CC BY
106
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва
Контакты: Юрий Владимирович Муравьев [email protected]
Contact: Yuri Vladimirovich Muravyev [email protected]
Поступила 26.11.2010
Кальций^вязывающие белки при ревматических заболеваниях
Ю.В. Муравьев, В.В. Лебедева
В патогенезе артрита и других аутоиммунных воспалительных заболеваний большое значение имеют как нарушения адаптивного иммунного ответа, так и активация врожденных иммунных механизмов [1]. Интеграция последних обусловлена фагоцитами, и в частности — макрофагами [2]. Нейтрофи-лы и макрофаги в большом количестве выявляются в воспаленной синовиальной оболочке, и их активность в значительной степени коррелирует с тяжестью артрита. Макрофаги участвуют в инициации артрита как антиген-представляющие клетки, но они также способствуют прогрессированию болезни, поскольку обладают широкими провоспалитель-ными, деструктивными и ремоделирующими свойствами. Провоспалительные свойства макрофагов зависят как от стадии их дифференциации, так и от отдельных механизмов активации. Недавно новая группа молекул была представлена как важный провоспалительный фактор врожденного иммунитета. Поскольку они образуются в результате стресса и последующего повреждения клеток, их называют «эндокинами», «аларминами» или «молекулами белков, связанных с повреждением, — damage-associated molecular pattern proteins (DAMPs)» [3]. Важную роль в регуляции этих процессов играет внутриклеточное повышение концентрации свободного кальция. Ионы кальция вызывают структурные изменения кальций-связывающих белков (calcium-binding proteins), что позволяет им взаимодействовать со специфическими внутриклеточными мишенями. Кальций-связывающие белки, являющиеся посредниками воспалительного ответа, выделены из бычьего мозга более 40 лет назад [4]. Субстанцию назвали «S100», поскольку она растворялась в 100% сульфате аммония [5]. На сегодняшний день описаны более 20 представителей семейства белков S100 [6, 7]. Три из них специфически связаны с функциями врожденной иммунной системы. Это S100A8, S100A9, S100A12. S100A8, называемый также кальгранулином А, — миелоид-связанный белок 8 (MRP8), и S100A9, или кальгранулин В (MRP14), обнаружены в гранулоцитах,моноцитах и макрофагах на ранней стадии дифференциации [8—12]. Экспрессия этих белков может индуцироваться при воспалении в кератиноцитах и эпителиальных клетках [13, 14]. В отличие от них, третий представитель — S100A12, или кальгранулин С, — выявляется только в гранулоцитах [15]. S100A8 состоит из 93 аминокислот и име-
ет молекулярную массу 10,8 кДа, S100A9 состоит из 114 аминокислот, молекулярная масса 13,2 кДа [8, 9], причем последовательность аминокислот S100A9 высоко гомологична с S100A8 (30%). Гены для обоих белков находятся на кластере человеческой хромосомы 1q21. Экспрессия S100A8 и S100A9 обладает высокой тканевой специфичностью Оба белка присутствуют в циркулирующих гранулоцитах и моноцитах, но их нет ни в покоящихся тканевых макрофагах, ни в лимфоцитах [10, 16]. S100A8 и S100A9 существуют преимущественно в форме гетеродимера S100A8/ S100A9, который состоит из одной легкой и двух тяжелых полипептидных цепей [17]. Было установлено, что он подавляет рост Candida spp. в изоляте культуры крови и Cryptococcus neoformans в изоляте цереброспинальной жидкости. Минимальная ингибиторная концентрация (МИК) составляла 4—128 мг/л, а концентрация в 2—4 МИК была фунгицидной. Изоляты культутр Escherichia coli, Klebsiella spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis имели МИК 64—256 мг/л. Антибактериальный эффект в значительной степени зависел от природы культуры. Для того чтобы подчеркнуть антибактериальные свойства этого комплекса связанных с кальцием белков, предложено назвать его кальпротектином [18]. Кальпротек-тин имеет молекулярную массу 36,5 кДа [17] и в результате диффузии попадает из воспаленных суставов в циркуляцию, что делает возможным определение его концентрации в сыворотке крови [19]. Период полужизни кальпротектина в крови равен 5 ч [20], в синовиальной жидкости — не известен. Кальпроте-ктин исследован при ряде воспалительных заболеваний суставов, при которых обнаружена высокая корреляция между уровнем кальпро-тектина, клинической оценкой активности болезни и уровнями С-реактивного белка (СРБ) и СОЭ [21—24]. В единичных исследованиях было показано,что уровень кальпротектина уменьшается в результате эффективного лечения [25], а при системной красной волчанке (СКВ) его концентрация увеличивается в случае наличия артрита [26]. Кальпротектин выделяется активированными гранулоцитами и моноцитами/макрофагами в воспаленных суставах, поэтому концентрация этого белка в плазме может отражать выраженность локального воспаления, а следовательно, и вероятность повреждения суставов при ревматоидном артрите (РА). Результаты недавних исследований показали, что кальпротектин являет-
ся независимым прогностическим маркером клинического и рентгенологического прогрессирования РА [27, 28].
