CC BY
410
УДК 616.31-07
Л. В. ЛУСС
ГНЦ — Институт иммунологии МЗ РФ
Проблемы диагностики и профилактики лекарственной аллергии к местным анестетикам
Лусс Людмила Васильевна
доктор медицинских наук, профессор,
заведующий научно-консультативным отделением Института иммунологии МЗ РФ
ЛА относится к распространенным и социально значимым аллергическим заболеваниям, характеризующимся тяжестью клинического течения, развитием осложнений и серьезным прогнозом. Механизмы развития ЛА до настоящего времени изучены недостаточно, что определяет трудности диагностики и профилактики этих реакций. В настоящем обзоре представлены сведения о механизмах развития, особенностях клинических проявлений и проблемах выявления ЛА к местным анестетикам. Особое внимание уделено вопросам профилактики развития ЛА к местным анестетикам, адресуемым практическим врачам всех специальностей.
Ключевые слова: АЗ — аллергические заболевания, ЛА — лекарственная аллергия, АШ — анафилактический шок, ИАР — истинные аллергические реакции на медикаменты, ЛС — лекарственное средство, МА — местные анестетики, НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты, ОТАР — острые токсико-аллергические реакции, ПАР — псевдоаллергические реакции, тест торможения естественной эмиграции лейкоцитов in vivo (ТТЕЭЛ in vivo).
L. V. LUSS
Problems of diagnostics and prevention of a medicinal allergy to local anesthetic drugs
Medicamentous allergy (MA) concerns to the widespread and socially significant allergic diseases, described weight of clinical current, development of complications and the serious forecast. Mechanisms of development MA till now are studied insufficiently, that defines difficulties of diagnostics and prevention of these reactions. In the present review data on mechanisms of development, features of clinical displays and problems of revealing MА to local anesthetic drugs are presented. The special attention is given to questions of preventive maintenance of development MА to local anesthetic drugs, to addressed practical doctors of all specialities.
За успехи, достигнутые в лечении любой патологии человека, человечество обязано в первую очередь фундаментальным и прикладным исследованиям по разработке и внедрению в клиническую практику высокоэффективных лекарственных средств. Однако наряду с решением многих вопросов фармакотерапии возникли новые проблемы, связанные с побочными осложнениями, развивающимися у определенных контингентов населения, при введении ЛС. Распространенность лекарственных осложнений среди населения планеты постоянно возрастает. Комитеты по контролю побочных действий лекарственных препаратов, созданных в России, США, Франции, Англии и в других странах, ежегодно регистрируют до 100 тысяч и более реакций на медикаменты, среди которых более 1% заканчи-
ваются летальным исходом [1]. Осложнения лекарственной терапии, к которым относится и лекарственная аллергия, представляют важнейшую медицинскую и социальную проблему не только для клинической аллергологии и иммунологии, но и для любой медицинской специальности. Пациент, его родственники и общество в целом несут огромные финансовые затраты на лечение и реабилитацию больных как после перенесенной реакции на медикаменты (АШ, синдром Лайэлла, ОТАР и др.), так и их последствий (нарушение функций органов и тканей, астено-депрессивные состояния и др.).
Среди факторов, поддерживающих высокий уровень лекарственных осложнений, наиболее важное значение имеют рост потребления лекарственных препаратов населением, широкое
Таблица 1. Структура аллергопатологии, по обращаемости в НКО клиники ГНЦ — Института иммунологии МЗ РФ (в %)
Заболевания 2004 2005 2006 2007 2008
Бронхиальная астма 23,1 25 21,8 24,3 21,7
Поллиноз 18,5 20,6 19 19,7 18,9
Крапивница 15,5 11,1 14,3 16,2 16,3
Атопический дерматит 8,5 13 11,6 11,3 12,4
Аллергический ринит 12,4 14,9 15 16,9 19,6
Лекарственная аллергия 6,9 8,2 8 5,1 5,3
Пищевая аллергия 5,7 6,4 9,6 5,6 4,9
Инсектная аллергия 9,4 0,8 0,7 0,9 0,9
распространение самолечения, возможность приобретения ЛС без рецептов, полипрогмазия и политерапия, загрязнение примесями, содержащимися в пищевых продуктах (мясо, молоко), полученных от животных, леченых медикаментами.
После введения ЛС возможно ожидать различные эффекты, зависящие от возраста и индивидуальных особенностей пациента, но наиболее характерными являются:
прогнозированный адекватный клинический эффект, отсутствие клинического эффекта и развитие прогнозированных и непрогнозированных побочных эффектов.
