаев. Двухдневный прием целебрекса 200 мг/сут мало влиял на проницаемость тонкого кишечника [6].
В проводившихся исследованиях применялись такие индикаторы проницаемости, как модельные низкомолекулярные соединения — комплексы 51Сг-ЭДТА, олигосахара, полиэтиленгликоли, которые недостаточно отражают состояние защитного барьера кишки в отношении макромолекул пищевых белков, токсинов условно патогенной микрофлоры, вирусов, бактерий. Систематические данные о влиянии длительной терапии НПВП на проницаемость
тонкой кишки для белковых макромолекул — интегральный показатель состояния защитного барьера желудочно-кишечного тракта — в доступной литературе отсутствуют.
Поэтому задачей настоящей работы явилось изучение влияния длительной терапии НПВП, которые больные ревматическими заболеваниями вынуждены принимать годами, на проницаемость защитного барьера кишечника для макромолекул модельного пищевого белка — овальбумина куриного яйца.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование были включены 57 больных, в том числе 48 — РА, 4 — остеоартрозом (ОА), 3 — псориатическим артритом (ПсА), 2 — анки-лозирующим спондилоартритом (АС); из них мужчин — 12, женщин — 48. Средний возраст больных — 50,4 (17-74) года, средняя длительность заболевания — 93,6 (2-480) мес. Сопутствующие заболевания: язвенная болезнь желудка отмечалась у 4 больных, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки — у 5; поливалентная аллергия — у 1 больного. Все больные длительно (не менее 6 месяцев) получали НПВП: традиционные — 45 (39 — дикло-фенак 100-150 мг/сут, в том числе 3 — ортофен, 8 — в сочетании с преднизолоном или метипредом;
3 — индометацин 100-150 мг/сут, 3 — пироксикам 20-40 мг/сут) и селективные — 12 (7 нимесулид-3-найз, 4 — апонил; 5 — целебрекс 400 мг/сут). Больные РА, кроме того, принимали базисные противовоспалительные препараты (сульфасалазин, метотрексат, препараты золота и аминохинолиновые). Длительность заболевания была менее года у 15, более года у 45 больных. Для постановки диагноза использовали:
• критерии Американской коллегии ревматологов при РА [7],
• Модифицированные нью-йоркские критерии при АС [8],
• Критерии, разработанные в Институте ревматологии РАМН [9],
• Классификационные критерии при ОА [10].
со
о
о
Таблица 1
Клиническая характеристика больных РА
Всего
48
Пол
Мужчины
Женщины
40
Средний возраст (годы)
51,9 (12,1)
Средняя длительность лечения (мес.)
30 (35,8)
РФ*
25
23
Степень активности
1-я
2-я
3-я
16
23
Рентген стадия
ФН*
1-я
2-я
3-я
4-я
23
14
21
27
8
+
9
4
7
Примечание: * — ревматоидный фактор; ** — функциональная недостаточность (функциональная способность больного, степень).
В связи с тем что среди обследованных больных РА было больше всех, их клиническая характеристика представлена в табл. 1.
Среди больных ОА: мужчин — 2, женщин — 2, средний возраст — 47,8 (11,6) лет, средняя длительность лечения — 33,0 (34,5) мес. — коксартроз 2 стадии (по Келгрену) у 3 больных, гонартроз 2 стадии (по Келгрену) у 1 больной. Среди больных ПсА все женщины, средний возраст — 38,3 (3,5) года, средняя длительность лечения — 48,0 (36,0) мес. — активность 1-й степени у 1 больной, 2-й степени у 2 больных, рентгенологическая стадия 2 у 2 больных, 4 — у 1 больной, функциональная недостаточность (ФН) 2 — у всех трех больных. Больные АС: мужчины — 1, женщины — 1, средний возраст — 42,5 (6,3) года, средняя длительность лечения — 36,0 (33,9) мес., активность 1-й степени — у 1 больной, 2-й степени — у 1 больной; рентгенологическая стадия сакроилеита 2 — у 1 больной, ФН 1 — у обеих больных.
