Побочные эффекты лекарственных средств и методы их выявления Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Побочные эффекты лекарственных средств и методы их выявления

Н.В. Воронина, А.А. Упницкий

О том, что лекарственные средства (ЛС) могут оказывать повреждающее воздействие на организм человека, известно с глубокой древности. Однако бурное развитие фармакологии в последние десятилетия и появление огромного количества новых лекарств не только расширило возможности лечения, но и повысило риск нанесения вреда пациенту. Именно возможность развития тяжелых, подчас необратимых осложнений лекарственной терапии привлекает к проблеме безопасности ЛС внимание практических врачей и пациентов.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет неблагоприятный побочный эффект (НПЭ) как любой непреднамеренный и вредный для организма человека эффект, возникший при приеме ЛС в обычных дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или для изменения физиологических функций.

От НПЭ ЛС страдает 2-3% всех людей в общей популяции, причем их развитием обусловлено 3-5% всех госпитализаций. В США только за 1997 г. пострадали от НПЭ, по разным данным, от 770 тыс. до 2 млн. госпитализированных пациентов. По смертности НПЭ ЛС в США занимают 4-е место после сердечно-сосудистых заболеваний,

злокачественных опухолей и инсультов, унося более 100 тыс. жизней в год.

Учитывая важность и масштаб проблемы НПЭ, во многих странах в начале 1960-х годов были созданы организации, призванные контролировать безопасность применения ЛС. Толчком к широким исследованиям безопасности ЛС послужила эпидемия лекарственной болезни - талидомидо-вая трагедия. Успешное функционирование центров по контролю НПЭ ЛС является для России весьма актуальной задачей и в настоящее время.

Классификация НПЭ ЛС

НПЭ ЛС классифицируют в зависимости от механизмов возникновения, тяжести течения и прогноза, а также частоты встречаемости.

Согласно классификации, использующейся в программе ВОЗ по международному мониторингу ЛС, выделяют 4 типа НПЭ ЛС.

Тип А - дозозависимые, частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью ЛС, могут наблюдаться у любого индивидуума:

• токсичность, связанная с передозировкой ЛС;

• второстепенные НПЭ;

• вторичные НПЭ (дисбактериоз при использовании антибиотиков);

• токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями.

Тип В - дозонезависимые, нечастые, непредсказуемые реакции:

• лекарственная непереносимость;

• идиосинкразия;

• реакции гиперчувствительности (иммунологические);

• псевдоаллергические реакции (неиммунологические).

Тип С - реакции, связанные с длительной терапией:

• лекарственная зависимость;

• толерантность;

• синдром отмены;

• кумулятивные эффекты;

• эффекты подавления выработки гормонов.

Тип D - отсроченные реакции:

• канцерогенные эффекты;

• мутагенные эффекты;

• тератогенные эффекты.

К типу А относится около 75% всех случаев НПЭ, к типу В - более 20%, а на долю типов С и Э приходится менее 5% НПЭ.

НПЭ типа А

Это наиболее часто встречающиеся НПЭ, неизбежно возникающие при применении препарата в терапевтической дозе и обусловленные его фармакологическими свойствами (например, трициклические антидепрессанты и хлорпромазин вызывают сухость во рту и двоение в глазах). В некоторых случаях побочный эффект может быть полезным, но уже в другой клинической ситуации. Например, побочным эффектом мио-тропного вазодилататора минокси-дила является гипертрихоз (избыточный рост волос на теле), что используется при местном лечении облысения.

Существуют свойства, характерные для НПЭ типа А в большей степени, чем для других НПЭ: большая частота встречаемости, дозозависи-мость, совпадение времени развития НПЭ с периодом использования ЛС (обычно), воспроизводимость.

Токсичность, связанная с передозировкой ЛС. В высоких дозах многие препараты вызывают токсические реакции (например, гепатоток-сичность высоких доз парацетамола). Парентеральное введение пеницилли-

Статья перепечатывается с разрешения редакции журнала "Лечебное дело" (2007. № 1. С. 3-11).

Наталья Владимировна Воронина - врач-терапевт, ГКБ № 6 г. Москвы. Александр Абрамович Упницкий - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии, Российский государственный медицинский университет, Москва.