Среди побочных эффектов лекарственной терапии можно выделить:
• реакции, обусловленные нарушением дозы вводимого препарата (передозировка);
• идиосинкразию (реакция, развивающаяся на первое введение препарата в фармакологически неожиданной и извращенной форме);
• индивидуальную непереносимость определенной группы медикаментов;
• аллергические реакции на медикаменты;
• псевдоаллергические реакции на медикаменты;
• синдромы отмены;
• тахифилаксию и другие.
Из всех осложнений лекарственной терапии клинические аллергологи и иммунологи занимаются проблемами непереносимости лекарственных препаратов, в основе которых лежат нарушения в иммунной системе: аллергические реакции немедленного (гуморального) типа, клеточно-опосредованные или замедленного типа, аутоиммунные, псевдоаллергические реакции на медикаменты и др. [2, 3, 4, 5].
Лекарственная аллергия — это повышенная чувствительность организма к ЛС, в основе которой лежат иммунологические механизмы. ЛА может встречаться у пациентов в любом возрасте (в основном от 20 до 50 лет), но у женщин наблюдается чаще (65-76% случаев). По результатам исследователей распространенность ЛА колеблется в широких пределах, от 1 до 30% и более, но эти данные нуждаются в серьезном анализе, поскольку в них не учитывались наличие и распространенность реакций на плацебо и неаллергических реакций [1, 2, 3]. ЛА может развиться на введение практически любого медикамента, но чаще развивается после введения антибиотиков, НПВП, МА, сульфаниламидных препаратов. Среди медикаментов, являющихся причиной развития аллергических реакций, большинство исследователей называют пенициллин: от 0,7 до 55%, другие антибиотики — от 0.8 до 18%, сульфаниламидные
препараты — от 0.5 до 10%, НПВП — до 25%, МА — до 6%, йод- и бромсодержащие препараты — до 4%, вакцины и сыворотки — до 1.5%, препараты, влияющие преимущественно на тканевые процессы, — до 8%, другие группы медикаментов — до 18% [2, 3, 6, 7, 8, 9]. Следует заметить, что чаще ЛА формируется к тем медикаментам, которые чаще используются в клинической практике.
По данным клиники ГНЦ — Института иммунологии МЗ РФ, за последние годы распространенность лекарственной аллергии в структуре аллергопатологии колебалась от 5% до 8% (табл. 1).
В последнее десятилетие в клинической практике увеличивается процент больных ЛА к местным анестетикам, что может быть связано с расширением их использования в медицине (стоматология, пластическая хирургия и др.). По нашим данным, в 1993 году ЛА к местным анестетикам занимала третье место в спектре ЛС (табл. 2).
Таблица 2. Спектр сенсибилизации к медикаментам
у больных ЛА. (Лусс Л. В., 1993) п=120
Медикаменты Число больных % выявления
Пенициллин 50 41,5
Анальгин 39 32,5
Новокаин 15 12,5
Этазол 10 8,3
Лидокаин 4 3,3
Тримекаин 2 1,6
По данным Т.Н. Мясниковой (2004), среди 289 пациентов с лекарственной непереносимостью реакции на МА наблюдались у 14,5% [5]. Проблема ЛА к МА заключается и в том, что после их введения чаще развиваются системные реакции, в том числе АШ, как у взрослых, так и у детей [4]. По данным Всесоюзного Центра по изучению побочного действия ЛС, частота АШ на новокаин составляла 5,6% [1]. ЛА к МА может протекать по различным механизмам: анафилактическому, цитотоксическому, иммунокомплексному, клеточноопосредованному и псевдоаллергическим механизмам [4, 5,
Таблица 3. Перекрестные аллергические реакции между МА и различными группами медикаментов и химических веществ [10]
Местные анестетики Вещества, к которым возможно развитие перекрестных реакций с МА
Местные анестетики — производные бензойной кислоты: Новокаин (прокаин гидрохлорид, амбокаин, аллокаин, аминокаин, атоксикаин, изокаин, минокаин, неокаин, панкаин, паракаин, синкаин, топокаин и др.) Анестезин (анесталгин, этил аминобензоат, бензокаин, топаналгин и др.), Тетракаин (дикаин, аметокаин, интеркаин, медикаин Г, пантокаин и др.), Любые вещества, название которых содержит комбинацию букв «каин»: Ксикаин (лидокаин, ксилокаин, марикаин, ксилотон и др.), Бенкаин, Тримекаин (мезокаин и др.), Пиромекаин, Совкаин и др. Парааминобензойная кислота, ПАМБА (ингибитор фибринолиза) PPD (пара-фенилендиамин), краска для волос и меха Сульфаниламиды Гидрохлортиазид (мочегонное ЛС) Прокаинамид (антиаритмическое ЛС) Сульфонилмочевина, противодиабетические средства Салициловая кислота ПАСК Анилиновые красители Брусника Солнцезащитные средства
6, 7, 8]. По данным Успенской К.С., 2008, среди больных атопической бронхиальной астмой с латексной аллергией у 10% выявлен клеточно-опосредованный тип ЛА к МА [9]. Среди больных многопрофильного стационара с ЛА реакции на МА занимают 2 место после антибиотиков: антибиотики — 40,2%, местные анестетики — 15,5%, НА/НПВС — 14,6%, сульфаниламиды — 10,6% [5].
