CC BY
185
УДК 616.36-002
ЗАЩИТА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖКТ ОТ ПОВРЕЖДАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Е.В. Голованова
ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимовава Минздрава России
Представлена актуальная тема защиты слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста. Побочное действие этих средств, широко и постоянно применяемых при ревматических болезнях, болевом синдроме различного генеза, для профилактики тромбоза и др., может быть клинически выраженным и грозным или бессимптомным, «немым». С целью профилактики НПВП-гастропатии и НПВП-энтеропатии много лет используются ингибиторы протонной помпы, а в последнее время и цитопротекторы, в частности эффективный и безопасный ребапимид.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, НПВП-гастро-патия, НПВП-энтеропатия, ингибиторы протонной помпы, цитопротекторы
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
PROTECTION OF GASTROINTESTINAL MUCOSA FROM THE DAMAGING EFFECT OF NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS E.V. Golovanova
FGBOU VO Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov, Russia
Частота поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), обусловленного приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), существенно возросла с последние годы во всем мире. Это вызвано наличием на фармацевтическом рынке все новых и новых препаратов этого класса, их доступность для всех слоев населения и широкие показания для применения. НПВП применяют при острых
Authors declare lack of the possible conflicts of interests.
и хронических ревматических заболеваниях, болевом синдроме различного происхождения, а также для профилактики тромбоза, рака толстой кишки и болезни Альцгеймера. Кроме того, пациенты часто применяют НПВП самостоятельно, без назначения врача, а также по рекомендациям знакомых и родственников, а в некоторых случаях применяют высокие дозы или сочетают несколько препаратов аналогичного действия.
По данным зарубежных исследователей, НПВП и ацетилсалициловая кислота (АСК) являются наиболее часто применяемыми препаратами у лиц старше 65 лет. Так, по меньшей мере 70% опрошенных в одном из исследований применяют НПВП не реже одного раза в неделю, 34% — ежедневно, а АСК принимают раз в неделю не менее 60%.
Между тем имеются данные, что эрозивно-яз-венное поражение верхнего отдела ЖКТ отмечается у 20—40% пациентов, регулярно принимающих НПВП. Например, по данным НИИ ревматологии, частота эрозивно-язвенных изменений у больных, принимавших эти препараты на момент планового эндоскопического исследования (ЭГДС), составила 33,8% [1,2]. Известно, что НПВП и ацетилсалициловая кислота увеличивают риск язвенного кровотечения (в 3,5 и 3,1 раза соответственно) [3] и фатального исхода. Так, в Дании прием ибупрофена (n = 113,538) ассоциировался с почти трехкратным повышением числа летальных исходов при желудочно-кишечном кровотечении (L. Lipworth и соавт., 2004). Во Франции риск смерти от ЖКТ-осложнений на фоне приема НПВП увеличился в 4 раза (2004). В Великобритании не менее 2 тыс. больных ежегодно умирают от НПВП-ассоциированного желудочно-кишечного кровотечения и язвенной перфорации (M. Tramer et al., 2000). В США ежегодно прогнозируется 107 тыс. госпитализаций и 16 500 случаев смерти вследствие опасного осложнения НПВП — ассоциированного поражения ЖКТ [4].
Спектр гастроинтестинальных нежелательных явлений, связанных с приемом НПВП, варьирует от легкой диспепсии до эрозий и пептичес-ких язв (часто множественных), при этом поражение может локализоваться на любом уровне ЖКТ. Необходимо отметить, что до 70% НПВП-индуцированных язв протекают бессимптомно (так называемые немые язвы), при этом отсутствие симптоматики обусловлено, с одной стороны, торможением биосинтеза простагландинов (медиаторов боли и воспаления), а с другой — тем, что жалобы, связанные с основным заболеванием, беспокоят пациента существенно больше, нежели симптоматика ЖКТ [2,5-7].
По данным НИИ ревматологии (2005), у больных с ревматическими заболеваниями, принимавшими НПВП не менее 1 мес, наиболее частыми клиническими симптомами со стороны ЖКТ были метеоризм и тяжесть в эпигастрии
(37,4%), симптомы гастроэзофагеального реф-люкса (37,3%), боль в эпигастральной области (35,1%), тошнота (28,1%), нарушения стула (запор — 31,7%, диарея — 11,8%). На фоне бессимптомного течения поражение ЖКТ часто дебютирует перфорацией или тяжелым гастродуо-денальным кровотечением.