на в дозе более 200 млн. ЕД в сутки может вызывать сонливость, спутанность сознания, приступы судорог (особенно у больных с почечной недостаточностью). Возможно, это связано с введением большого количества калия, содержащегося в препарате, или с гипонатриемией.

Второстепенные НПЭ - это неизбежные НПЭ, связанные с фармакоди-намикой ЛС. Как правило, они обусловлены отсутствием селективности действия ЛС (например, седативный эффект антигистаминных препаратов I поколения).

Вторичные НПЭ - изменение нормальной бактериальной флоры организма, возникающее при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств и приводящее к суперинфекции, дис-бактериозу и кандидозу.

Токсичность, связанная с лекарственными взаимодействиями. Подобные НПЭ чаще всего возникают в результате фармакокинетических взаимодействий ЛС (например, НПЭ теофиллина при взаимодействии с эритромицином).

НПЭ типа В

НПЭ типа В не являются дозозави-симыми и (за исключением непереносимости) не связаны с фармакологической активностью ЛС. Риск сенсибилизации для большинства ЛС составляет 1-3%. Аллергию на одно или более ЛС выявляют приблизительно у 5% взрослых людей, однако ошибочно предполагают у себя аллергию к ЛС до 15% пациентов.

В основе НПЭ типа В лежат индивидуальные особенности организма -аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах. Особенность реакций этого типа состоит в том, что их трудно предвидеть. Обычно эти реакции не обнаруживаются до регистрации ЛС и выявляются уже при его широком клиническом применении. Поэтому так важно во всех случаях назначения ЛС отслеживать возможные НПЭ, не ограничиваясь только клиническими данными, но и прибегая при необхо-

димости к лабораторным и инструментальным методам.

Лекарственная непереносимость

Лекарственная непереносимость -НПЭ, связанные с фармакологическими свойствами ЛС и возникающие при использовании терапевтических и субтерапевтических доз. Может наблюдаться индивидуальная непереносимость любого препарата.

Идиосинкразия

Идиосинкразия - нехарактерная реакция на ЛС, которая не может быть объяснена его фармакологической активностью. Это генетически обусловленная повышенная чувствительность больного к определенному ЛС с необычайно сильным или продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии лежат реакции, детерминированные наследственными дефектами ферментных систем. Хотя известны многочисленные примеры идиосинкразии, такие НПЭ встречаются реже, чем аллергические реакции. Так, у детей раннего возраста при лечении левомицетином (хлорамфениколом) на 2-9-й день может развиться так называемый "серый синдром": метеоризм, диарея, рвота, цианоз и в дальнейшем расстройства кровообращения, приводящие к смерти. Этот НПЭ связан с недостатком в организме глюкуронилтрансферазы.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности (аллергические реакции) - НПЭ, связанные с вовлечением иммунологических механизмов. Аллергические реакции непредсказуемы и не зависят от дозы, как и идиосинкразия, но отличаются от идиосинкразии участием иммунной системы.

Большинство ЛС обладают слабыми антигенными свойствами, однако аллергические реакции могут возникать в ответ на введение очень многих ЛС. Лекарства с высокой молекулярной массой (белки и полипептиды) могут действовать как полные антигены, поэтому они наиболее опасны в отношении таких реакций. ЛС с низкой молекулярной массой (гаптены) спо-

собны вызывать реакции гиперчувствительности при образовании кова-лентных связей с высокомолекулярными веществами. ЛС (например, сульфаниламиды) могут также подвергаться метаболизму с образованием активных субстанций, вызывающих цитотоксические иммунные реакции.

ЛС, часто вызывающие аллергические реакции: Макромолекулы:

• белки (сыворотки и вакцины);

• полипептиды (инсулин и тромболи-тики).

Гаптены:

• антибиотики (пенициллины и цефа-лоспорины);

• сульфаниламиды;

• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);

• барбитураты;

• местные анестетики;

• препараты йода;

• витамины.

Состояния, при которых чаще развиваются аллергические реакции на ЛС:

• наличие в анамнезе аллергических заболеваний и реакций;

• наследственный ангионевротичес-кий отек;

• вирусные заболевания;

• грибковые заболевания;

• лейкозы, лимфомы;

• прием аллопуринола.

Выделяют следующие типы реакций гиперчувствительности:

• реакции немедленной гиперчувствительности или анафилаксии (I тип);

• цитотоксические реакции (II тип);

• иммунокомплексные реакции (III тип);

• реакции замедленной гиперчувствительности (IV тип).

