CC BY
69
Контроль безопасности лекарств
Контроль безопасности лекарств: опыт фармаконадзора
П « и о и /
в Российской детской клиническом больнице
^ Ю.Б. Белоусов*, А.А. Бологов**, А.Н. Грацианская*, С.С. Постников*, П.А. Татаринов*, М.Н. Костылева*
Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, фармаконадзор — это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением нежелательных побочных реакций (НПР) на лекарственные средства (ЛС) и любых других проблем, связанных с ЛС.
Считается, что одной из лучших в мире национальных систем фармаконадзора обладает Великобритания, где механизмы контроля безопасности ЛС были определены Законом о лекарствах в 1968 г. Именно в Великобритании были разработаны основные методы фармаконадзора:
• метод спонтанных сообщений о подозреваемых НПР на ЛС;
• метод активного мониторинга безопасности ЛС.
В СССР в 1969 г. был организован отдел по учету, систематизации и экспресс-информации о побочных действиях ЛС, преобразованный позднее во Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ). За годы существования центра его сотрудниками была проделана достаточно большая работа — создана специальная форма извещения о НПР, на основании получаемой информации о выявленных НПР разрабатывались меры их коррекции и профилактики. Два раза в год ВЦПДЛ издавал информационные письма, в которых рассматривались все зарегистрированные НПР на ЛС. Одной из важнейших задач ВЦПДЛ было предоставление Управлению по внед-
* Кафедра клинической фармакологии РГМУ ** Российская детская клиническая больница
рению новых ЛС и медицинской техники МЗ СССР и Фармакологическому комитету обобщенных материалов о НПР на ЛС для принятия оперативных мер. На основе анализа собственных данных и зарубежных публикаций ВЦПДЛ издавал ежемесячный реферативный журнал “Побочные действия лекарственных средств”. Эта информация поступала практически во все крупные поликлиники и больницы страны.
В связи с ликвидацией в 1991 г. Минздрава СССР работа по выявлению и регистрации НПР на ЛС в нашей стране была приостановлена и возобновилась только в 1997 г., когда по инициативе сотрудников кафедры общей и клинической фармакологии РУДН на ее базе был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств. Принципиальным отличием вновь созданной системы фармаконадзора являлась организация, наряду с Федеральным центром, региональных центров по контролю безопасности ЛС. В настоящее время в России функционирует 30 таких центров. В результате ряда реорганизаций на сегодняшний день Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств существует на базе отдела токсикологии и изучения побочных эффектов лекарственных препаратов Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств (ИДКЭЛС) Государственного научного центра экспертизы средств медицинского применения (НЦ ЭСМП).
С целью унификации предоставляемой информации сотрудниками ИДКЭЛС были
--------------------Лечебное дело 2.2008
Таблица 1. Спонтанные сообщения о НПР на антибиотики
Препарат (торговое наименование) Число сообщений Спектр НПР
в-лактамы
Цефтриаксон (роцефин) 3 Отек верхней губы, отек век
Имипенем (тиенам) 2 Извращение вкуса, кожная сыпь на лице и зуд
Меропенем (меронем) 2 Слабость, тошнота, рвота, кожная сыпь, повышение
температуры
Цефоперазон (цефобид) 1 Гиперемия, зуд сгибательных поверхностей рук, ног, отек век
Цефазолин (цефазолин) 1 Слабость, тремор рук, кашель
Цефтазидим (фортум) 1 Кожный зуд
Цефепим (максипим) 1 Лихорадка
Аминогликозиды
Нетромицин (нетилмицин) 9 Гиперемия в месте введения, резкое ухудшение самочувствия,
тошнота
Тобрамицин (бруломицин) 1 Слабость, тремор рук, кашель
Гликопептиды
Ванкомицин (эдицин) 3 Папулезная сыпь, отек Квинке, синдром “красного человека”
Макролиды
Кларитромицин (клацид) 2 Анафилактоидная реакция, отек Квинке
Фторхинолоны
Пефлоксацин (абактал) 1 Хинолоновая артропатия
разработаны индивидуальная форма-извещение о НПР на ЛС и инструкция по ее заполнению. В нашей стране обязанность врачей сообщать о подозрении на НПР закреплена законодательно (ст. 41 Федерального закона о лекарственных средствах № 86-ФЗ от 1998 г.). Бланк карты-извещения о НПР, инструкция по ее заполнению, а также адрес, по которому сообщение должно быть отправлено, доступны на официальном Интернет-сайте НЦ ЭСМП (www.regmed.ru).