При РА фагоциты инфильтрируют воспаленную синовиальную оболочку и высвобождают в синовиальную жидкость белки S100A8 и S100A9 [9, 10, 29—32]. Участвуя в патогенезе РА, S100A8 и S100A9 усиливают протеолиз внеклеточного матрикса и аутоиммунные нарушения, индуцируя псевдоопухолевый фенотип синовиоцитов [33]. Более выраженная их экспрессия отмечена в зонах контакта паннуса с хрящом и костью, основных областях деструкции хряща и образования эрозий кости. Поэтому концентрация кальпротектина в синовиальной жидкости может быть на порядок выше, нежели в сыворотке крови, полученной у тех же больных.
В клинической практике для лабораторного контроля активности болезни применяют СРБ и СОЭ, хотя их чувствительность и специфичность в оценке изменений синовиального воспаления ограничены. В ряде исследований сывороточный уровень кальпротектина очень хорошо коррелирирует с активностью артрита [34—36]. Предварительные данные показали, что при клинически неактивном ювенильном идиопатическом артрите (ЮИА) повышение уровня кальпротектина является фактором риска обострения болезни [37, 38]. При системном начале ЮИА концентрация кальпротектина была в 20 раз выше, нежели у больных сепсисом [ 39], что может быть полезным для дифференциальной диагностики [40].
При дерматомиозите, полимиозите отмечается четкая связь экспрессии S100A8 и S100A9 с дегенерацией миофибрилл [41], причем эти белки подавляют пролиферацию и дифференциацию миобластов in vitro и индуцируют их апоптоз. Повышение концентрации кальпротектина в сыворотке крови больных СКВ коррелирует с индексом активности [26]. Накопление S100A8 и S100A9, экспрессируемых макрофагами, было обнаружено при позитивном по антинейтрофильным цитоплазматическим антителам (АНЦА) почечном васкулите, особенно в области пораженных гломерул [42]. Фагоциты, экспрессирующие S100A8/S100A9, были обнаружены в областях воспаления кишечника [43].
Ранее было установлено, что концентрация кальпро-тектина в синовиальной жидкости больных остеоартрозом (ОА) достоверно (p<0,0001) ниже, нежели в синовиальной жидкости больных РА, а в крови она нормальна. Соотношение кальпротектина в синовиальной жидкости и сыворотке крови у больных РА составляет 3,29, что отличает его от традиционных острофазовых показателей, соотношение которых в среднем составляет 0,64. Поэтому кальпротек-тин может быть маркером как локального, так и системного воспаления [30, 44]. При болезни Стилла, развившейся у взрослых (БСРВ), показатель сывороточного кальпротектина строго коррелировал с сывороточным ферритином (r=0,686; p < 0, 0 01), лакататдегидрогеназой (г=0,647; p<0,001), количеством лейкоцитов (r=0,774; p<0,001), аспарагиновой трансаминазой (r=0,387; p=0,042), СРБ (r=0,588; p=0,001), а также с системным счетом, отражающим тяжесть болезни (r=0,803; p<0,001) [45].