Некоторые аллергические реакции не могут быть классифицированы, так как неизвестны механизмы их развития и невозможно воспроизвести эти реакции у животных.

Анафилактические реакции -реакции гиперчувствительности немедленного типа, связанные с продукцией иммуноглобулинов (!д) класса Е, дегрануляцией тучных клеток и выделением таких медиаторов, как гиста-

Атм сферА. Кардиология 4*2007 (13

угол». а^овриеге-рп. ги

мин, серотонин и лейкотриены. Клинически они проявляются различными по тяжести состояниями: крапивницей и другими кожными высыпаниями, конъюнктивитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Чаще всего эти реакции вызываются антибиотиками, сульфаниламидами, НПВП и некоторыми другими ЛС.

Цитотоксические и цитолитиче-ские реакции связаны с образованием цитотоксических ^ и 1дМ и реакцией связывания комплемента. Они могут вызываться сульфаниламидами, производными пиразолона, фено-тиазина, барбитуратами и др. Среди проявлений - гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Иммунокомплексные реакции обусловлены образованием ^-содер-жащих иммунных комплексов и сопровождаются поражением различных тканей (артрит, нефрит, васкулит, миокардит, гепатит и др.). Примером этого типа аллергических реакций является волчаночноподобный синдром (лекарственная волчанка), связанный с приемом некоторых ЛС (гидралазина, но-вокаинамида и др.). В основе синдрома лежит образование антинуклеарных антител под действием препарата или его метаболита; особенностью лекарственной волчанки служит редкое вовлечение в патологический процесс почек.

Реакции гиперчувствительности замедленного типа - отсроченные аллергические реакции (контактный дерматит и др.).

Псевдоаллергические реакции

Псевдоаллергические реакции -НПЭ, клинически имитирующие аллергические реакции, но не имеющие иммунологического механизма развития.

Псевдоаллергические НПЭ могут имитировать аллергические реакции I типа - анафилактоидные реакции, связанные с прямым или непрямым высвобождением медиаторов (гиста-мина, серотонина) из тучных клеток под влиянием ЛС. Они возможны при приеме ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, при внутривенном введении ванкомицина, анестетиков, рентгеноконтрастных веществ.

Псевдоаллергические реакции, сходные с аллергическими реакциями II типа (цитотоксическими), проявляются гемолизом - например, при применении противомалярийных препаратов, сульфаниламидов.

Некоторые препараты имитируют реакции III типа (иммунокомплекс-ные) - нитрофурантоин (вызывающий пневмониты), новокаинамид (вызывающий волчаночноподобный синдром) и др.

НПЭ типа С

НПЭ типа С возникают, как правило, после длительной терапии в виде появления ятрогенных заболеваний или увеличения частоты развития "спонтанных" заболеваний (например, ретинопатии).

НПЭ типа D

НПЭ типа D могут возникать через месяцы или годы после лечения. Установить достоверную связь между развитием такой реакции и применением ЛС бывает сложно вследствие длительного временного периода, разделяющего эти события.

В зависимости от тяжести течения и прогноза все НПЭ ЛС разделяют на серьезные и несерьезные. По определению ВОЗ, к серьезным осложнениям лекарственной терапии относятся случаи НПЭ, результатом которых являются: смерть, угроза жизни, госпитализация (или продление ее срока), стойкое снижение или потеря трудоспособности, врожденная аномалия. Серьезными являются от 10 до 30% всех НПЭ.

НПЭ классифицируют также по частоте развития по отношению к числу назначений данного ЛС:

очень распространенные >10% частые 1-10%

нечастые 0,1-1%

редкие 0,01-0,1%

очень редкие <0,01%

Факторы риска развития НПЭ

Факторы, с которыми связан риск НПЭ ЛС, распределяются следующим образом:

• особенности организма больного (возраст, пол, масса тела, генетические особенности, функциональное состояние печени и почек, склонность к аллергическим реакциям, специфика течения заболевания, сопутствующая патология, привычные интоксикации);

• внешние по отношению к больному факторы (врач, который проводит фармакотерапию, экологическая обстановка, условия труда и др.).

Методы мониторинга НПЭ ЛС

НПЭ ЛС многообразны по патогенетическим механизмам, клиническим проявлениям и частоте возникновения, что определяет собой многообразие методов, используемых для их выявления.