Многочисленные исследования больных с лекарственными осложнениями указывают на многообразие механизмов развития непереносимости ЛС, многие из которых остаются до настоящего времени неизвестными, недостаточно изученными, дискутабельными. Этим и объясняется сложность проблемы лекарственных осложнений и их классификации. Иммунологически опосредованная ЛА, протекающая по гуморальному типу, может быть связана с участием аллерген-специфических ^ и не ^-обусловленной.
Истинная ЛА имеет следующие особенности: они не напоминают фармакологического действия лекарств, возникают от минимального количества лекарственного препарата. После первого контакта с ЛС должен обязательно пройти период сенсибилизации, который составляет не менее 5-7 дней (исключение составляет так называемая «скрытая сенсибилизация»). ЛА проявляется в виде классических аллергических синдромов, и при последующих введениях этих же ЛС-аллергенов аллергические реакции на медикаменты обязательно повторяются, а нередко тяжесть их значительно усиливается. При ЛА реакции могут воспроизводиться при введении медикаментов
из других групп, имеющих общие перекрестные химические и аллергенные свойства.
В практическом здравоохранении необходимо учитывать наличие перекрестных реакций между МА и другими группами медикаментов и химических препаратов, используемых в медицине, в быту и на производствах (табл.3).
Проблемы изучения механизмов формирования ЛА связаны и с тем, что лишь немногие из медикаментов обладают свойствами полноценных антигенов (аллергенов) и обладают сенсибилизирующей активностью. В подавляющем большинстве сенсибилизация развивается не к самому медикаменту, а к гаптенам или продуктам биотрансформации и распада ЛС, способным связаться в организме человека с белком-носителем (в плазме или тканях) и стать полноценным аллергеном (табл.4). Высокореактивные метаболиты образуются в результате реакций биотрансформации, сопровождающихся разрывом цепи, кольца или в процессе окисления препаратов.
Попытки создания универсальной классификации ЛА привели к представлению Комиссией номенклатурного комитета Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии унифицированного варианта такой классификации, согласно которой среди ЛА выделяют ^- и не ^-опосредованные. В этой же классификации зарубежные коллеги предлагают отказаться от термина «псевдоаллергические реакции» и ограничиться термином «неаллергическая гиперчувствительность». (11). Это предложение нельзя считать обоснованным, поскольку ПАР, в отличие от других типов не аллергических реакций на
Таблица 4. Виды лекарственных аллергенов
Медикаменты
Полноценные АГ Гаптены
Препараты белкового происхождения: Препараты плазмы Препараты крови Гормоны Другие препараты • Неизмененные препараты: эритромицин, формальдегид • Примеси и продукты распада медикаментов: ангидрид салициловой кислоты в ацетилсалициловой кислоте, 3-бензилиди-нофталид в фенилбутазоне и др. Продукты биотрансформации или распада in vivo. Если при этом образуется вещество, способное связаться с белками плазмы или другими носителями, то создаются предпосылки для сенсибилизации
медикаменты, характеризуются высвобождением медиаторов, таких же, как при истинной ЛА (в основном, гистамина), из клеток-мишеней аллергии при их неспецифической активации. Понятно, что патогенетически обоснованным и эффективным при острых проявлениях ПАР на медикаменты будет введение антигистаминных препаратов, которые при других «неаллергических» реакциях на ЛС будут неэффективны. Например, В.И. Пыцкий (1984) выделяет энзимопатические реакции (но не ПАР) на медикаменты, которые развиваются на фоне дефицита определенных ферментов и требующие принципиально отличных от ПАР методических подходов к терапии и профилактике лекарственных осложнений [8].