Для оценки кишечной проницаемости применили куриный овальбумин (ОВА), поскольку он
позволяет в условиях, соответствующих физиологическим, выявить нарушение проницаемости кишечного барьера для макромолекул. Обследуемому назначают утром натощак белок двух сырых куриных яиц. Через 3 часа после этого делают забор крови из вены и определяют в сыворотке крови концентрацию ОВА твердофазным двухвалентным иммуноферментным методом аналогичным официальному методу ВОЗ [11] с незначительными модификациями [12].
Верхняя граница нормы всасывания ОВА в контрольной группе, определяемая как среднее плюс 2 стандартных отклонения (М+ 2БО), составила
4 нг/ мл [13].
Статистическую обработку данных проводили с использованием общепринятых методов: ¿-теста Стьюдента, непараметрического рангового критерия Манна-Уитни, критерия %-квадрат, рангового коэффициента корреляции по Спирмену. Различия принмали за достоверные на уровне значимости р < 0,05. Расчеты выполняли с помощью пакета
терапевтическая гастроэнтерология
therapeutic gastroenterology
программ БРББ 11.5.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У 34 (596%) из 57 больных, включенных в исследование, уровень ОВА после нагрузки превышал 4 нг/мл. В группе больных (п = 14) с длительностью заболевания менее 12 мес. показатель кишечной проницаемости был выше нормы в 53,0% и равнялся 66,9±43,4 нг/мл. В группе больных (п = 43) с длительностью заболевания более 12 месяцев были практически такие же результаты: показатель проницаемости был выше нормы у 57,0% больных и равнялся 38,6±11,2 нг/мл. Различия не достоверны.
Значения показателя проницаемости в зависимости от активности воспалительного процесса, рентгенологической стадии и степени функциональной недостаточности (ФН) представлены в табл. 2.
Из таблицы видно, что уровень ОВА не зависел от степени активности воспалительного процесса рентгенологической стадии и ФН (все различия не достоверны, р < 0,05).
При оценке всей выборки больных не обнаружено корреляции с длительностью заболевания и применяемой дозой НПВП, а также с возрастом больных.
В табл. 3 представлены данные о влиянии применявшихся НПВП на показатель кишечной проницаемости.
Из таблицы видно, что НПВП как традиционные (диклофенак, ортофен, индометацин, пироксикам), так и селективные (апонил, найз, целебрекс) повышают проницаемость защитного барьера кишечника.
Однако за исключением группы, получавшей дикло-фенак, численность остальных групп недостаточна для проведения статистической оценки. В группе, получавшей диклофенак, имеется достоверная положительная корреляция с длительностью лечения, но не с дозой препарата (р = 0,05). Кроме того, выявлена положительная корреляция показателя ОВА с гипо-альбуминемией (р = 0,05). При этом у большинства больных отмечалась анемия.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Для выяснения барьерной функции кишечника были разработаны неинвазивные, но высокоспецифичные методы, основанные на определении в моче разных веществ после их перорального применения [14]. В большинстве исследований, проведенных при ревматических заболеваниях, применялся 51Сг-ЕЭТА +/- моносахарид в виде индекса кишечной проницаемости [15, 16, 17, 18]. Роль НПВП была подтверждена как у больных, так и у здоровых добровольцев. Повышение проницаемости кишечника наблюдалось в течение 12 часов после применения ибупрофена (400 мг два раза в сутки), напроксена (500 мг два раза в сутки), индометаци-на (75 мг на ночь и 50 мг за час до обследования [15]. После однократного приема НПВП кишечная проницаемость нормализуется в течение 24 часов и в течение 4 суток после недельного приема НПВП [19]. Клинически повышенная проницаемость кишечника проявляется не сразу.