Основными путями для предупреждения осложнений при медицинском применении ЛС являются контроль производства для выпуска на фармацевтический рынок качественных, эффективных и безопасных ЛС и проведение пострегистрационного мониторинга НПЭ.

Мониторинг НПЭ может проводиться различными методами, выбор между которыми осуществляется в соответствии со спецификой региона и целями исследования. Наиболее универсальными являются постмаркетинговые клинические исследования, активное мониторирование стационаров и метод спонтанных сообщений. Менее востребованы, но не менее результативны методы рецептурного мониторинга, метаанализа и т.д. У каждого метода есть свои преимущества, заключающиеся в специфике возможностей по выявлению определенного типа НПЭ.

Метод спонтанных сообщений

Основным методом, используемым для контроля безопасности ЛС на уровне Федерального центра по изучению побочных эффектов ЛС, является метод спонтанных сообщений. Он заключается в добровольном информировании практическими врачами о предполагаемом НПЭ ЛС соответству-

ющих структур органа фармаконадзо-ра. Сообщения представляются в форме бланка-извещения о НПЭ, содержащей необходимую информацию для верификации спонтанных сообщений. Достоинства метода:

• учитываются любые НПЭ у всех групп больных;

• предоставляется информация о безопасности всех ЛС, используемых на рынке;

• учитываются НПЭ, развивающиеся у госпитализированных и амбулаторных больных;

• учитываются НПЭ как рецептурных, так и безрецептурных ЛС;

• учитываются НПЭ как новых, так и старых ЛС;

• метод не ограничен сроками изучения;

• метод достаточно прост и сравнительно недорог.

Вместе с тем метод не лишен недостатков. К их числу относится, прежде всего, низкий показатель регистрации НПЭ: даже в странах с отлаженной системой контроля безопасности ЛС методом спонтанных сообщений (например, в Великобритании) сообщается не более чем о 10% от общего числа обнаруженных НПЭ. Во-вторых, этот метод не позволяет выявлять весь спектр НПЭ, вызываемых ЛС, и оценивать истинную частоту возникновения конкретного НПЭ. В-третьих, метод неэффективен в выявлении отсроченных НПЭ. И наконец, еще одним недостатком служит субъективный характер информации со стороны врача.

Метод рецептурного мониторинга

Метод основан на учете назначений ЛС по числу выписанных рецептов. Он наиболее широко используется при изучении новых ЛС, поступающих в медицинскую практику после их регистрации. Согласно принципу данного метода, врач берет под контроль пациентов, которые получают выбранное для изучения ЛС.

Достоинства метода:

• участие в исследовании всех врачей общей практики, которые назначают данное ЛС;

• уменьшение предвзятости при выборе больных;

• систематичность исследования: данные получают после применения ЛС у первых 10000-20 000 больных;

• выявление не только подозреваемых, но и неожиданных НПЭ;

• выявление летальных исходов;

• выявление влияния на беременность;

• выявление НПЭ с длительным латентным периодом;

• относительная дешевизна исследования;

• возможно определение частоты возникновения НПЭ;

• возможно обнаружение дополнительных позитивных эффектов ЛС.

Недостатки метода:

• ограниченное число больных;

• отсутствие группы сравнения;

• метод не может быть эффективно использован в стационаре;

• в исследовании участвуют только врачи общей практики;

• не учитывается соблюдение больным рекомендаций по применению ЛС.

Постмаркетинговые клинические исследования

Изучение безопасности ЛС чрезвычайно редко является основной задачей постмаркетинговых клинических исследований, но, как правило, безопасность ЛС в них оценивается в соответствии с требованиями GCP (качественной клинической практики). Главное достоинство метода - возможность определения частоты НПЭ у большого количества испытуемых.

Однако метод обладает малой чувствительностью в отношении редких НПЭ, не позволяет выявлять группы риска и оценивать безопасность применения ЛС у всей популяции больных, а также не предполагает изучения лекарственных взаимодействий (за исключением случаев, когда это служит основной целью исследования).

Активный мониторинг стационара

Активный мониторинг стационара применяется в форме ретроспективного и проспективного анализа. Дан-

ный метод предполагает сбор демографических, социальных и медицинских данных у всех пациентов, поступающих в стационар, и активное выявление возникающих у них НПЭ.