К сожалению, и в России, и в других странах органы фармаконадзора сталкиваются с проблемой “недосообщений”. Эта ситуация требует исправления, и многое может быть сделано уже сегодня — особенно в крупных лечебно-образовательных центрах, таких как Российская детская клиническая больница (РДКБ), которая имеет в штате клинических фармакологов и располагает техническими возможностями для внедрения и оптимизации методов фармаконадзора.
Программа фармаконадзора в РДКБ стала осуществляться с мая 2006 г. Этапы ее внедрения:
Лечебное дело 2.2008--------------------
1) создание единой компьютерной сети больницы и подключение к Интернету;
2) издание приказа “Об организации службы мониторинга безопасности лекарственных средств в РДКБ Росздрава”;
3) проведение образовательных лекций по фармаконадзору для врачей;
4) издание и обеспечение доступности извещений о подозреваемых НПР на ЛС;
5) внедрение в практику больницы спонтанного и активного мониторинга НПР на ЛС.
Предварительные результаты
Спонтанный мониторинг НПР на ЛС
С мая 2006 по май 2007 г. службой фармаконадзора было получено 50 спонтанных сообщений о НПР на ЛС из 10 отделений РДКБ. Наибольшую активность проявили врачи двух отделений — медицинской генетики (24 сообщения) и 2-го психоневрологического отделения (15 сообщений). Кроме того, извещения поступали из отделений клинической иммунологии, гастроэнтерологии, дерматологии, гинекологии,
Таблица 2. Спонтанные сообщения о НПР на антиконвульсанты
Препарат (торговое наименование) Число сообщений Спектр НПР
Вальпроат натрия (депакин) 4 Рвота, “лаковые ладони”, тромбоцитопения, сыпь
Вальпроат натрия (конвулекс) 4 Усиление судорог, рвота, гипорексия, желтуха
Этосуксимид (суксилеп) 1 Рвота
Карбамазепин 1 Усиление судорог
Таблица 3. Спонтанные сообщения о НПР на препараты других групп
Препарат (торговое наименование) Число сообщений Число случаев отмены препарата Спектр НПР
Метилпреднизолон 1 1 Рвота, коллапс, шаткость походки,
(солу-медрол) нистагм
Преднизолон (преднизолон) 1 1 Гиперемия щек, отек губ, зуд, кожная сыпь, головная боль
Тетракозактид (синактен-депо) 2 2 Возбуждение
Инфликсимаб (ремикейд) 1 1 Субфебрильная температура тела, разлитая эритема кожи, отек лица, кашель, затрудненное дыхание
6-меркаптопурин (пуринетол) 1 1 Аплазия костного мозга
Инсулин (левемир) 1 1 Инфильтраты в месте введения
Метотрексат 1 1 Слабость, головокружение, нарушение
(метотрексат-Эбеве) зрения, покалывание в руках
Фенспирид (эреспал) 1 1 Кожная сыпь
Дигоксин 1 1 Васкулит Шамберга
Гидроксид-полимальтозный 1 1 Отек Квинке, крапивница
комплекс железа трехвалентного
(феррум-Лек)
Эналаприл (энап) 1 - Першение в горле
Леводопа + карбидопа (наком) 1 - Папулезная сыпь
трансплантации почки, нефрологии и др. Чаще всего сообщения касались НПР на антибиотики (п = 27) и антиконвульсанты (п = 10), другими препаратами было вызвано 13 случаев НПР (табл. 1—3).
Наибольшее количество НПР было вызвано цефалоспоринами и аминоглико-зидами, прежде всего нетромицином (см. табл. 1). Самая тяжелая НПР была обусловлена внутривенным введением кларитро-мицина, что было достаточно неожиданным, поскольку этот макролид считается одним из самых безопасных, и к тому же лекарственный анамнез ребенка не был отягощен. В 25 случаях из 27 врачи были вынуждены отменить назначенные антибиотики.