Механизмы, лежащие в основе гастроинтес-тинальной токсичности НПВП, отличаются комплексностью и являются результатом как системного, так и местного их действия. Системные эффекты — результат ингибирования НПВП синтеза эндогенных простагландинов и снижения цитопротекции за счет уменьшения секреции слизи и снижения буферной способности слизистой оболочки. Кроме того, нарушается кровоток в слизистой оболочке ЖКТ, что сопровождается повышением ее проницаемости для ионов водорода и уменьшением секреции бикарбонатов [8]. Местные эффекты развиваются в процессе улавливания ионов клетками слизистой оболочки, что приводит к аккумулированию и увеличению внутриклеточной концентрации препарата и прямому поражению клеток [9].
Основное действие НПВП связано с ингиби-рованием циклооксигеназы (ЦОГ), в связи с этим НПВП классифицируются на неселективные и селективные. Селективные ЦОГ-2 НПВП реже приводят к эрозивно-язвенным поражениям по сравнению с неселективными, однако имеются данные, что при этом увеличивается частота побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. По данным А.Е. Каратеева, частота эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки ЖКТ при приеме неселективных НПВП достоверно выше, чем при приеме селективных [2].
К факторам высокого риска НПВП-ассоции-рованных поражений ЖКТ относятся прежде всего язвенный анамнез, прием антикоагулянтов и антиагрегантов, часто рецидивирующие язвы (в том числе связанные с НПВП), особенно осложненные ранее кровотечением и/или перфорацией. Риск развития патологии повышается у лиц старше 60 лет, инфицированных Helicobacter pylori, имеющих вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем).
По уровню поражения ЖКТ выделяют НПВП-ассоциированные поражения пищевода (эзофагит), желудка (гастропатия), тонкой (эн-теропатия) и толстой кишки (колопатия).
НПВП-ассоциированные поражения пищевода диагностируются крайне редко. Между тем, по данным европейских исследователей, прием НПВП (в том числе маленьких доз АСК) может сопровождаться двукратным увеличением пеп-тического эзофагита с образованием эрозий, язв, кровотечения и даже стриктур. Клинически патология проявляется симптоматикой гастроэзо-фагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [10]. В масштабном исследовании по типу «случай-контроль» убедительно доказано, что прием НПВП статистически достоверно связан с развитием язв пищевода и значительным риском развития осложнений, при этом наиболее грозные осложнения (кровотечение, стриктура) встречаются у лиц пожилого возраста.
Наиболее часто диагностируемой патологией является НПВП — гастропатия: патология желудка, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующаяся повреждением слизистой оболочки с эрозией, язвой и их осложнениями. В исследованиях показано, что через 1—2 недели после начала приема НПВП эндоскопически изменения слизистой оболочки желудка в виде эрозий и/или петехий наблюдаются у 60—100% пациентов [11,12].
В последние годы все большую актуальность приобретают ранняя диагностика и профилактика НПВП — индуцированной энтеропатии — патологии тонкой кишки, возникающей в хронологической связи с приемом НПВП (включая низкие дозы АСК) и являющейся основной причиной ин-тестинальной перфорации и/или кровотечения с тяжелым исходом [13]. НПВП индуцированные язвы тонкой кишки вдвое чаще локализуются в подвздошной кишке, чем в тощей (в 50% случаев наблюдается распространенное поражение тонкой кишки) и часто осложняются (в 50% случаев — кровотечением, в 33% — перфорацией, в 17% — кишечной обструкцией) [14]. Существует мнение, что количество побочного влияния НПВП на дистальный отдел кишечника возможно даже превышает количество осложнений в гас-тродуоденальной зоне [15]. Так, у пациентов с ревматоидным артритом, принимающих НПВП, в 41% случаев наблюдается железодефицитная анемия с характерной эндоскопической картиной (гиперемия и изъязвления) [16].
В одном из японских исследований ^^ап е! а1., 2013) у 60% здоровых добровольцев уже через 3 недели приема НПВП наблюдали пов-
реждения слизистой оболочки тонкой кишки, через 3 мес энтеропатия определялась уже у 90%.