Таким образом, механизмы формирования непереносимости лекарственных препаратов многообразны, что определяет сложности диагностики осложнений лекарственной терапии, в первую очередь — лекарственной аллергии.
В практической аллергологии и иммунологии информативные и надежные методы лабораторной диагностики ЛА in vitro в настоящее время отсутствуют.
Предлагаемые для использования методы лабораторной диагностики ЛА, такие как: РПГА (для диагностики аллергии к некоторым антибиотикам), РСК, реакция преципитации (использовалась для диагностики аллергии к некоторым НПВП, барбитуратам, стрептомицину и др.), тест агломерации лейкоцитов, тест агглютинации тромбоцитов, РБТЛ (применяли для диагностики реакций замедленного типа при аллергии к антибиотикам, барбитуратам, ПАСКу, инсулину и др.препаратам), РТМЛ (для диагностики как аллергии замедленного типа, так и немедленного типа), реакция розеткообразования, тест лейкоцитолиза (для диагностики аллергических реакций замедленного и немедленного типа), микротепловой метод или иммунотермистометрия (при иммунокомплексных реакциях), диагностика непереносимости НПВП по ионному градиенту (основана на сравнении изменений сывороточной и внутриклеточной концентрации ионов К+ и Са+ после инкубации крови с исследуемым препаратом), тест аллергенной стимуляции клеток, основанный на высвобождении сульфидолейкотриенов (LTC4), тест проточной цитофлюорометрии, флюоресцентный метод аллергической альтерации лейкоцитов и др. не информативны, они трудоемкие и дорогостоящие. Для проведения многих из них требуются хорошо оснащенные лаборатории и подготовленный персонал, использование этих тестов для скринингового обследования невозможно.
Радиоиммунный метод определения аллерген-специфических IgE, IgG и IgM, ИФА для определения аллерген-специфических IgE и IgG-антител (существуют панели на основе аллергенов некоторых пенициллиновых производных, инсулинов, некоторых НПВП, анестетиков, сульфаниламидов), исследование интенсивности люминол-зависимой хемилюми-несценции периферической крови у больных с непереносимостью НПВП используются в настоящее время в клинической практике, но следует заметить, что отрицательный результат исследования не гарантирует отсутствие сенсибилизации к этим медикаментам.
В последние годы в клинической практике наиболее часто для диагностики ЛА используется ТТЕЭЛ in vivo, который отличается простотой выполнения, высокой информативностью, не требует дорогостоящего оборудования, может применяться как в условиях стационара, так и в поликлинике, может выполняться врачом аллергологом-иммунологом.
Для профилактики развития ЛА необходим тщательный сбор аллергологического, фармакологического, пищевого анамнеза. Прежде чем назначить ЛС требуется внимательно изучить химический состав и свойства препарата, наличие перекрестных реакций с другими медикаментами и пищевыми продуктами.
Особого внимания требуют данные о наличии так называемых скрытых аллергенов в составе комплексных препаратов, содержащих различные химические группы, но имеющие одно название. Возможность развития лекарственных осложнений при применении комплексных препаратов можно разобрать хотя бы на одном примере. Например, «Генферон», предназначенный для лечения в комплексной терапии инфекционновоспалительных заболеваний урогенитального тракта (генитальный герпес, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз и др.), содержит, кроме основного препарата — интерферона альфа-2, «скрытые» лекарственные препараты, которые не угадываются в названии самого препарата «Генферон». Это препараты Анестезин и Таурин. Анестезин, как указано выше, относится к местным анестетикам, обладающим выраженными сенсибилизирующими свойствами и перекрестными реакциями с различными медикаментами и химическими соединениями (табл.3). При применении «Генферона» по указанной в инструкции схеме создаются условия для сенсибилизации к анестезину, особенно у лиц, страдающих аллергией (поллиноз, БА, АД). Попав на прием, например, к стоматологу, пластическому хирургу и др., такой больной может дать отрицательный ответ на вопрос, употреблял ли он местные анестетики, поскольку пациент может и не знать, что он использовал тот самый Анестезин в составе «Генферона». Это может стать причиной тяжелого АШ с летальным исходом у таких больных с формировавшейся аллергией к анестезину. К «скрытому» лекарственному аллергену в составе «Генферона» относится и Таурин (2 ами-ноэтансульфоновая кислота), имеющий перекрестные реакции с сульфон- препаратами. Следовательно, прежде чем назначить «Генферон» следует собрать аллергологический и фармакологический анамнез и убедиться, что у больного нет ЛА к местным анестетикам, сульфаниламидным