У больных, получающих НПВП, были также обнаружены признаки воспаления тонкого кишечника с помощью меченых П11п нейтрофилов [20, 21]. Эти
Таблица 2
Влияние активности воспалительного процесса, рентгенологической стадии и степени функциональной недостаточности при воспалительных заболеваниях суставов (РА, АС и ПсА)
на показатель проницаемости (М ± т)
Показатель ОВА, нг/мл п
Степень активности 1-я 70,4 (35,8) 18
2-я 24,8 (8,5) 26
3-я 22,7 (16,9) 9
Рентген стадия 1-я 83,0 (68,0) 5
2-я 63,9 (25,0) 25
3-я 32,0 (14,3) 15
4-я 7,1 (2,3) 8
ФН* 1 60,3 (18,8) 23
2 15,5 (5,3) 30
о
Таблица 3
Влияние НПВП на показатель кишечной проницаемости(М
Препарат N Показатель ОВА, нг/мл Число повышен (%)
Диклофенак 28 25,9 (9,2) 14 (50)
Ортофен 3 80,7 (68,8) 2 (50)
Диклофенк + преднизолон или метипред 8 51,9 (36,8) 4 (50)
Индометацин 3 86,8 (40,3) 2 (66)
Пироксикам 3 26,2 (25,8) 1 (33)
Апонил 4 27,0 (18,3) 3 (75)
Найз 3 2,7 (1,2) 1 (33)
Целебрекс 5 207,4 (129,3) 4 (80)
меченые клетки в течение 4 часов накапливаются в областях активного воспаления у 90% больных с воспалительными заболеваниями кишечника [22]. У больных РА и ОА, не получающих НПВП, не обнаружено каких-либо сцинтиграфических изменений. В то же время почти у 50% больных, принимающих НПВП более шести месяцев, обнаружено более позднее накопление меченых клеток (спустя 20 часов) в правой подвздошной области, что указывает на низкую активность воспаления, в отличие от больных с воспалительными заболеваниями кишечника. Выделение с калом 1111п у больных, получающих НПВП, подтверждает низкую активность воспаления кишечника у них по сравнению с классическим воспалительным заболеванием кишечника. У больных, не леченных НПВП, 1111п выделяется с калом в пределах нормальных величин, но у 60-70% пациентов, принимающих НПВП, этот показатель повышен, что является определенным признаком вызванной НПВП энтеропатии. Два сходных исследования [23, 24] и еще одно с использованием энтероскопии [25] подтверждают эти данные.
Важным показателем влияния НПВП на целостность слизистой кишечника по-прежнему считается проницаемость защитного барьера кишечника [26]. В эксперименте было показано, что уже через час после приема НПВП в органеллах кишечника возникали изменения, проявляющиеся повышением уровня специфических ферментов. С помощью электронной микроскопии выявлялось дозозависимое изменение митохондрий, характерное для разобщения окислительного фосфорилирования (подавления транспорта электронов). Это послужило основанием для заключения о том, что вызываемые НПВП нарушения энергетических процессов в митохондриях один из основных компонентов локальной фазы повреждения [27]. Все традиционные НПВП практически
одинаково вызывали воспаление кишечника.
Даже недельное применение индометацина в дозе 150 мг/сут вызывает значительное повышение проницаемости кишечника, в то время как применение селективного НПВП рофекоксиба мало влияло на этот показатель [28]. Дальнейшие наблюдения показали, что повреждение тонкого кишечника как при кратковременном, так и при длительном применении НПВП наблюдается чаще, чем повреждение верхних отделов ЖКТ [29]. В патогенезе этих повреждений значительную роль играют бактерии, находящиеся внутри просвета кишечника, а проникновение их через слизистую является первым шагом в развитии событий, ведущих к большим повреждениям [30]. Ряд НПВП в сверхфармакологи-ческих дозах вызывает острофазовый ответ, сходный с наблюдаемым при внутривенном введении липопо-лисахарида. Предполагается, что НПВП, повышая проницаемость кишечника, способствуют проникновению липополисахаридов в системную циркуляцию и стимуляции острофазового ответа в печени. Ранее уже было показано, что трехнедельное применение диклофенака натрия в дозе 100 мг/сут приводит к значимому повышению уровня продукции ФНО-а [31]. Последние работы подтверждают понимание того, что вызванное НПВП повреждение защитного барьера тонкого кишечника приводит к проникновению соразмеримых бактерий и / или липополи-сахаридов в общий кровоток, вызывая системный воспалительный ответ. При этом было установлено, что биомаркеры экспрессии печеночного гена могут применяться в качестве раннего и чувствительного показателя воспаления [32]. Попавшие в результате повышения проницаемости кишечника в общий кровоток бактерии и / или их токсины (эндотоксины), взаимодействуют с СЭ 14 рецептором иммуноком-петентных клеток, запуская синтез ФНО-а и других цитокинов. В настоящее время уже ни у кого не