В большинстве случаев НПВП — энтеропатия дебютирует грозными осложнениями: перфорацией тонкой кишки, профузным кишечным кровотечением, тонкокишечной непроходимостью, связанной с формированием постязвенных стриктур. При хроническом течении основные клинические проявления — железодефицитная анемия, гипопротеинемия и гипоальбуминемия, наличие измененной крови в кале при отсутствии поражения верхнего и дистального отделов ЖКТ. Весьма характерной, если не специфической патологией, связанной с негативным воздействием НПВП на слизистую оболочку тонкой кишки, является «болезнь диафрагм» (J. Lang et al., 1988). Диафрагмы представляют собой клапаноподобные стриктуры тонкой и толстой кишки, суживающие просвет кишки, тонкие (2—4 мм) множественные концентрические выступы слизистой оболочки, гистологически характеризующиеся интенсивным фиброзом подслизистой основы [17].
Актуальность и коварство НПВП-индуциро-ванного поражения тонкой кишки обусловлены частым развитием фатальных осложнений, таких как желудочно-кишечное кровотечение. На фоне кажущегося благополучия или неярко выраженных неспецифичных симптомов (например, диспепсии) за считанные часы развивается массивная кровопотеря, при которой найти источник кровотечения с локализацией в тонкой кишке крайне сложно и требует определенного времени и оборудования. Вероятно, именно этим обусловлена более высокая летальность при НПВП-энте-ропатии (8,8 против 5,5% при НПВП-гастропа-тии) (A. Lanas, 2009).
Проблема защиты слизистой оболочки ЖКТ на фоне приема НПВП чрезвычайно актуальна, особенно у лиц пожилого возраста, поскольку именно в этой возрастной группе наиболее высок риск осложнений. Показано, что риск гастродуо-денальных эрозивно-язвенных поражений снижается при применении селективных НПВП и комбинации их с ингибиторами протонной помпы (ИПП).
Однако известно, что ИПП не защищают слизистую оболочку кишечника, и поэтому их эффективность для защиты от повреждающего действия НПВП недостаточна. В этой ситуации наиболее эффективно применение цитопротек-торов. В настоящее время наиболее эффективным цитопротектором, доступным в России с
2016 г., является ребамипид (Ребагит), основное действие которого — стимуляция синтеза простагландинов. Повышая содержание проста-гландина Е2 в слизистой оболочке желудка и G12 в содержимом желудочного сока, ребамипид улучшает кровоток в слизистой оболочке ЖКТ, нормализует проницаемость слизистой оболочки, повышает секрецию желудочной слизи, защищает слизистую оболочку от поражения бактериями (в том числе и Helicobacter pylori), оказывает противовоспалительное и антиоксидантное действие. Эффективность ребамипида показана в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) высокой степени доказательности. Так, в рандомизированном двойном слепом пла-цебо-контролируемом исследовании с участием 32 здоровых добровольцев прием ребамипида на фоне низких доз АСК сопровождался меньшим числом НПВП-гастропатий по сравнению с группой плацебо [18].
В другом РКИ у больных, получавших комбинированную терапию (АСК + ИПП + ребами-пид), наблюдалось достоверное снижение количества повреждений слизистой оболочки подвздошной кишки — петехии и эрозии наблюдали в 3 раза реже, чем в группе плацебо (АСК + + ИПП + плацебо) [19].
Высокий уровень доказательности эффективности и безопасности ребамипида как средства для профилактики и лечения НПВП-индуциро-ванных гастро- и энтеропатий подтвержден в мета-анализах (2011, 2013 гг.), в которых были изучены 15 РКИ, включающих результаты лечения 965. Доказано, что ребамипид достоверно эффективнее плацебо для лечения НПВП-инду-цированных повреждений гастродуоденальной зоны и тонкой кишки. Эффективность препарата в этих ситуациях сопоставима с ИПП, ^-блока-торами и мизопростолом, что позволяет считать ребамипид высокоэффективным препаратом выбора для защиты не только желудка, но и кишечника. Препарат назначается по 100 мг 3 раза в день, курсами 4—8 недель, 2—3 раза в год в качестве монотерапии или на фоне постоянного длительного применения ИПП. Серьезные побочные эффекты при применении ребамипида не отмечены, что свидетельствует о безопасном профиле препарата [20]. В одном из исследований показана эффективность и безопасность непрерывного применения ребамипида на протяжении 1 года (Tomoari Kamada, 2015).