препаратам, ПАСК и другим фармакологическим группам, имеющим перекрестные реакции. Грамотно собрать фармакологический анамнез может только врач аллерголог-иммунолог. Врач, не владеющий методикой сбора фармакологического анамнеза, может не учесть наличия в препарате ЛС из других химических групп и назначить пациенту, страдающему инфекцией урогенитального тракта и ЛА к местным анестетикам, «Генферон». Более того, известно, что наиболее высокий риск развития осложнений при использовании препаратов местного действия (в частности, анестезина в составе «Генферона») отмечается у лиц с бронхиальной астмой, бронхитами, эмфиземой, сердечной патологией, имеющих (даже в анамнезе) воспалительные процессы или нарушения целостности слизистых оболочек. Наличие воспаления ведет к увеличению всасываемости препарата и возможности угрозы здоровью женщины и плоду при вагинальном введении при лечении урогенитальных заболеваний у беременных женщин. Вследствие этого вряд ли можно считать целесообразным и адекватным включение в состав «Генферона» местного анестетика — Анестезина. Местные анестетики никогда не входили в стандарты терапии инфекционно-воспалительных заболеваний, которые включают в первую очередь этиотропные средства, а при тяжелом течении — дополнительно вводят детоксиканты, антиоксиданты. Адекватная стандартная терапия инфекционно-воспалительных заболеваний всегда устраняет и болевой синдром, если таковой имеется, и введения никаких местных анестетиков этим больным не требуется.
В городах с высокоразвитой промышленностью, мегаполисах, в регионах с плохой экологией аллергическими заболеваниями страдают до 50-60% населения. 12-20% больных ЛА имеют сенсибилизацию к МА (новокаин, лидокаин, бензокаин и др.), а применение «Генферона» или других комплексных препаратов может пополнить ряды больных с аллергией к местным анестетикам.
Аллергия к местным анестетикам может сформироваться при частом и\или длительном применении препаратов, содержащих анестезин, у больных с заболеваниями ЖКТ, сопровождающимся болевым синдромом, при невралгиях, головной боли и т.п. К таким препаратам относятся анбитал (анестезин и фенобарбитал), беластезин (анестезин и экстракт красавки), павестезин (анестезин и папаверин гидрохлорид), свечи «Анестезол», содержащие анестезин, дерматол, ментол, окись цинка и др. и применяемые при геморрое «Меновазин» и другие [12].
К сожалению, случаи развития системных реакций при использовании комплексных препаратов в общеклинической практике встречаются все чаще. Также хорошо известно, что причиной роста ЛА является полипрагмазия и частое и/или длительное применение пациентом лекарственных препаратов, способствующих сенсибилизации организма.
Основным методом борьбы ЛА является профилактика ее развития. Выделяют первичную, вторичную и третичную профилактику ЛА в клинике.
Первичная профилактика ЛА направлена на предупреждение формирования и развития ЛА в целом. Медицинским работникам всех специальностей следует тщательно изучать информацию, содержащую сведения о неблагоприятных побочных реакциях на ЛС, в том числе о возможности развития ЛА и методах ее лечения. При назначении ЛС необходимо формировать у пациентов грамотное отношение к применению медикаментов повседневного применения, а также к безрецептурным ЛС и нутрицевтикам, доступно объясняя им о возможных лекарственных осложнениях. Следует избегать полипрагмазии, назначать дозы препаратов в соответствии с возрастом и массой тела больного и строго соблюдать инструкцию по применению ЛС.
Вторичная профилактика ЛА направлена на предупреждение развития ЛА у лиц, страдающих аллергией. Для этого требуется тщательно собирать и анализировать фармакологический анамнез, не назначать ЛС (и комплексные препараты его содержащие), на которые ранее отмечались аллергические реакции, не назначать ЛС, обладающие перекрестными антигенными свойствами с ранее выявленным лекарственным аллергеном. Не следует рекомендовать больным АЗ и лицам, страдающим болезнями ЖКТ, гепатобилиарной системы, обменными нарушениями, введение медикаментов, обладающих свойствами гистаминолиберации и по возможности заменять их медикаментами из других химических групп. Больным АЗ рекомендуется ограничивать назначение парентеральных, пролонгированных и поликомпонентных форм ЛС. Запрещается проведение фитотерапии лицам, страдающим поллинозом. Пациентам, имеющим в анамнезе реакции непереносимости рентгенконтрастных веществ, рекомендовать назначать другие методы обследования, например, УЗИ. В кабинетах, где проводят исследования и лечение с применением ЛС, обязательно иметь противошоковый набор и инструкцию по оказанию первой неотложной помощи при острых аллергических реакциях на медикаменты.
