CC BY
21
УДК: 616.831.9-002+616.002.091+615.032+543.544.5.068.7 DOI: 10.15587/2313-8416.2015.47265
ПОР1ВНЯЛЬНЕ ДОСЛ1ДЖЕННЯ КОНЦЕНТРАЦIÏ КЛ1НДАМ1ЦИНУ В Л1КВОР1 ПРИ ВНУТР1ШНЬОВЕННОМУ ТА 1НТРАТЕКАЛЬНОМУ ВВЕДЕНН1 У ХВОРИХ НА ТОКСОПЛАЗМОЗНИЙ МЕН1НГОЕНЦЕФАЛ1Т
© С. П. Борщов
Публ1кац1я присвячена досл1дженню концентраци клтдамщину в л1квор1 хворих при р1зних способах введения: внутрШньовенному i комбтованому (внутрШньовенне+ттратекальне). Шдтверджена безпека iнтратекального застосування дози 150 мг. Клiндамiцину + 8 мг. дексаметазону. При iнтратекальному введены 150 мг клтдамщину встановлено статистично достовiрне пiдвищення концентраци препарату в лiкворi на перюд не менше доби
Ключовi слова: токсоплазмозний менiнгоенцефалiт, клшдамщин, iнтратекальне введення, лшвор, концен-тращя, безпечтсть, ефективтсть
There were studied the clindamycin concentrations in cerebrospinal fluid (CSF) ofpatients with toxoplasmic meningoencephalitis at the different ways of administration: intravenous and combined (intravenous+intrathecal). Aim of the work: to study the difference of clindamycin concentration in CSF at the intravenous and combined (intrathecal+intravenous) ways of administration ofpreparation.
Materials and methods: study was carried out at the treatment of 11 HIV-positive patients 27-63 years old (men and women) with toxoplasmic meningoencephalitises.
There was measured the clindamycin concentration in CSF of every patient after intravenous and combined (in-trathecal+intravenous) ways of administration ofpreparation. The determinations of concentration were done by the way of the reverse-phase high-performance liquid chromatography (HPLC) with ultraviolet (UV) detection. Statistic processing of the received data was carried out using the Wilcoxon criterion.
Results of research. There was received the statistically significant increase of clindamycin concentration in CSF of patients in a day after combined (intrathecal+intravenous) administration of preparation comparing with an intravenous administration. Conclusions.
1. Intrathecal administration of 150 mg. of clindamycin with 8 mg. of dexamethasone is safe.
2. Intrathecal administration of 150 mg. of clindamycin with 8 mg. of dexamethasone in combination with an intravenous administration ofpreparation leads to statistically significant increase of clindamycin concentration in CSF at least during a day after injection.
3. Intrathecal administration of clindamycin with dexamethasone in offered doses can be recommended for treatment of meningoencephalitises that caused by microorganisms susceptible to clindamycin.
4. If the therapy of toxoplasmic meningoencephalitis was started with an intravenous prescription of clindamycin it is recommended an additional treatment with an intrathecal administration of clindamycin with dexamethasone in offered doses to increase efficiency by creating an effective concentration ofpreparation in the nidus of infection.
5. Intrathecal methods of therapy must be used by the specialists of the respective qualification
Keywords: toxoplasmic meningoencephalitis, clindamycin, intrathecal administration, cerebrospinal fluid (CSF), concentration, safety, efficiency
1. Вступ
Токсоплазмоз - одна з найпоширешших опорту-шстичних шфекцш у ВШ-шфжованих та часто е причиною смерть ВШ-шфшэваш, яш мають антитша до Toxoplasma gondii, схильш до високого ризику розвит-ку токсоплазмозного енцефалпу. Так, в Роси у хворих з В1Л-шфекщею церебральний токсоплазмоз займае 3-е мкце (28,5 %) шсля цитомеraловiрусноl шфекци (35,7 %) i туберкульозу (32,1 %). У США латентним токсоплазмозом страждають 15-40 % В1Л-шфшова-них дорослих, приблизно у третини з них розвиваеть-ся токсоплазмозний меншгоенцефали' [1].
Препаратами вибору при лiкуваннi ща патологи е шриметамш та сульфащазин, однак в зв'язку з
вщсутшстю реестрацп цих препарапв в Укрш'ш, а та-кож ïx токсичшстю, застосовують альтернативш схеми л^вання з призначенням ктндамщину внутршньо-венно крапельно [2]. Клшдамщин в альтернативних схемах лшування токсоплазмозного меншгоенцефаль ту рекомендують також закордонш фаxiвцi [3]. Ведомо, що важливим чинником ди препарапв на збудника е концентращя антибютика у вогнищi шфекци.