Сильные стороны метода - возможность получения всеобъемлющей информации о больных, оценка частоты развития НПЭ, а также выявление взаимодействий ЛС. С помощью активного мониторинга стационара можно получать информацию о группах риска развития тех или иных НПЭ.

Недостатками метода служат трудоемкость, дороговизна, а также ограниченная применимость - результаты мониторирования достоверны только в отношении конкретного лечебно-профилактического учреждения (хотя подобная информация неоценима для работы стационара, пользующегося определенным набором ЛС).

Исследование типа

"случай-контроль"

При исследовании типа "случай-контроль" подбираются две группы больных: группа с конкретным ят-рогенным заболеванием (или НПЭ) и сопоставимая группа без этого заболевания (или НПЭ). Затем оценивается влияние ЛС и других факторов на больных этих двух групп. Такие исследования применяются для выявления кумулятивных эффектов в результате длительного лечения ЛС, а также серьезных НПЭ (например, желудочно-кишечных кровотечений вследствие терапии НПВП).

Достоинства метода:

• возможность определения относительного риска НПЭ;

• возможность выявления и изучения редких и серьезных НПЭ;

• возможность оценки влияния различных факторов на развитие НПЭ;

• небольшая стоимость и продолжительность.

Недостатки метода:

• выявление только конкретных, заранее определенных НПЭ;

• сложность подбора больных;

• трудность оценки причинной связи между НПЭ и применением ЛС;

Атм сферА. Кардиология 4*2007 15

угол». а^овриеге-рп. ги

• невозможность определения частоты возникновения НПЭ.

Метод, основанный на учете всех медицинских записей о больном

Это методический подход, при котором учитываются все медицинские записи о больном на протяжении всей его жизни из разных источников информации.

Достоинства метода:

• позволяет выявить отсроченные НПЭ, неожиданные НПЭ, внезапные летальные исходы;

• возможность провести исследование быстро;

• можно сочетать с любым другим методом;

• недорогостоящий.

К недостаткам метода относятся неполнота и недостоверность данных о больных.

Когортные исследования

При когортных исследованиях подбираются две большие группы больных для сравнения. Больные одной группы получают данное ЛС, больные контрольной группы это ЛС не получают. По прошествии определенного периода времени оцениваются результаты применения ЛС с целью выявления НПЭ.

Достоинства метода:

• оценивает частоту НПЭ;

• позволяет определять абсолютный и относительный риск НПЭ;

• позволяет выявлять взаимодействия ЛС и факторы риска НПЭ;

• одновременно выявляет многие НПЭ.

Недостатки метода:

• трудоемкость;

• дороговизна;

• продолжительное время проведения.

Метаанализ

Метаанализ - статистический метод, позволяющий объединить результаты независимых исследований и используемый для оценки фармакоэпи-демиологических данных по безопасности ЛС. Такой подход повышает

статистическую значимость результатов и позволяет выявить причины вариабельности результатов разных исследований.

К недостаткам метода относятся гетерогенность данных и разный уровень организации и проведения исследований, которые включаются в метаанализ.

Анализ единичных клинических случаев

Данный метод не представляет полной информации об особенностях развития НПЭ, но бывает полезен в качестве дополнительной информации к результатам других исследований при выяснении причинных связей НПЭ.

Основные факторы, способствующие росту НПЭ ЛС

Из-за необходимости скорейшего обеспечения населения новыми эффективными ЛС некоторыми странами были приняты решения о сокращении сроков экспертной оценки и ускорении процесса регистрации новых ЛС. В связи с этим увеличивается вероятность попадания на фармацевтический рынок ЛС с недостаточно изученной безопасностью.

Бесконтрольное использование отпускаемых без рецепта ЛС значительно повышает риск развития НПЭ, вплоть до развития патологии, приводящей больного к инвалидности или гибели. НПЭ, возникшие в результате самолечения (чему способствует безудержная реклама ЛС), весьма сложно выявлять и контролировать.