Кальпротектин в последние годы используется для диагностики воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и оценки степени их активности. Золотым стандартом определения активности ВЗК ранее считался показатель экскреции меченных индием-111 нейтрофилов, но длительность исследования (3 сут), высокая стоимость
и ионизирующая радиация ограничивают его широкое применение. Результаты определения фекального кальпротектина (ФКП) строго коррелировали с фекальной экскрецией меченных индием-111 нейтрофилов при ВЗК. Поэтому определение ФКП — простая и недорогая альтернатива для диагностики заболеваний кишечника [46]. Так, при обострении болезни Крона концентрация кальпротектина плазмы крови значительно увеличивается [47]. Определение ФКП имеет большое значение и для диагностики энтеропатии, обусловленной нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), — важной неблагоприятной реакции наиболее широко применяемых при ревматических заболеваниях препаратов, хотя длительное время она недооценивалась в связи с трудностями диагностики [48]. Обусловленная НПВП энтеропатия — это патология тонкой кишки, возникающая в связи с приемом НПВП и характеризующаяся нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов, приводящих к железодефицитной анемии и ги-поальбуминемии, а также повреждению слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнениями — кровотечением и перфорацией, появлением циркулярных стриктур (диафрагм) и нарушением проходимости кишечника [49]. НПВП изменяют проницаемость кишечной стенки и поверхностное натяжение слизистой оболочки тонкой кишки, поэтому язвенный процесс в этой области не реагирует на применение ингибиторов протонной помпы, а железодефицитная анемия не поддается лечению препаратами железа [50].
Согласно нашим собственным данным, длительное применение НПВП вызывает у большинства больных повышение проницаемости защитного барьера кишечника для макромолекул. Повышение проницаемости слизистой оболочки кишечника и ее воспаление являются основными патогенетическими факторами в развитии обусловленной НПВП энтеропатии, которая в конечном итоге приводит к потере крови и белка [51]. Значение этого феномена у больных ревматическими заболеваниями, принимающих НПВП, еще предстоит установить, поскольку он может способствовать не только развитию железодефицитной анемии и гипопротеинемии, но и повышению синтеза провоспалительных цитокинов, в частности ФНО а [52]. Недавно установлено, что разные НПВП вызывают продукцию ФНО а периферическими моноцитами в культуре синовиальной оболочки больных РА, а в рандомизированном двойном слепом перекрестном плацебоконтролируе-мом исследовании у здоровых добровольцев целекоксиб повышал индуцированную липосахаридами продукцию ФНО а в крови [53]. НПВП в суперфармакологических дозах вызывают острофазовый ответ, проявляющийся экспрессией печеночного гена, такой же, как после внутривенного введения липосахарида. Таким образом, НПВП, повышая проницаемость кишечника, способствуют проникновению липосахаридов в системный кровоток, стимулируя острофазовый ответ [54]. При этом было установлено, что биомаркеры экспрессии печеночного гена могут применяться в качестве раннего и чувствительного показателя воспаления, вызываемого НПВП. Ранее уже было показано, что трехнедельное применение диклофенака натрия в дозе 100 мг/сут приводит к значимому повышению продукции ФНО а [55]. В эксперименте на крысах подтверждено, что индометацин, диклофенак и рофекоксиб достоверно повышают уровень ФНО а [85]. Бактерии, на-
ходящиеся в просвете кишечника, играют значительную роль в патогенезе вызванных НПВП повреждений [57]. У здоровых добровольцев после 14-дневного применения диклофенака натрия по 75 мг 2 раза в сутки и омепразола 20 мг/сут концентрация кальпротектина в кале увеличилась в 5 раз [58]. В другом исследовании после непродолжительного лечения НПВП уровень ФКП увеличивался в 2 раза [59]. В специально проведенном исследовании концентрация ФКП после лечения НПВП повышалась у 44% больных, т. е. практически у каждого второго развивалась обусловленная НПВП энтеропатия [60]. В то же время применение аспирина в кардиопрофилактических дозах не влияло на этот показатель: средняя концентрация у больных (57,9 мкг/г) не отличалась от таковой в контроле (45,7 мкг/г) [61]. Интересно, что при хроническом гастрите уровень ФКП не повышается [62]. В настоящее время уже не вызывает сомнений, что у большей части больных, регулярно принимающих НПВП, развивается субклиниче-ская энтеропатия [63—65]. Совсем недавно появилось сообщение, что у 2/3 больных анкилозирующим спондилитом отмечается повышение уровня ФКП, связанное с возрастом, длительностью болезни, показателями СОЭ и СРБ, но не зависящее от желудочно-кишечных симптомов. По мнению авторов, ФКП может быть маркером суб-клинического воспаления кишечника, но необходимо проведение дальнейших исследований [66].