2. Обгрунтування дослвдження
При уважному вивченш оригiнальноï шструк-цп до препарату Далацин Ц (дшча речовина - клшдамщин) зустрiчаемо наступне в роздш «Розподш препарату в оргашзмЬ>: «Клшдамщин не проникае у
спинномозкову рвдину, навiть у випадку меншпту.». Одночасно в тому ж таки документу нижче: «Пока-зання для застосування. Токсоплазмовий енцефалгт у хворих на СН1Д.» [4]. На нашу думку, виршення питання щодо створення високо!' концентрацп у вог-нищi шфекцп, а отже ефективност клiндамiцину, при лiкуваннi токсоплазмозного меншгоенцефалиу, можливо шляхом iнтратекального введення препарату. Закордонш фахiвцi також рекомендують оби-рати пряме iнтратекальне введення препарапв, якi не легко проникають в центральну нервову систему, у випадках коли iншi ефективнi терапевтичнi мож-ливосп недоступнi [5].
1снують повiдомлення про ефективне застосування антибiотикiв штратекально за бактерiйних ме-нiнгоенцефалiтiв [6-9].
В той же час у доступнш науковш лiтературi нами не знайдено жодного повiдомлення про штра-текальне застосування клiндамiцину при лiкуваннi менiнгоенцефалiтiв, тим бiльш встановлення концентрацп препарату у лiкворi за даного способу введення.
В попередшх дослвдженнях на тваринах нами встановлено безпечнiсть iнтратекального введення клiндамiцину [10], що дозволило перейти до клшчно-го етапу.
3. Мета роботи
Дослiдити вщмшшсть концентрацп клщдаш-цину в лiкворi при внутрiшньовенному та комбшова-ному (iнтратекально+внутрiшньовенно) шляхах вве-дення препарату.
4. Матерiали та методи
Дослiдження проведено при лiкуваннi 11 В1Л-позитивних пащенлв вiком вiд 27 до 63 рошв (5 чо-ловiкiв та 6 жшок) з токсоплазмозними меншгоенце-фалiтами.
Вiдбiр зразк1в лiквору для першого (до початку штратекально! терапи) вимiрювання концентрацп клiндамiцину проводився що найменше пiсля 48-го-динного внутршньовенного введення клiндамiцину у дозi 600 мг*4 р/добу. Проводили люмбальну пунк-цш на рiвнi L3 - L4 та ввдбирали 0,5-1,0 мл лшвору для дослiдження. Шсля цього iнтратекально вводили 150 мг. ктндамщину та 8 мг дексаметазону. Вiдбiр зразкiв лiквору для другого вимiрювання концентрацп поводили у того самого пащента через добу шсля ш-тратекального введення препаратiв.
Дослщження з визначення концентрацп мнда-мщину в лiкворi проведенi методом обернено-фазово!' високоефективно! рвдинно! хроматографп (ВЕРХ) з ультрафюлетовим (УФ) детектуванням. Умови хро-матографування градуювальних розчинiв дiючих ре-човин дослвджуваного препарату та л^ору пацiентiв наведенi у табл. 1.
1дентифшацш дшчо! речовини (клiндамiцин) в зразках л^ору пацiентiв проводили за часом утриму-вання в градуювальному розчинi, к1льк1сне визначення - за ввдповщною залежнiстю площi хроматографiч-ного пiку речовини ввд концентрацп в градуювально-
му розчинi, яку встановлювали на пiдставi кореляцш-ного та регресшного аналiзiв.
Таблиця 1
Умови хроматографування клшдамщину
Хроматограф «Шимадзу» LC-20AD
Детектор Ультрафюлетовий
Колонка Нуклеосил 100-5 С18 (250/4,6 мм)
Рухома фаза Сумш ацетонiтрил+ +0,1 % водний розчин ортофосфорно! кислоти
Сшввщношення компоненпв 35+65
рухомо! фази, (об+об)
Швидюсть потоку рухомо! фази, мл/хв 1,0
Довжина хвит детектування, нм 210
Температура колонки, 0С 30
Об'ем пет шжектора, мкл 20
Час утримування за даних умов, хв 3,5±0,1
Статистична обробка отриманих даних прово-дилася з використанням критерiю Уiлкоксону.
5. Результати дослщження Концентрацiя клiндамiцину в лiкворi пiсля ш-тратекального введення майже в усiх випадках пере-вищувала попереднiй рiвень препарату (до штрате-кального введення). Результати вимiрювань наведеш у табл. 2.