т)
терапевтическая гастроэнтерология
therapeutic gastroenterology
вызывает сомнений факт патогенетической взаимосвязи повышенной экспрессии цитокинов и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Одним из доказательств этого являются моноциты больных ХСН, которые, как правило, демонстрируют повышенную чувствительность к липосахаридам клеточной мембраны бактерий. Другим доказательством является достоверно более высокая концентрация эндотоксина в печеночных венах, нежели в левом желудочке или легочных венах [33]. Следствием развившейся на фоне применения НПВП ХСН является венозный застой в кишечнике, который способствует сохранению повышенной проницаемости кишечника даже после отмены НПВП. Больные РА могут иметь ряд взаимосвязанных факторов, предрасполагающих их к возникновению дефицита железа: а) ограниченный прием пищи из-за снижения аппетита (влияние активного воспаления) или диспепсии, обусловленной НПВП; б) невозможность восстановления присутствующего в пище трехвалентного железа до двухвалентного (всасывающегося во много раз быстрее, нежели трехвалентное) в связи с относительной гипоацидностью обусловленной гастритом или сопутствующим применением антисекреторных или антацидных препаратов); в) невозможность повышения тонким кишечником абсорбции железа при его дефиците [34]. С учетом этих обстоятельств умеренная кровопотеря из тонкого кишечника может быть важным кофактором развития дефицита
железа. Согласно проведенным исследованиям, он отмечается у 50% больных РА, поскольку индексы, обычно применяемые для этого, в значительной степени зависят от «влияния анемии хронического воспаления» [35, 36, 37]. В 6-месячном двойном слепом исследовании установлено, что у больных РА на-проксен достоверно уменьшал уровень гемоглобина
[38]. Участие НПВП в развитии железодефицитной анемии показано и в работах нашей лаборатории
[39].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Длительное применение НПВП вызывает у большинства больных определяемое в физиологических условиях повышение проницаемости защитного барьера кишечника для макромолекул. Отрицательное значение этого феномена у больных ревматическими заболеваниями, принимающих НПВП, характеризуется не только развитием энтеропатии, проявляющейся анемией и гипопротеинемией, но и возможным участием в запуске синтеза противовоспалительных цитокинов, в частности ФНО-а, что обосновывает целесообразность проведения дальнейших исследований для изучения:
• степени нарушения барьерной функции кишечника под действием разных классов НПВП;
• возможностей коррекции и профилактики этих состояний.
00
о
о
ЛИТЕРАТУРА
1. Bjarnason, I. Intestinal permeability and inflammation in rheumatoid arthritis:efects of non-steroidal anti-inflammatory drugs / I. Bjarnason, P. Williams, A. So et al. //Lancet. 1984. Vol. 2. P. 1171-1174.
2. Jenkins, R.T. Increased intestinal permeability in patients with rheumatoid arthritis:a side-effect of oral nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy? / R.T. Jenkins, P.J. Rooney, D.B. Jones et al. //Brit. J. Rheumatol. 1987. Vol. 26. P. 103-107.
3. Bjarnason, I. Side effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the small and large intestine in humans / I. Bjarnason, J. Hayllar, A. Macpherson et al. //Gastroenterology. 1993. Vol. 104. P. 1832-1847.
4. Fortun, P.J. Nonsteroidal antiinflammatorydrugs and the small intestine / P.J. Fortun, C.J. Hawkey //Curr. Opin. Gastroenterol. 2005. Vol. 21. P. 169-175.
5. Sightorsson, G. Intestinal permeability and inflammation in patients on NSAIDs / G. Sightorsson, J. Tibble, J. Hayllar et al. // Gut. 1998. Vol. 43. P. 506-511.
6. Smecuol, E. Acute gastrointestinal permeability responses to different nonsteroidal anti-inflammatory drugs / E. Smecuol, J. Bai, E. Sugai et al. //Gut. 2001. Vol. 49. P. 650-655.