Как потенциальный маркер воспаления кишечника ФКП имеет ряд преимуществ: он не подвержен воздействию протеолитических ферментов и сохраняется в образцах стула в течение 7 дней при комнатной температуре, а для исследования ФКП методом иммуноферментного анализа требуется небольшое количество образца (50 мг) [67]. ФКП может быть простым неинвазивным маркером гистологических изменений у больных, которым планируется колоноскопия [68]. Чувствительность метода составляет 75%, специфичность — 84%.
Таблица 1 Болезни, связанные с кальпротектином
Болезнь Источники
1. РА [9, 10, 21, 23, 24, 29, 33, 71]
2. Псориатический артрит [31]
3. ЮИА [13, 22, 25, 32, 39, 72]
4. ВЗК [43, 47, 73, 74]
5. Васкулит [42]
6. Атеросклероз [75]
7. СКВ/гломерулонефрит [26, 76]
8. Системная склеродермия [77]
9. Дерматомиозит [41]
10. БСРВ [45]
11. Анкилозирующий спондилит [66]
Таблица 2 Болезни, связанные с S100A12
Болезнь Источники
1. РА [78-81]
2. Псориатический артрит [80]
3. ЮИА [82]
4. Васкулит [83-85]
5. ВЗК [86]
6. Сахарный диабет 2-го типа [87]
S100A12 (кальгранулин С) [69, 70] состоит из 91 аминокислоты и имеет молекулярную массу 10,4 кДа. S100A12 высоко гомологичен с S100A9 (46%) и S100A8 (40%). Ген человеческого S100A12 располагается между генами S100A8 и S100A9 на кластере той же хромосомы.
При ряде заболеваний отмечается повышение концентрации кальпротектина и S100A12. В табл. 1 представлены болезни, связанные с кальпротектином.
Болезни, связанные с S100A12, представлены в табл. 2.
Кальпротектин и S100A12 могут быть использованы в качестве диагностических маркеров воспаления при ревматических заболеваниях и болезнях кишечника. Устойчивая корреляция с воспалительным процессом делает эти кальций-связывающие белки чувствительными показателями для контроля активности болезни и эффективности лечения у отдельных больных. Они позволяют определить минимальную активность, не диагностируемую другими тестами, и, кроме того, имеют прогностическое значение. Последнее заслуживает особого внимания, поскольку прогнозирование может способствовать оптимизации индивидуального лечения больных РА. Перекрестное исследование, проведенное у больных РА, обнаружило значительную корреляцию концентрации кальпротектина и показателей модифицированного метода Шарпа (Sharp): r=0,43 (p<0,001) [28]. Взаимосвязь между кальпротектином и повреждением суставов биологически вполне убедительна. В период воспаления происходит выделение кальпротек-тина из активированных гранулоцитов и макрофагов в синовиальную оболочку, так же как из большого числа грану-лоцитов в синовиальную жидкость. В синовиальной жидкости, полученной из воспаленных суставов, кальпротектин оказался основным белком [88]. Следует отметить, что модифицированный метод Шарпа отражает повреждение суставов в результате локального воспаления в течение нескольких лет, поэтому установленная взаимосвязь между кальпротектином и повреждением суставов объясняется длительным повышением кальпротектина у больных активным артритом. Недавно проведенное исследование подтвердило, что кальпротектин является независимым предиктором клинического и рентгенологического повреждения суставов [27]. Высокая корреляция была обнаружена между кальпротектином, СОЭ и уровнем СРБ не только при РА [21, 24, 28] , но и при других ревматических заболеваниях [22, 89, 90]. Обнаружена также взаимосвязь между уровнем кальпротектина и другими острофазовыми белками, в частности фибриногеном и а1-антитрипсином [21, 90]. Таким образом, кальпротектин проявляет себя как острофазовый белок, но он образуется активированными лейкоцитами, поступающими главным образом из синовиальной жидкости больных РА. В то же время острофазовые белки продуцируются преимущественно в гепатоцитах после индукции интерлейкинами, образовавшимися в результате воспаления. Поэтому кальпротектин как маркер воспаления отличается от других острофазовых белков, прямо отражая количество активированных лейкоцитов в воспаленных суставах.
Таким образом, кальций-связывающие белки и, в частности, кальпротектин могут быть реальным инструментом, позволяющим на современном этапе развития медицины не только решать проблемы неблагоприятного действия НПВП, но и контролировать как локальный, так и системный воспалительные процессы, а также прогнозировать деструктивный процесс в костях при РА.
