CC BY
269
Постмаркетинтя безопасность лекарств
Постмаркетинговая безопасность лекарств — фармаконадзор
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), фармаконадзор — это “научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с лекарственным препаратом”. Построение современного европейского механизма фармаконадзора (т.е. контроля фармакологической безопасности) началось в 1960-х годах после “талидо-мидовой трагедии”.
“Талидомидовая трагедия"
1 октября 1957 г. немецкая фармацевтическая фирма “Грюненталь” выпустила на рынок новый препарат талидомид под торговым названием Контерган. Талидомид имел выраженный седативный и снотворный эффект, показывал хорошую переносимость и не вызывал привыкания. Поскольку препарат считался совершенно безопасным, его без ограничений применяли у всех категорий больных, в том числе у женщин в I триместре беременности (в основном для лечения частого в этот период недомогания — утренней тошноты). 16 ноября 1961 г. W. Lenz , педиатр Университетской клиники Гамбурга, сообщил фирме “Грюненталь” о возможной связи между приемом талидомида в I триместре беременности и врожденными пороками развития у новорожденных. Уже через 12 дней компания отозвала препарат с рынка. Однако за 4 года использования в Европе та-лидомид стал причиной тяжелых врожден-
Ю.Б. Белоусов, А.Н. Грацианская
Кафедра клинической фармакологии РГМУ
ных пороков примерно у 10000 детей. Наиболее характерными были аномалии развития конечностей — “ластовидные” конечности (фокомелия), кроме того, наблюдались нарушения развития кишечника, отсутствие ушей и/или глаз, аномалии строения почек.
Очевидно, что “талидомидовая трагедия” явилась следствием слабой в то время системы контроля безопасности лекарственных средств (ЛС) в Европе. Масштабы трагедии могли бы быть намного больше в случае регистрации талидомида в США, но там талидомид не был зарегистрирован, поскольку американская разрешительная система уже тогда была более строгой.
Мониторинг безопасности ЛС
В соответствии с законодательствами всех стран фармацевтические компании должны проводить испытания своих ЛС на здоровых и больных добровольцах перед тем, как делать эти ЛС широко доступными. Признанной целью домаркетинговых клинических испытаний (проводимых до того, как ЛС появляется в продаже) является установление следующих фактов:
• эффективно ли ЛС и насколько;
• вызывает ли оно неблагоприятные побочные эффекты (НПЭ);
• в случае наличия НПЭ — насколько он серьезен и каково его соотношение с приносимой пользой.
Клинические испытания, как правило,
предоставляют много информации о том, насколько эффективно ЛС при определен-------------------Лечебное дело 2.2007
Клиническая фармакология
ной болезни и какие НПЭ оно потенциально может вызвать. Тем не менее результаты, полученные в дорегистрационных испытаниях, не дают полного представления о возможных эффектах ЛС в крупных популяциях, которые отличаются от участвовавшей в испытаниях группы людей по возрасту, полу, состоянию здоровья, этническому происхождению и т.д. Вместе с тем даже у большинства врачей существует заблуждение о том, что разрешенные для применения в медицинской практике ЛС всесторонне изучены и сведения об их безопасности со всей полнотой отражены в инструкции.
На самом деле к моменту регистрации новое ЛС проходит испытания на ограниченном числе больных и в довольно искусственных условиях, когда используются жесткие критерии отбора испытуемых. В связи с этим относительно редкие НПЭ могут быть не выявлены. Статистические законы свидетельствуют, что для выявления серьезных НПЭ, встречающихся с частотой 1 : 10000 (что считается относительно частым), исследование необходимо провести на 30000 больных. Регистрация же препарата нередко проводится после клинических исследований на значительно меньшем числе пациентов. В реальной практике новый препарат принимают пациенты с сопутствующими заболеваниями, требующими применения других ЛС. При этом возраст больных, взаимодействие ЛС между собой и с пищевыми продуктами могут существенно изменять переносимость препарата. Иногда для выявления НПЭ требуются годы. Вот почему следует продолжать изучение новых ЛС и после их регистрации. При этом чем более наблюдательным и ответственным будет врач, тем меньше времени пройдет до обнаружения возможных относительно редких НПЭ и тем быстрее будут приняты меры для их предупреждения — от дополнений к инструкции по применению ЛС до полного запрещения использования данного ЛС в ме-
8 Лечебное дело 2.2007
дицинской практике. Эта стадия мониторинга безопасности ЛС называется пост-маркетинговым наблюдением — фармаконадзором.