При оценке спонтанных сообщений о НПР на антиконвульсанты (см. табл. 2) вы-
яснилось, что препараты были отменены у 2 больных (у которых произошло усиление судорог), а в остальных случаях удалось, несмотря на возникновение НПР, продолжить назначенное лечение, изменив дозу.
Все данные по спонтанным сообщениям о НПР на ЛС были переданы в Федеральный центр ИДКЭЛС.
Активный мониторинг НПР на ЛС
Если в добровольных сообщениях отмечаются, как правило, наиболее заметные и особенно тяжелые НПР на любые лекарства у отдельных больных, то целью активного мониторинга является охват всех пациентов, получающих определенный препарат. Например, в Великобритании врач, назначивший препарат из списка монито-
--------------------тШ дело 2.2008 Г
Клиническая фармакология
Таблица 4. Данные активного мониторинга НПР на ЛС (п = 60)
Число Число
Препарат заполнен НПР больных
ных карт с НПР
Фторхинолоны
Ципрофлоксацин 9 Боли в животе 1
Пефлоксацин 1 Хинолоновый артрит 1
Офлоксацин 1 - -
Левофлоксацин 1 - -
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол 14 - -
Эзомепразол 9 - -
Рабепразол 5 - -
Ингибиторы АПФ
Лизиноприл 12 Субфебрилитет, боли в животе 1
Эналаприл 7 Кератоз, 2
першение в горле
Каптоприл 1 - -
рируемых ЛС, получает специальную форму, в которой необходимо фиксировать любые явления, развившиеся у больного, принимающего данное ЛС.
Преимуществом этого метода является не только сам факт активного наблюдения за безопасностью лечения, но и то, что сообщающий врач может и не подозревать о связи между клиническим явлением и приемом ЛС, что позволяет выявить весь спектр побочных эффектов, включая неожиданные и редкие. А поскольку при использовании этого метода известно общее число больных, получающих данный препарат, то можно установить частоту возникновения НПР.
В РДКБ система активного мониторинга НПР на ЛС осуществляется иначе, чем за рубежом. Клинический фармаколог регулярно посещает отделения, где используются препараты из списка ЛС, подлежащих мониторированию, беседует с врачами и больными и заполняет соответствующую карту.
В список для активного мониторинга было включено 6 групп препаратов: фтор-
Лечебное дело 2.2008-----------------
хинолоны, ингибиторы протонной помпы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), Р-блокаторы, интерфе-роны-в, блокаторы кальциевых каналов. Выбор этих препаратов был обусловлен тем, что хотя они и включены в формуляр РДКБ, но имеют ограничения к применению у детей.
С мая 2006 по май 2007 г. нами проанализировано 60 карт активного мониторинга по трем группам препаратов — фторхино-лонам, ингибиторам протонной помпы и ингибиторам АПФ (табл. 4). Препараты, имеющие возрастные ограничения, хорошо переносились детьми: лишь 1 случай НПР (хинолоновый артрит при приеме пе-флоксацина) привел к отмене ЛС. Это лишний раз доказывает, что необходимы клинические исследования этих препаратов по требованиям GCP, по результатам которых возможно получение официальных разрешений на их применение в педиатрической практике.
Выводы
Небольшое количество добровольных сообщений о НПР на ЛС может иметь двоякий смысл: либо в отделениях РДКБ нет проблем с безопасностью лечения, либо (что более вероятно) врачи пока активно не включились в процесс фармаконадзора (из-за отсутствия привычки к активному слежению не только за эффективностью, но и за безопасностью ЛС). Есть и еще одно объяснение: для многих врачей карта-извещение о НПР — всего лишь еще один бланк, требующий времени на заполнение, при огромном количестве других. Может быть, на первых порах нужна система поощрительных мер, которая повысит заинтересованность врачей в участии в фармаконадзоре.
Абсолютно безопасных лекарств нет и быть не может. Именно поэтому следует уже со студенческой скамьи внедрять в сознание будущих врачей необходимость бдительного отношения к лекарственной терапии, преподавая им, в том числе, и основы фармаконадзора.