ЛИТЕРАТУРА
1. Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003;423:356-61.
2. Mosser D.M. The many faces of macrophage activation. J Leukoc Biol 2003;73:209-12.
3. Oppenheim J.J., Yang D. Alarmins: chemotactic activators of immune responses. Curr Opin Immunol 2005;17:359-65
4. Roth J., Vogl T., Sorg C., Sunderkotter C. Phagocyte-specific S100 proteins: a novel group of proinflammatory molecules. Trends Immunol 2003;24:155-8.
5. Moore B.W. A soluble protein characteristic of the nervoussystem. Biochem Biophys Res Commun 1965;19:739-44.
6. Heizmann C.W., Fritz G., Schafer B.W. S100 proteins: structure, functions and pathology. Front Biosci 2002;7;1356—68.
7. Marenholz I., Heizmann C.W., Fritz G. S100 proteins in mouse and man: from evolution to function and pathology (including an update of the nomenclature). Biochem Biophys Res Commun 2004;322:1111-22.
8. Lagasse E., Clerc R.G. Cloning and expression of two human genes encoding calcium-binding proteins that are regulated during myeloid differentiation. Mol Cell Biol 1988;8:2402-10.
9. Odink K., Cerletti N., Bruggen J. et al. Two calcium-binding proteins in infiltrate macrophages of rheumatoid arthritis. Nature 1987;330:80-2.
10. Zwadlo G., Bruggen J., Gerhards G. et al. Two calcium-binding proteins associated with specific stages of myeloid cell differentiation are expressed by subsets of macrophages in inflammatory tissues. Clin Exp Immunol 1988;72:510-5.
11. Dorin J.R., Novak M., Hill R.E. et al. A clue to the basic defect in cystic fibrosis fromcloning the CF antigen gene. Nature 1987;326:614-7.
12. Roth J., Teigelkamp S., Wilke M. et al. Complex pattern of the myelo-monocytic differentiation antigens MRP8 and MRP14 during chronic airway inflammation. Immunobiology 1992;186:304-14.
13. Frosch M., Metze D., Foell D. et al. Early activation of cutaneous vessels and epithelial cells is characteristic of acute systemic onset juvenile idiopathic arthritis. Exp Dermatol 2005;14:259-65.
14. Zenz R., Eferl R., Kenner L. et al. Psoriasis like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins. Nature 2005;437:369-75.
15. Vogl T., Propper C., Hartmann M. et al. S100A12 is expressed exclusively by granulocytes and acts independently from MRP8 and MRP14. J Biol Chem 1999;274:25291-6.
16. Roth J., Burwinkel F., van den Bos C. et al. MRP8 and MRP14, S-100-like proteins associated with myeloid differentiation, are translocated to plasma membrane and intermediate filaments in a calcium-dependent manner. Blood 1993;82:1875-83.
17. Dale I., Fagerhol M.K., Naesgaard I. Purification and partial characterization of a highly immunogenic human leukocyte protein, the L1 antigen. Eur J Biochem 1983;15(134):1-6.
18. Steinbakk M., Naess-Andresen C.F., Lingaas E. et al. Antimicrobial actions of calcium binding leucocyte L1 protein, calprotectin. Lancet 1990;336:763-5.
19. Roseth A.G., Fagerhol M.K., Aadland E., Schjonsby H. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces.
A methodologic study. Scand J Gastroenterol 1992;27:793-8.
20. Fagerhol M.K., Nielsen H.G., Vetlesen A. et al. Increase in plasma calprotectin during long distance running. Scand J Clin Lab Invest 2005;65:211-20.
21. Berntzen H.B., Munthe E., Fagerhol M.K. A longitudinal study of the leukocyte protein L1 as an indicator of disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1989;16:1416-20.
22. Berntzen H.B., Fagerhol M.K., Ostensen M. et al. The L1 protein as a new indicator of inflammatory activity in patients with juvenile rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991;18:133-8.
23. Brun J.G., Haga H.J., Boe E. et al. Calprotectin in patients with rheumatoid arthritis: relation to clinical and laboratory variables of disease activity. J Rheumatol 1992;19:859-62.
24. Brun J.G., Jonsson R., Haga H.J. Measurement of plasma calprotectin as an indicator of arthritis and disease activity in patients
with inflammatory rheumatic diseases. J Rheumatol 1994;21:733-7.