Деятельность ВОЗ в области фармаконадзора
ВОЗ осуществляет мероприятия по фармаконадзору в рамках Международной программы мониторинга лекарств (International Drug Monitoring Programme), которая начала действовать в 1968 г. Первоначально эта программа была пилотным проектом в 10 странах с установившейся национальной системой регистрации НПЭ ЛС, но по мере того, как всё большее число стран создавали национальные центры по контролю фармацевтической продукции для регистрации НПЭ, количество стран-участниц увеличивалось. В настоящее время в этой программе участвуют 86 стран (Россия — с 1998 г.). Главной задачей программы является насколько возможно раннее обнаружение “сигналов” о проблемах в области безопасности ЛС. “Сигнал” определяется ВОЗ как “поступившая информация о возможной причинной связи между неблагоприятным событием и лекарством”, которая не была выявлена ранее.
Информация о зарегистрированных случаях НПЭ передается национальными центрами по контролю фармацевтической продукции в Сотрудничающий центр ВОЗ по международному мониторингу лекарств (WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, Uppsala Monitoring Centre, UMC) в Упсале (Швеция). Сообщения о таких случаях хранятся в базе данных о НПЭ (WHO database — Vigibase), которая уже насчитывает более 3,1 млн. записей — это самый полный источник информации о НПЭ.
Кроме того, ВОЗ:
• создала систему регулярного обмена информацией между государствами о безо-
пасности и эффективности Л С с помощью специального штата сотрудников;
• обеспечивает оперативную передачу национальным органам здравоохранения новой информации о серьезных НПЭ ЛС;
• разрабатывает и распространяет руководящие принципы по созданию национальных центров мониторинга ЛС;
• проводит во всем мире среди врачей и специалистов по мониторингу безопасности ЛС обучение, которое касается применения новых ЛС (например, антиретровирусных препаратов);
• проводит с государствами работу, направленную на оптимизацию контроля ЛС и создание систем отчетности о НПЭ;
• способствует налаживанию контактов между организациями (регулирующими органами, полицией, таможенными службами и т.п.) для борьбы с фальсифицированными ЛС на национальном, региональном и глобальном уровнях. Вместе с тем будущее глобальной безопасности ЛС в большей степени зависит от способности стран создать местные системы мониторинга ЛС, регистрации и хранения соответствующей информации. ВОЗ предполагает усилить техническое содействие национальным органам по контролю ЛС, чтобы достичь большей согласованности в области мониторинга ЛС и реагирования на сигналы о НПЭ ЛС на национальном и глобальном уровне. Важно, чтобы такие сигналы быстро трансформировались в политические решения на национальном уровне в целях защиты пациентов.
Европейская система фармаконадзора
У стран-членов Евросоюза (ЕС) имеются общие административные органы, которые позволяют на общеевропейском уровне принимать решения по вопросам, представляющим взаимный интерес. В ЕС входят 25 государств с общей численностью населения более 470 млн. человек. Приве-
дение в соответствие (гармонизация) европейского фармацевтического законодательства было завершено в 1992 г.
До 1994 г. свидетельства о регистрации ЛС в каждом из государств ЕС выдавались национальными регистрационными органами, а в 1995 г. в соответствии с европейским законодательством была внедрена “централизованная процедура” (Centralized Procedure), позволяющая для определенных ЛС иметь единое регистрационное свидетельство, действительное в странах всего ЕС. Была разработана и вторая процедура — “процедура взаимного признания” (Mutual Recognition Procedure), согласно которой страны-члены ЕС могут признавать свидетельства о регистрации ЛС, выданные в любой из них. Функции и ответственность каждой из сторон (стран-членов ЕС, Еврокомиссии, Европейского агентства по оценке лекарственных препаратов и владельцев свидетельств на регистрацию препаратов), участвующих в наблюдении за фармакологической безопасностью, установлены законодательно Директивой ЕС 2001/83 и нормативным актом 2309/93 (с последующими поправками и инструкциями в томе IX Правовых актов по применению лекарственных препаратов у человека и животных в ЕС).
В соответствии с фармацевтическим законодательством ЕС также был создан обязательный арбитражный механизм, известный как “обращения” (Referrals). Этот механизм может быть активизирован на основании ряда статей закона: например, статьи 29 (одна из стран считает, что есть основания предполагать, что выдача свидетельства о регистрации ЛС может быть сопряжена с риском для общественного здоровья) или статьи 31 (страны-члены, или Еврокомиссия, или сторона, подавшая/получившая заявку на регистрацию, могут направить вопрос на изучение в соответствующие регулирующие органы ЕС).
Страны-члены ЕС занимаются локальным сбором данных, реагируют на запросы
-------------------Лечебное дело 2.2007 Г
Ш
Клиническая фармакология
своих национальных органов фармаконадзора, обеспечивают обратную связь с местной общественностью и осуществляют мероприятия по минимизации конкретных рисков с учетом специфических особенностей своей страны.