Все больные с ЛА должны иметь Паспорт больного аллергическим заболеванием, в котором указывается медикамент(ы), на который у больного имеются реакции, способы оказания медицинской помощи и медикаменты (антибиотик, анальгетик, местный анестетик), которые можно вводить больному. Паспорт больного аллергическим заболеванием выдается аллергологом-иммунологом по месту жительства пациента. В паспорте указывается фамилия больного и его адрес, фамилия лечащего врача по месту жительства и адрес лечебного учреждения (по месту жительства пациента), где должен наблюдаться больной.
Третичная профилактика проводится среди лиц, перенесших ЛА, и включает разработку мероприятий по долговременному контролю за этими пациентами. Она включает: ограничение (полный отказ) самолечения и отмену лекарств, являющихся причиной ЛА, обеспечение больного письменным планом лечения, обучение и тренинг пациентов, в том числе в аллергошколах.
При необходимости экстренного оперативного вмешательства, экстракции зубов, введения рентгенконтрастных веществ лицам с отягощенным фармакологическим анамнезом и при невозможности уточнения характера имевшихся нежелательных реакций следует обязательно проводить премедикацию: за 1 час до вмешательства внутривенно капельно ввести 4 (8) мг дексазона или 30 (60) мг преднизолона на физиологическом растворе и 2 мл тавегила на физиологическом растворе или 5% глюкозе. При необходимости врач аллерголог-иммунолог может менять схему, дозы и способы введения препаратов при проведении премедикации, о чем он должен указать в Паспорте больного аллергическим заболеванием.
На титульном листе амбулаторной и/или стационарной карты следует указать (жирно выделить красным цветом) лекарство, вызвавшее аллергическую реакцию, ее вид и дату реакции.
В заключение следует отметить, что контролировать развитие лекарственных осложнений является задачей не только врачей аллергологов-иммунологов, но и всех специалистов. Только общими усилиями можно решать проблемы формирования и предупреждения развития лекарственных осложнений в клинике.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лопатин А.С. Лекарственный анафилактический шок. М.: Медицина, 1983. с. 158.
2. Адо А.Д. Общая аллергология. М.: Медицина, 1970. с. 543.
3. Тузлукова Е.Б., Царев С. В., Лусс Л.В., Феденко Е.С., Елисютина О.Г. Лекарственная аллергия и другие виды осложнений лекарственной терапии: от классификации к диагностике.
3. Астафьева Н.Г., Горячкина Л.А. Лекарственная аллергия. Аллергология 2000; 2: 1: 40 - 50.
4. Лусс Л.В. Аллергия и псевдоаллергия в клинике: Дис. ... док. мед. наук, М., 1993.
5. Балаболкин И.И., Джураев М.Н., Павловская Л.В., Клюев Б.В., Юхтина Н.В. Лекарственная аллергия у детей. Душанбе: «Ирфон», 1993. с. 160.
6. Мясникова Т.Н. Распространенность, особенности клинического течения, диагностика лекарственной непереносимости: дис. канд. мед. наук, М, 2004.
7. Тузлукова Е.Б. Роль аллергии и псевдоаллергии в формировании реакций непереносимости препаратов пиразолонового ряда: автореф. дис. ... канд. мед.наук, М., 1997.
8. Лусс Л.В. Аллергические и псевдоаллергические реакции на медикаменты. Российский медицинский журнал 1996; 1: 5-7
9. Пыцкий В.И. Псевдоаллергия. Тер. архив 1991; 3: 133-137.
10. Успенская К.С. Роль латексной аллергии у больных атопической бронхиальной астмой: дисс. ... канд.мед наук, М., 2008.
11. Аллертест — тест-система для диагностики аллергического контактного дерматита. Приложение к инструкции по применению. NYCOMED, 2006, 65 с.
12. Johansson S.G.O. A Revised Nomenclature for Allergy. A Condensed version of the EAACI Position statement from the EAACI nomenclature Task Force. A.C.I. International 2002; 14.
13. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей. М.: «Медицина», 1993.