7. Arnettt, F.C. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F.C. Arnettt, S.M. Edworth, D.A. Bloch et al. // Arthritis Rheum. 1988. Vol. 3. P. 315-324.
8. Linden, S. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis / S. Linden, H. Valkenburg, A. Cats // Arthritis Rheum. 1984. Vol. 27. 361 p.
9. Ревматические болезни. Руководство для врачей / под ред.
B.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. — М.: Медицина, 1997. — 321 с.
10. Altman, R.D. Classification of disease: osteoarthritis. Semin. / R.D. Altman //Arthritis Rheum. 1991. Vol. 20 (suppl. 2). P. 40-47.
11. Stuart, C. Passage of cows milk proteins in breast milk /
C. Stuart, R. Twistelton, M. Nicholas et al. // Clin Allergy. 1984. Vol. 14. P. 533-535.
12. Низов, А.А. Проницаемость барьера желудочно-кишечного тракта для белкового антигена у больных с пищевой аллергией и некоторыми сопутствующими заболеваниями органов пищеварения / А.А. Низов, И.В. Гмошинский, А.С. Луняков и др. //Рос. журн. гастро-энтерол. гепатол. колопроктол. 1996. № 3. С. 26-30.
13. Мазо, В.К. Методы количественной оценки проницаемости кишечного барьера для белковых макромолекул у взрослых и детей: состояние вопроса и перспективы / В.К. Мазо, И.В. Гмошинский,
H.Ю. Четверикова и др. //III Международная конф. и дискуссионный клуб «Новые информационные технологии в мед. и экол.» Тез. докл. Ялта—Гурзуф. 1997, С. 43-46.
14. Парфенов, А.И. Барьерная функция желудочно-кишечного тракта / А.И. Парфенов, Н.И. Екисенина, В.К. Мазо и др. // Тер. архив. 2000. № 2. С. 64-66.
15. Bjarnason, I. The effects of NSAIDs and prostaglandins on the permeability of the human small intestine / I. Bjarnason, P. Williams, P. Smethurst et al. //Gut. 1986. Vol. 27. P. 1292-1297.
16. Auer, I. Nichtsteroidale antiphlogisticka erohen die darmpermeabilitat / I. Auer, W. Habscheid, S. Hillers et al. // Dtsch. Med. Wochensch. 1987. Vol. 112. P. 1032-1037.
17. Aabakken, C. 51Cr-ethylenediaminetetraacetic acid absorption test.Effects of naproxen, a non-steroidal anti-inflammatory drug /
C. Aabakken, M. Osnes // Gastroenterol. 1990. Vol. 25. P. 917-927.
18. Issenman, R.M. Intestinal permeability compared in pediatric and adult patients with inflammatory bowel disease / R.M. Issenman, R.T. Jenkins //Clin. Invest. Med. 1993. Vol. 16. P. 187-196.
19. Bjarnason, I. The importance of local versus systemic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs to increase intestinal permeability in man / I. Bjarnason, B. Fehily, P. Smethurst et al. //Gut. 1991. Vol. 32. P. 275-277.
20. Bjarnason, I. Intestinal permeability and inflammation in rheumatoid arthritis;effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs /
I. Bjarnason, P. Williams, A. So et al. // Lancet. 1984. Vol. 2. P. 1171-1174.
21. Bjarnason, I. Blood and protein loss via small intestinal inflammation induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs / I. Bjarnason, P. Williams, A. So et al. //Lancet. 1987. Vol. 2.
P. 711-714.
22. Saverymuttu, S.H. 111-Indium autologus leucocyte in inflammatory bowel disease / S.H. Saverymuttu, A.M. Peters,
J.P. Lavender et al. //Gut. 1983. Vol. 24. P. 293-299.
23. Rooney, P.J. 111-Indium-labelled polymorphonuclear leucocyte scans in rheumatoid arthritis — an important clinical cause of positive results / P.J. Rooney, R.T. Jenkins, K.M. Smith et al. //Br. J. Rheumatol. 1986. Vol. 25. P. 167-170.