Методы регистрации НПЭ ЛС
Общепризнано, что одной из лучших национальных систем фармаконадзора в Европе и в мире обладает Великобритания — страна, в которой механизмы фармаконадзора были впервые определены законодательно еще в 1968 г. “Законом о лекарствах”. Основные методы фармаконадзора были разработаны в Великобритании, а именно: метод спонтанных сообщений о подозреваемых НПЭ ЛС и метод активного мониторирования безопасности ЛС.
Метод спонтанных сообщений о подозреваемых НПЭ ЛС. Система спонтанных сообщений, позволяющая всем работникам здравоохранения сообщать о подозреваемых НПЭ — один из наиболее эффективных методов постмаркетингового выявления НПЭ. В Великобритании эта система была создана в 1964 г. и получила название “система желтой карты” (Yellow Card Scheme). “Желтая карта” — это специальная форма-извещение ярко-желтого цвета, которую в случае подозрения на НПЭ предлагается заполнить и бесплатно отправить по почте (или заполнить электронную версию и отправить по электронной почте) в национальное Агентство по контролю лекарств и продуктов здравоохранения (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency). К числу лиц, которым предлагается направлять сообщения, относятся врачи, дантисты, исследователи, фармацевты, медицинские сестры, а с недавних пор — и пациенты (или родители больного ребенка), для которых разработана специальная форма карты.
Метод спонтанных сообщений о НПЭ является основным в работе служб фарма-
Лечебное дело 2.2007-------------------
конадзора во всех странах мира. Главным принципом данного метода является добровольное или законодательно оговоренное информирование соответствующих регулирующих органов о выявляемых НПЭ ЛС. Важным обстоятельством является то, что спонтанное сообщение о НПЭ ЛС ни в коем случае не может стать основанием для профессионального разбирательства или преследования врача, даже если из сообщения следует, что НПЭ возник вследствие врачебной ошибки.
Метод активного мониторинга безопасности ЛС. В Великобритании существует также система активного мониторинга безопасности ЛС посредством постмарке-тинговых когортных исследований, которые проводит независимая Служба по исследованию безопасности лекарств (Drug Safety Research Unit — DSRU). Целью этих исследований является идентификация всех пациентов, получающих определенное ЛС по назначению британских врачей общей практики. DSRU была образована в 1980 г. на базе Портсмутского университета. Ее основатель профессор W. Inman разработал метод мониторирования НПЭ (“prescription-event monitoring” — монито-рирование рецептов и клинических явлений), позволяющий активно отслеживать безопасность назначаемых ЛС. В Великобритании информация о каждом выписанном и реализованном рецепте фиксируется, и сведения о назначениях (с сохранением конфиденциальности) направляются в DSRU. Эта служба посылает врачу, выписавшему ЛС, предложение сообщать о любых явлениях, развившихся у принимающего отслеживаемый препарат пациента приблизительно за 6 мес. Врачи сообщают об этих явлениях посредством заполнения “зеленой карты” (специально разработанная для исследуемого ЛС форма-извещение зеленого цвета). Преимуществом данного метода является то, что сообщающий врач может и не подозревать о связи между клиническим явлением и приемом ЛС.
Кроме того, врачам общей практики напоминают о необходимости сообщать о НПЭ ЛС, что приводит к увеличению числа таких сообщений. Поскольку данный метод дает возможность оценить общее число лиц, получающих конкретное ЛС, становится возможным установить частоту возникновения НПЭ.
Система спонтанных сообщений и система активного мониторинга НПЭ являются важными инструментами для выработки гипотез о наличии связи между приемом ЛС и НПЭ. Для подтверждения или отрицания гипотезы необходимо проведение дополнительных эпидемиологических исследований. Рекомендации по проведению таких постмаркетинговых исследований были разработаны в Великобритании, пересмотрены в 1993 г. и включены в IX том Правил, регулирующих обращение ЛС, предназначенных к применению у человека и животных в ЕС. Эти рекомендации относятся к исследованиям, которые полностью или частично спонсируются фармацевтической промышленностью и оценивают безопасность ЛС, уже прошедших регистрацию.
Периодически обновляемые отчеты по безопасности. Фармацевтические компании в современных условиях являются обязательными и активными участниками процесса мониторирования безопасности ЛС. Фармацевтическая компания обязана предоставлять в регулирующие органы периодически обновляемые отчеты по безопасности (Periodic Safety Update Reports) выпускаемых ей препаратов. Информация для этих отчетов поступает из разных источников, к числу которых относятся спонтанные добровольные сообщения из разных стран, данные литературы, клинических исследований и др. В Европе официальные инстанции рассматривают периодически обновляемые отчеты как важный инструмент обобщения и анализа данных по безопасности ЛС. Анализ всех клинических и доклинических данных из всех зна-
чимых источников дает возможность проводить суммарную оценку безопасности препарата.