Таким образом, больным, имеющим показания для длительного приема НПВП и низких доз АСК, для защиты слизистой облочки ЖКТ необходимо назначать ИПП с минимальным межлекарственным взаимодействием на весь период приема и современный эффективный цитопро-тектор ребамипид курсами до 8 недель. Эта категория пациентов должна находиться под наблюдением врача-терапевта или врача общей практики и регулярно наблюдаться с целью ранней диагностики НПВП-ассоциированного поражения ЖКТ и предотвращения грозных осложнений (лабораторные и эндоскопические исследования).
ЛИТЕРАТУРА
1. Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение. Гастроэнтерология: приложение к журналу Consilium medicum. 2005; 7 (1).
2. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России. РМЖ. 2006; 15: 1073-1078.
3. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006; 55: 1731-1738.
4. Fries J. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from the ARAMIS databank Curr. Op. Rheumatol. 1996; 9: 3-7.
5. Hawkey C.J., Langstrom G., Naesdal J. et al. Significance of dyspeptic symptoms during healing and maintenance of NSAID associated gastroduodenal lesions with omeprazole, misoprostol and ranitidine Gastroenterol. 1997; 112: A144.
6. Hawkey C.J., Lanas A.I. Doubt and certainty about non-steroidal anti-inflammatory drug in the year 2000: a multi-disciplinary expert statement. Am. J. Med. 2001; 8 (110): 79-100.
7. Singh G., Ramey D.R., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 1530-1536.
8. Rostom A., Dube C., Wells G. Prevention of NSAID-in-duced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review). The Cochrane Library. 2004; Issue 2. Chichester, UK, John Wiley & Son, Ltd.
9. Seager J.M., Hawkey C.J. ABC of the upper gastrointestinal tract: Indigestion and non-steroidal anti-inglammato-ry drugs. BMJ. 2001; 323: 1236-1239.
10. Пахомова И.Г. и соавт. Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. 2013.
11.Laine L. Rev Gastroenterol Disord; 2003: 3 (suppl 4): S30-9. Lanza Am. J. Gastroenterol. 2009.
12. Merle V., Thiefin G., Czernichow P. Epidemiology of gas-troduodenal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use Gastroenterol. Clin. Biol. 2004; 28: 27-36.
13. Langman M.J.S., Morgan L., Worall A. Use of inflammatory drugs by patients admitted with small or large bowel perforations and haemorrhage. Br. Med. J. 1985; 290: 347-349.
14. Kessler W.F., Shires G.T. 3rd, Fahey T.J. 3rd. Surgical complications of nonsteroidal antiinflammatory drug — induced small bowel ulceration. J. Am. Coll. Surg. 1997; 185 (3): 250-254.
15. Bjarnason I., Smethurst P., Fenn C.G., Lee C.E., Men-zies I.S., Levi J. Misoprostol reduces indomethacin — induced changes in human small intestinal permeability. Dig Dis Sci. 1989; 34: 407-411.
16. Morris A.J., Wasson L.A., Mackenzie J.F. Small bowel enteroscopy in undiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut. 1992; 887-889.
17. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. арх. 2004. 2: 79-82.
18. Tozawa K., Oshima T., Okugawa T., Ogawa T., Ohda E., Tomita T., Hida N., Fukui H., Hori K., Watari J., Naka-mura S., Miwa H. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of rebamipide for gastric mucosal injury taking aspirin with or without clopidogrel. Dig Dis Sci. 2014; 59 (8): 1885-1890.
19. Mizukami K.I., Murakami K., Abe T., Inoue K., Uchida M., Okimoto T., Kodama M., Fujioka T. Aspirin-induced small bowel injuries and the preventive effect of rebamipide. World. J. Gastroenterol. 2011; 14; 17 (46): 5117-5122. doi: 10.3748/wjg.v17.i46.5117.
20. Zhang S., Qing Q., Bai Y. Rebamipide helpsd efend against nonsteroidal anti-inflammatory drugs induced gastroenterop-athy: A systematic review and meta-analysis. Dig. Dis. Sci. 2013; 7: 1991-2000.doi: 10.1007/s10620-013-2606-0.
Поступила 14.11.2016 Принята к опубликованию 02.12.2016
REFERENCES
1. Drozdov V.N. Gastropathy caused by non-steroidal antiinflammatory drugs: pathogenesis, prevention and treatment. Gastroenterology: Supplement to Consilium medi-cum. 2005; 7 (1). (In Russ.).
2. Karateev A.E., Nasonov E.L. NSAID-associated pathology of the gastrointestinal tract: the real state of affairs in Russia. RMG. 2006; 15: 1073-1078. (In Russ.).