25. Frosch M., Vogl T., Seeliger S. et al. Expression of myeloid related proteins 8 and 14 in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2003;48:2622-6.
26. Haga H.J., Brun J.G., Berntzen H.B. et al. Calprotectin in patients with systemic lupus erythematosus: relation to clinical and laboratory parameters of disease activity. Lupus 1993;2:47-50.
27. Hammer H.B., Odegard S., Syversen S.W. et al. Calprotectin (a major S100 leucocyte protein) predicts 10-year radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2010;69:150-4.
28. Hammer H.B., Odegard S., Fagerhol M.K. Calprotectin (a major leucocyte protein) is strongly and independently correlated with joint inflammation and damage in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:1093-7.
29. Youssef P., Roth, J., Frosch M. et al. Expression of myeloid related proteins (MRP) 8 and 14 and the MRP8/14 heterodimer in rheumatoid arthritis synovial membrane. J Rheumatol 1999;26:2523-8.
30. Berntzen H.B., Olmez U., Fagerhol M.K., Munthe E. The leukocyte protein L1 in plasma and synovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Scand J Rheumatol 1991;20:74-82.
31. Kane D., Roth J., Frosch M. et al. Increased perivascular synovial membrane expression of myeloidrelated proteins in psoriatic arthritis. Arthr Rheum 2003;48:1676-85.
32. Frosch M., Strey A., Vogl T. et al. Myeloid related proteins 8 and 14 are specifically secreted during interaction of phagocytes and activated endothelium and are useful markers for monitoring disease activity in pauciarticular-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2000;43:628-37.
33. Baillet A. S100A8, S100A9 and S100A12 proteins in rheumatoid arthritis. Rev Med Interne 2010;31:458-61.
34. Brun J.G., Jonsson R., Haga H.J. Measurement of plasma calprotectin as an indicator of arthritis and disease activity in patients with inflammatory rheumatic diseases. J Rheumatol 1994;21:733-8.
35. Berntzen H.B., Munthe E., Fagerhol M.K. A longitudinal study of the leukocyte protein L1 as an indicator of disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1989;16:1416-20.
36. Frosch M., Vogl T., Seeliger S. et al. Expression of myeloid-related proteins 8 and 14 in systemic onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2003;48:2622-6.
37. Foell D., Frosch M., Schulze zur Wiesch A. et al. Methotrexate treatment in juvenile idiopathic arthritis: when is the right time to stop? Ann Rheum Dis 2004;63:206-8.
38. Schulze zur Wiesch A., Foell D., Frosch M. et al. Myeloid related proteins MRP8/MRP14 may predict disease flares in juvenile idiopathic arthritis. Clin Exp Rheumatol 2004;22:368-73.
39. Wulffraat N.M., Haas PJ., Frosch M. et al. Myeloid related protein 8 and 14 secretion reflects phagocyte activation and correlates with disease activity in juvenile idiopathic arthritis treated with autologous stem cell transplantation. Ann Rheum Dis 2003;62:236-41.
40. Frosch M., Ahlmann M., Vogl T. et al. The myeloid-related proteins 8 and 14 complex, a novel ligand of toll-like receptor 4, and interleukin-1beta form a positive feedback mechanism in systemiconset juvenile idiopathic arthritis. Arthr Rheum 2009;60:883-91.
41. Seeliger S., Vogl T., Engels I.H. et al. Expression of calcium-binding proteins MRP8 and MRP14 in inflammatory muscle diseases. Am J Pathol 2003;163:947-56.
42. Rastaldi M.P, Ferrario F., Crippa A. et al. Glomerular monocyte-macrophage features in ANCA-positive renal vasculitis and cryo-globulinemic nephritis. J Am Soc Nephrol 2000;11(11):2036-43.
43. Rugtveit J., Nilsen E., Bakka A. et al. Cytokine profiles differ in newly recruited and resident subsets of mucosal macrophages from inflammatory bowel disease. Gastroenterology1997;112:1493-505.
44. Uchida T., Fukawa A., Uchida M. et al. Application of a novel protein biochip technology for detection and identification of rheumatoid arthritis biomarkers in synovial fluid. J Proteome Res 2002;1:495-9.
45. Jung S.Y., Park Y.B., Ha Y.J. et al. Serum calprotectin as a marker for disease activity and severity in adult-onset Still's disease.