Таким образом, общепризнанные достижения европейской системы фармаконадзора включают качественную оценку пользы и риска, согласованные действия официальных инстанций и взаимодействия между регистрационными органами, возможность с помощью базы данных “Европейская система наблюдения за фармакологической безопасностью” (EudraVigilance, сайт http://eudravigilance.emea.europa.eu) управлять данными по НПЭ в масштабе ЕС. Благодаря открытости и доступности информации о деятельности европейских организаций по фармаконадзору мы имеем возможность использовать имеющийся весьма ценный опыт, поскольку контроль фармакологической безопасности в нашей стране сегодня трудно назвать удовлетворительным.
Фармаконадзор в России
В СССР Отдел учета, систематизации и экспресс-информации о побочном действии лекарственных средств был создан в 1969 г. В апреле 1973 г. этот отдел был преобразован во Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ). За годы существования центра была проделана достаточно большая работа — создана специальная форма извещения о НПЭ, на основании получаемой информации о выявленных НПЭ разрабатывались меры их коррекции и профилактики. Два раза в год ВЦПДЛ издавал информационные письма, в которых рассматривались все зарегистрированные НПЭ. Одной из важнейших задач ВЦПДЛ было предоставление Минздраву СССР и Фармакологическому комитету обобщенных материалов о НПЭ для принятия оперативных мер. На основе изучения и анализа собственных данных и зарубежных публикаций о НПЭ ВЦПДЛ
--------------------¡чвбнов дело 2.2007 П
Клиническая фармакология
издавал ежемесячный реферативный журнал “Побочные действия лекарственных средств”. Эта информация поступала практически во все крупные поликлиники и больницы страны.
В связи с ликвидацией в 1991 г. Минздрава СССР работа по выявлению и регистрации НПЭ в нашей стране была приостановлена и возобновилась только в 1997 г., когда по инициативе сотрудников кафедры общей и клинической фармакологии РУДН на ее базе был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств. Принципиальное отличие вновь созданной системы фармаконадзора — организация наряду с федеральным региональных центров по контролю безопасности ЛС. В настоящее время на территории России функционирует 30 таких центров. В результате ряда реорганизаций Федеральный центр по изучению побочных действий ЛС на сегодняшний день существует на базе отдела токсикологии и изучения побочных эффектов ЛС Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств (ИДКЭЛС) Государственного научного центра экспертизы средств медицинского применения (НЦ ЭСМП).
С целью предоставления информации о НПЭ ЛС по унифицированному образцу сотрудниками ИДКЭЛС была разработана индивидуальная форма-извещение о НПЭ и инструкция по ее заполнению. В нашей стране обязанность врачей сообщать о подозрениях на НПЭ ЛС закреплена законодательно. Бланк карты-извещения о НПЭ,
инструкция по ее заполнению и адрес, по которому сообщение должно быть отправлено, доступны на официальном сайте НЦ ЭСМП (www.regmed.ru).
Очевидно, что повсеместный мониторинг безопасности ЛС должен стать неотъемлемой частью российской клинической практики, что возможно только после изменения отношения к этому процессу врачей. Отрицательное отношение медицинских работников в нашей к фармаконадзору стране связано с недостаточной информированностью о его целях и методах. Таким образом, актуальной задачей является изучение и внедрение многолетнего европейского опыта фармаконадзора при подготовке специалистов российского здравоохранения.
Рекомендуемая литература
Федеральный закон о лекарственных средствах № 86-ФЗ. Принят Государственной Думой 5 июня 1998 г., Советом Федерации 10 июня 1998 г. Статья 41.
Moseley J.N.S. Risk management: a European regulatory perspective // Drug Saf. 2004. V. 27. № 8. P. 499-508.
Pharmacovigilance / Ed. by Mann R.D., Andrews E. Chichester, 2002.
Volume IX of the Rules Governing Medicinal Products for Human and Veterinary Use in the EU. Version December 2001 //
http://www.pharmacos.eudra.org WHO Policy Perspectives on Medicines — Pharmacovigilance: ensuring the safe use of medicines // http://whqlibdoc.who.int/hq/ 2004/WH0_EDM_2004.8.pdf
Продолжается подписка
на научно-практический журнал
“Атмосфера. Кардиология”
Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” - 80 руб., на один номер - 40 руб. Подписной индекс 81609.
-II шг
АТМОСФЕРА
■ Ш ГМ|-.-.|-|Г|В9Г
ьы> ІИІ hll JH
Лечебное дело 2.2007