3. Lanas A., Garcia-Rodriguez L.A., Arroyo M.T. et al. Risk of upper gastrointestinal ulcer bleeding associated with selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, traditional non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs, aspirin and combinations. Gut. 2006; 55: 1731-1738.
4. Fries J. Non-steroidal anti-inflammatory drug safety: a view from the ARAMIS databank Curr. Op. Rheumatol. 1996; 9: 3-7.
5. Hawkey C.J., Langstrom G., Naesdal J. et al. Significance of dyspeptic symptoms during healing and maintenance of NSAID associated gastroduodenal lesions with omeprazole, misoprostol and ranitidine Gastroenterol. 1997; 112: A144.
6. Hawkey C.J., Lanas A.I. Doubt and certainty about nonsteroidal anti-inflammatory drug in the year 2000: a multi-disciplinary expert statement. Am. J. Med. 2001; 8 (110): 79-100.
7. Singh G., Ramey D.R., Morfeld D. et al. Gastrointestinal tract complications of non-steroidal anti-inflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 1530-1536.
8. Rostom A., Dube C., Wells G. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review). The Cochrane Library. 2004; Issue 2. Chichester, UK, John Wiley & Son, Ltd.
9. Seager J.M., Hawkey C.J. ABC of the upper gastrointestinal tract: Indigestion and non-steroidal anti-inglammato-ry drugs. BMJ. 2001; 323: 1236-1239.
10. Pakhomova I.G. et al. News of medicine and pharmacy. Gastroenterology. 2013.
11.Laine L. Rev Gastroenterol Disord; 2003: 3 (suppl 4): S30-9. Lanza Am. J. Gastroenterol. 2009.
12. Merle V., Thiefin G., Czernichow P. Epidemiology of gas-troduodenal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use Gastroenterol. Clin. Biol. 2004; 28: 27-36.
13. Langman M.J.S., Morgan L., Worall A. Use of inflammatory drugs by patients admitted with small or large bowel perforations and haemorrhage. Br. Med. J. 1985; 290: 347-349.
14. Kessler W.F., Shires G.T. 3rd, Fahey T.J. 3rd. Surgical complications of nonsteroidal antiinflammatory drug — induced small bowel ulceration. J. Am. Coll. Surg. 1997; 185 (3): 250-254.
15. Bjarnason I., Smethurst P., Fenn C.G., Lee C.E., Men-zies I.S., Levi J. Misoprostol reduces indomethacin — induced changes in human small intestinal permeability. Dig Dis Sci. 1989; 34: 407-411.
16. Morris A.J., Wasson L.A., Mackenzie J.F. Small bowel enteroscopy in undiagnosed gastrointestinal blood loss. Gut. 1992; 887-889.
17. Karateev A.E., Nasonova V.A. Enteropathy induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ter. Arch. 2004. 2: 79-82. (In Russ.).
18. Tozawa K., Oshima T., Okugawa T., Ogawa T., Ohda E., Tomita T., Hida N., Fukui H., Hori K., Watari J., Naka-mura S., Miwa H. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of rebamipide for gastric mucosal injury taking aspirin with or without clopidogrel. Dig Dis Sci. 2014; 59 (8): 1885-1890.
19. Mizukami K.I., Murakami K., Abe T., Inoue K., Uchida M., Okimoto T., Kodama M., Fujioka T. Aspirin-induced small bowel injuries and the preventive effect of rebamipide. World. J. Gastroenterol. 2011; 14; 17 (46): 5117-5122. doi: 10.3748/wjg.v17.i46.5117.
20. Zhang S., Qing Q., Bai Y. Rebamipide helpsd efend against nonsteroidal anti-inflammatory drugs induced gastroenterop-athy: A systematic review and meta-analysis. Dig. Dis. Sci. 2013; 7: 1991-2000.doi: 10.1007/s10620-013-2606-0.
Received 14.11.2016 Accepted 02.12.2016
Сведения об авторах
Голованова Елена Владимировна — д.м.н., профессор кафедры поликлинической терапии, МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Тел.: 8 (905) 701-07-94. E-mail: golovanovaev@mail.ru.
About the authors
Golovanova E.V. — Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of outpatient therapy, Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A.I. Evdokimov. Tel.: 8 (905) 701-07-94. E-mail: golovanovaev@m ail. ru.