J Rheumatol 2010;37:1029-34.
46. Roseth A.G., Schmidt P.N., Fagerhol M.K. Correlation between faecal excretion of indium-111-labelled granulocytes and calpro-tectin, a granulocyte marker protein, in patients with inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol 1999;34:50-4.
47. Lugering N., Stoll R., Kucharzik T. et al. Immunohistochemical distribution and serum levels of the Ca(2+)-binding proteins MRP8, MRP14 and their heterodimeric form MRP8/14 in Crohn's disease. Digestion 1995;56:406-14.
48. Tacheci I., Kopacova M., Rejchrt S., Bures J. Non-steroidal antiinflammatory drug induced injury to the small intestine. Acta Medica (Hradec Kralove) 2010;53:3-11.
49. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. РМЖ 2006;25:1769-77.
50. Чичасова Н.В. Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике. РМЖ 2006;25:179
51. Bogas M., Afonso Mdo C., Araujo D. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and lower intestinal tract toxicity. Acta Reumatol Port 2006;31:227-35.
52. Муравьев Ю.В., Лебедева В.В. Нерешенные вопросы энтеропатии, индуцированной нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер арх 2009;2:90-3.
53. Page T.H., Turner J.J., Brown A.C. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs increase TNF production in rheumatoid synovial membrane cultures and whole blood. J Immunol 2010;185:3694-701.
54. Tugendreich S., Pearson C.I., Sagartz J. et al. Nsaid-induced acute phase response is due to increased intestinal permeability and characterized by early and consistent alterations in hepatic gene expression. Toxicol Pathol 2006;34:168-79.
55. Пасечников В.Д., Бобрышев Д.В., Витковский Ю.В. Нестероидные гастропатии: опыт использования арторотека. Medical Marcet 1997;25:46-7.
56. Nalbant S., Akmaz I., Kaplan M. et al. Does rofecoxib increase TNF-alpha levels? Clin Exper Rheumatol 2006;24:361-5.
57. Lanas A., Scarpignato C. Microbial flora in NSAID-induced intestinal damage: a role for antibiotics? Digestion 2006;73(Suppl. 1):136-50.
58. Thornjopleifsson B., Theodors A., Bjarnason I. The effect of diclofenac on the small intestine studied by wireless endoscopy. Laeknabladid 2004;90:689-93.
59. Meling T.R., Aabakken L., Roseth A. et al. Faecal calprotectin shedding after short-term treatment with non-steroidal antiinflammatory drugs. Scand J Gastroenterol 1996;31:339-44.
60. Tibble J.A., Sigthorsson G., Foster R. et al. High prevalence of NSAID enteropathy as shown by a simple faecal test. Gut 1999;45:362-6.
61. Montalto M., Curigliano V., Santoro L. et al. Prophylactic aspirin therapy does not increase faecal calprotectin concentrations. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006;18:965-7.
62. Montalto M., Gallo A., Ianiro G. Can chronic gastritis cause an increase in fecal calprotectin concentrations? World J Gastroenterol 2010;16:3406-10.
63. Fortun P.J., Hawkey C.J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the small intestine. Curr Opin Gastroenterol 2005;21:169-75.
64. Fortun P.J., Hawkey C.J. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the small intestine. Curr Opin Gastroenterol 2007;23:134-41.
65. Sightorsson G., Tibble J., Hayllar J. et al. Intestinal permeability and inflammation in patients on NSAIDs. Gut 1998;43:506-11.
66. Carlsten H., Hilme E., Hedberg M. et al. Elevated levels of faecal calprotectin in two thirds of patients with ankylosing spondilitis. Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl. 3):696.
67. Roseth A.G., Fagerhol M.K., Aadland E., Schjonsby H. Assessment of the neutrophil dominating protein calprotectin in feces.
A methodologic study. Scand J Gastroenterol 1992;27:793-8.
68. Shitrit A.B., Braverman D., Stankiewics H. et al. Fecal calpro-tectin as a predictor of abnormal colonic histology. Dis Colon Rectum 2007;50:2188-93.
69. Ilg E.C., Troxler H., Burgisser D.M. et al. Amino acid sequence
determination of human S100A12 (P6, calgranulin C, CGRP, CAAF1) by tandem mass spectrometry. Biochem Biophys Res Commun 1996;225:146-50.