24. Segal, A. Preliminary evidence for gut involment in the pathogenesis of rheumatoid arthritis? / A. Segal,
D. Isenberg, V. Hajirousow et al. //Br. J. Rheumatol. 1986.
Vol. 25. P. 162-166.
25. Morris, A.J. Small bowel enteroscopy in udiagnosed gastrointestinal blood loss / A.J. Morris, L.A. Wasson,
J.F. MacKenize //Gut. 1992. Vol. 33. P. 887-889.
26. Sightorsson, G. Intestinal permeability and inflammation in patients on NSAIDs / G. Sightorsson, J. Tibble,
J. Hayllar et al. //Gut. 1998. Vol. 43. P. 506-511.
27. Somasundaram, S. Mitochondrial damage:a possible mechanism of the "topical" phase of NAID induced injury to the rat intestine / S. Somasundaram, S. Rafi, J. Hayllar et al. //
Gut. 1997. Vol. 41. P. 344-353.
28. Sightorsson, G. COX-2 inhibition with rofecoxib does not increase intestinal permeability in health subjects:a double blind crossover study comparing rofecoxib with placebo and indometacin / G. Sightorsson, R. Crane, T. Simon et al. //Gut.
2004. Vol. 47. P. 562-532.
29. Alebayo, D. Is non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) enteropathy clinically more important than NSAID gastropathy? /
D. Alebayo, I. Bjarnason //Postgrad. Med. J. 2006. Vol. 82. P. 186-191.
30. Lanas, A, Microbial flora in NSAID-induced intestinal damage: a role for antibiotics? / A. Lanas, C. Scarpignato // Digestion, 2006, Vol. 73 (suppl. 1). P. 136-150.
31. Пасечников В.Д. Нестероидные гастропатии: опыт использования арторотека / В.Д. Пасечников, Д.В. Бобрышев, Ю.В. Витковский //Medical Marcet. 1997. Vol. 25. P. 46-47.
32. Tugendreich, S. Nsaid-induced acute phase response is due to increased intestinal permeability and characterized by early and consistent alterations in hepatic gene expression / S. Tugendreich, C. Pearson, J. Sagartz et al. //Toxicol. Pathol. 2006. Vol. 34. P. 168-179.
33. Белоусов, Ю.Б. Роль воспаления в клинике внутренних болезней / Ю.Б. Белоусов, А.Г. Чучалин, Е.Л. Насонов и др. // Проблемы и перспективы. По материалам читательской конференции РМЖ. Рус. мед. журнал. 2001. № 12 (131). С. 487-502.
34. Weber, G. Decreased iron absorption in patients with active rheumatoid arthritis, with and without iron deficiency / G. Weber, J. Werre, H. Julius et al. //Ann. Rheum. Dis. 1988. Vol. 47. P. 404-409.
35. Cartwright, G.E. The anaemia of chronic disorders / G.E. Cartwright, G.R. Lee //Br. J. Haematol.1971. Vol. 21. P. 147-152.
36. Hansen, T.M. Serum ferritin and assessment of iron deficiency in rheumatoid arthritis / T.M. Hansen, N.E. Hansen, H.S. Birgens et al. // Scand. J. Rheumatol. 1983. Vol. 12. P. 353-359.
37. Vreugdenhil, G. Anaemia in rheumatoid arthritis:the role of iron,vitamin B12, and folic acid deficiency, and erytropoietin responsiveness / G. Vreugdenhil, A. Wognum, H. Van Eijk et al. //Ann. Rheum. Dis. 1990. Vol. 39. P. 93-98.
38. Wojtulewski, J. A six-month double-blind trial to compare the efficacy and safety of meloxicam 7.5 mg dayly and naproxen 750 daily in patients with rheumatoid arthritis / J. Wojtulewski, M. Schattenkirchner, Barcelo P. et al. //Br. J. Rheumatol. 1996. Vol. 36 (suppl.1), р. 22-28.
39. Муравьев, Ю. Частота анемии при ревматоидном артрите 1979 и 1999 гг. / Ю. Муравьев, Е. Галушко //Научно-практическая ревматология. 2002. №. 3. С. 23-25.
ф
терапевтическая гастроэнтерология
therapeutic gastroenterology