Несколько слов следует сказать о безопасности воспроизведенных ЛС (дженериков), в последние годы широко выпускаемых в России. Доля дженериков и комбинированных препаратов практически не меняется с годами, составляя 77-78% от всего объема продаж ЛС в РФ. Воспроизведенные ЛС не должны отличаться по эффективности и безопасности от своих прототипов, зарегистрированных ранее в РФ. Однако нередко производители заменяют отдельные вспомогательные вещества (красите-

ли, стабилизаторы, корректоры вкуса, запаха и др.) или вносят в лекарственную форму дополнительные вспомогательные субстанции, что может сказаться на эффективности и безопасности дженерика. В связи с этим в РФ приняты правила, обязывающие производителей дженериков проводить сравнительное изучение острой и по-дострой токсичности воспроизведенного ЛС и его зарегистрированного прототипа в опытах на животных. На стадии клинического изучения проводится оценка биоэквивалентности воспроизведенного ЛС и его прототипа, зарегистрированного в РФ. Если эти исследования проведены не в полном объеме и не доказана полная идентичность воспроизведенного ЛС и его прототипа, то при широком использовании дженерика могут возникать НПЭ либо он может не проявить достаточную терапевтическую эффективность (что также опасно для пациента).

В медицинской практике прием только одного ЛС осуществляется крайне редко. Как правило, больному назначают несколько препаратов одновременно. Кроме того, в последние годы растет число фиксированных комбинаций нескольких ЛС в одной лекарственной форме. Нарастающая тенденция к одновременному назначению нескольких ЛС с целью усиления терапевтического действия может привести к учащению и утяжелению НПЭ не только за счет сумма-ции органотоксичности (ото-, нефро-, гепатотоксичности и др.), присущей каждому из ЛС, но и в результате резкого увеличения фармакологической активности или появления новых свойств. Так, аминогликозиды (гента-мицин, амикацин и др.) при одновременном назначении с диуретиками в терапевтических дозах способны проявить значительное ототоксическое действие; сульфаниламиды усиливают гипогликемический эффект антидиабетических средств, а также повышают антикоагулянтную активность кумаринов.

Некачественные ЛС могут содержать в своем составе посторонние

примеси, действующее вещество с истекшим сроком годности или иметь другие особенности, отрицательно сказывающиеся на качестве готовой лекарственной формы.

Еще большую угрозу представляют фальсифицированные ЛС, которые составляют около 30% всех используемых в мире ЛС. По определению ВОЗ, "фальсифицированным (контрафактным) ЛС является продукт, преднамеренно снабженный этикеткой, неверно указывающей подлинность препарата или изготовителя. Фальсификации могут подвергаться как оригинальные, так и воспроизведенные ЛС; контрафактные продукты

могут включать препараты, содержащие не соответствующие этикетке ингредиенты, с недостаточным содержанием активных ингредиентов или в фальсифицированной упаковке". Эти препараты могут не оказывать никакого терапевтического эффекта, способствуя тем самым прогрессирова-нию заболевания, либо могут быть токсичны для пациента.

Таким образом, лечащему врачу следует постоянно помнить о возможности развития неблагоприятного побочного эффекта проводимой фармакотерапии и принимать все меры к предотвращению и своевременному выявлению НПЭ ЛС.

Рекомендуемая литература

Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. М., 2004.

Белоусов Ю.Б. и др. // Ремедиум. 2006. № 1.С. 24.

Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной терапии. М., 2002.

Гуськова Т.А. // Фарматека. 2006. № 5. С. 151.

Овчинникова Е.А. // Качественная клиническая практика. 2004. № 3. С. 53. Овчинникова Е.А. // Качественная клиническая практика. 2003. № 4. С. 88.

Овчинникова Е.А., Овчинникова Л.К. // Качественная клиническая практика. 2004. № 1. С. 57-67. /

Лечебное дело

lit! НИ Hi Ct Hit (HUID! tlllIK PfflV

Продолжается подписка на журнал "Лечебное дело" — периодическое учебное издание РГМУ

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ.

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 60 руб., на один номер - 30 руб. Подписной индекс 20832.

АТМОСФЕРА

[ШЬЛОНО.ЮГН! II ШЕРГОЛПГИЯ

г

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 100 руб., на один номер - 50 руб. Подписной индекс 81166.

f

АТМОСФЕРА

Посетите наш сайт!

На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов "Легкое сердце", "Атмосфера. Нервные болезни", "Нервы", "Атмосфера. Пульмонология и аллергология", "Астма и Аллергия", "Лечебное дело", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).

Атм сферА. Кардиология 4*2007 17

www. atmosphere-pn. ru