70. Wicki R., Marenholz I., Mischke D. et al. Characterization of the human S100A12 (calgranulin C, p6,CAAF1, CGRP) gene, a new member of the S100 gene cluster on chromosome 1q21. Cell Calcium 1996;20:459-64.
71. Madland T.M., Hordvik M., Haga H. et al. Leukocyte protein cal-protectin and outcome in rheumatoid arthritis. A longitudinal study. Scand J Rheumatol 2002;31:351-4.
72. Frosch M., Strey A., Vogl T. et al. Myeloid-related proteins 8 and 14 are specifically secreted during interaction of phagocytes and activated endothelium an dare useful markers for monitoring disease activity in pauciarticular-onset juvenile rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2000;43:628-37.
73. Tibble J.A., Bjarnason I. Non-invasive investigation of inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2001;7:460-5.
74. Abe J., Jibiki T., Noma S. et al. Gene expression profiling of the effect of high-dose intravenous Ig in patients with Kawasaki disease. J Immunol 2005;174;5837—45.
75. McCormick M.M., Rahimi F., Bobryshev Y.V. et al. S100A8 and S100A9 in human arterial wall. Implications for atherogenesis.
J Biol Chem 2005;280:41521-9.
76. Frosch M., Vogl T., Waldherr R. et al. Expression of MRP8 and MRP14 by macrophages is a marker forsevere forms of glomerulonephritis. J Leukoc Biol 2004;75:198-206.
77. Kuruto R., Nozawa R., Takeishi K. et al. Myeloid calcium binding proteins: expression in the differentiated HL-60 cells and detection in sera of patients with connective tissue diseases. J Biochem 1990;108:650-3.
78. Hofmann M.A., Drury S., Hudson B.I. et al. RAGE and arthritis: the G82S polymorphism amplifies the inflammatory response. Genes Immun 2002;3:123-35.
79. Rouleau P., Vandal K., Ryckman C. et al. The calcium-binding protein S100A12 induces neutrophil adhesion, migration, and release from bone marrow in mouse at concentrations similar to those found in human inflammatory arthritis. Clin Immunol 2003;107:46-54.
80. Foell D., Kane D., Bresnihan B. et al. Expression of the pro-inflammatory protein S100A12 (EN-RAGE) in rheumatoid and psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford) 2003;42:1383-9.
81. Yang Z., Tao T., Raftery M.J. et al. Proinflammatory properties of the human S100 protein S100A12. J Leukoc Biol 2001;69:986-94.
82. Foell D., Wittkowski H., Hammerschmidt I. et al. Monitoring neutrophil activation in juvenile rheumatoid arthritis by S100A12 serum concentrations. Arthr Rheum 2004;50:1286-95.
83. Foell D., Hernandez-Rodriguez J., Sanchez M. et al. Early recruitment of phagocytes contributes to the vascular inflammation of giant cell arteritis. J Pathol 2004;204(3):311-6.
84. Ye F., Foell D., Hirono K.I. et al. Neutrophil-derived S100A12 is profoundly upregulated in the early stage of acute Kawasaki disease. Am J Cardiol 2004;94:840-4.
85. Foell D., Ichida F., Vogl T. et al. S100A12 (EN-RAGE) in monitoring Kawasaki disease. Lancet 2003;361:1270-2.
86. Foell D., Kucharzik T., Kraft M. et al. Neutrophil-derived human S100A12 (EN-RAGE) is strongly expressed during chronic active inflammatory bowel disease. Gut 2003;52:847-53.
87. Kosaki A., Hasegawa T., Kimura T. et al. Increased plasma S100A12 (EN-RAGE) levels in patients with type 2 diabetes.
J Clin Endocrinol Metab 2004;89:5423-8.
88. Liao H., Wu J., Kuhn E. et al. Use of mass spectrometry to identify protein biomarkers of disease severity in the synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis. Arthr Rheum 2004;50:3792-803.
89. Hammer H.B., Kvien T.K., Glennas A., Melby K. A longitudinal study of calprotectin as an inflammatory marker in patients with reactive arthritis. Clin Exp Rheumatol 1995;13:59-64.
90. Brun J.G., Madland T.M., Gran J.T., Myklebust G. A longitudinal study of calprotectin in patients with polymyalgia rheumatica or temporal arteritis: relation to disease activity. Scand J Rheumatol 2005;34:125-8.