Таблиця 2
Результати вимiрювання концентрацп клiндамiцину у лiкворi хворих
№ п\п пащента 1-й вимiр1 2-й вимiр2 Змша Ранг змши Зна-ковий ранг змши
1 0 0 0 - -
2 0 22,0 22,0 1 1
3 0 0 0 - -
4 0 448,13 448,13 5 5
5 0,38 107,87 107,49 2 2
6 0,5 371,93 371,43 4 4
7 0 665,08 665,08 7 7
8 1,83 684,47 682,64 9 9
9 2,27 679,17 676,90 8 8
10 1,63 326,05 324,42 3 3
11 0,9 654,14 653,24 6 6
Сума знако-вих ранпв змши W 45
Ршень зна-чущост р <0,01
Примтка:
1 - BMicm дючо1 речовини у nimopi пащента до ттрате-кального введення, мкг/см3;
2 - BMicm дiючoiречовини у лiквopi пащента, тсля ттрате-кального введення, мкг/см3
Отримаш результати свщчать про статистич-но значуще пщвищення концентрацй' мндамщину в лiкворi хворих через добу шсля штратекального вве-дення 150 мг. препарату. Встановлеш у двох випадках нулъовi концентраци препарату в лiкворi пiсля штра-текального введения, на нашу думку, пояснюються особливостями лiквородинамiки пацieнтiв (виразна лiкворна гiпотензiя) та пов'язаними з цим техшчними складнощами при проведеннi машпуляци. Це не впли-нуло на статистичну значимiсть отриманих результа-тiв та загальш висновки, адже у б№шосп випадкiв (9 з 11) отримано рiзницю концентрацiй клiндамiцину в лiкворi при внутрiшньовенному введеннi та комбшо-ваному (iнтратекально+внутрiшньовенно), яка склала ввд 22 мкг/см3. до 682,64 мкг/см3. Показники концентрацй' клiндамiцину у лiкворi через добу пiсля штратекального введения перевищували попереднiй рiвень препарату вщ дек1лькох десятков до сотень разiв. Ло-гiчно припустити, що вщразу пiсля введення концен-трацiя клiндамiцину в лiкворi була ще бiльшою.
В той же час у 5 випадках з 11 (45,5 %), при до-слщженш концентрацй' клшдамщину у л1квор^ лише пiсля внутрiшньовенного введення по 600 мг*4 рази на добу впродовж двох даб, препарату у спинномозко-вiй рiдинi не виявлено. В рештi випадк1в концентрацiя препарату складала вiд 0,38 мкг/см3 до 2,27 мкг/см3 та ймовiрно залежала ввд важкостi пошкодження гемато-енцефалiчного бар'еру в наслщок запального проце-су, адже ведомо, що при запаленш мозкових оболонок концентрацiя антибактерiальних препаратiв в спинно-мозковiй рвдиш значно зростае.
6. Обговорення результат
Слiд зазначити, що при безпосередньому лшу-ваннi хворих з мешнгоенцефалггами для лiкуючого лiкаря встановлення ступеню ушкодження гематое-нцефал1чного бар'еру майже завжди е не можливим. Тому, на пiдставi результатiв отриманих в цьому до-слiдженнi, вважаемо доцшьним при призначеннi клш-дамiцину для л^вання токсоплазмозних меншгоен-цефалiтiв доповнювати традицiйне внутрiшньовенне введення препарату штратекальним. Важливо вщзна-чити, що в жодному випадку, пiсля iнтратекального введення 150 мг кйндамщину з 8 мг дексаметазону, при наступному спостережеш на протязi доби, не було зареестровано будь-яких побiчних явищ, що ще раз доводить безпечшсть запропонованого шляху введен-ня препарату.
Крiм того, отримаш даш дають пiдстави ре-комендувати комбiноване (штратекально+внутрш-ньовенно) введення кл1ндамщину для лiкувания ме-нiнгоенцефалiтiв, викликаних iншими чутливими до препарату мшрооргашзмами.
Результати роботи подтвердили безпечнiсть та довели статистично значуще тдвищення концентраци ктндамщину при iнтратекальному шляху введення. Однак враховуючi невеликий об'ем проведеного досль дження та необхiднiсть урахування концевого л1куваль-ного ефекту ввд запропонованого методу, необхщним е продовження клiнiчних дослщжень у даному напрямку.
В той же час, у зв'язку з iнвазивнiстю маншу-ляци, проведення запропонованого методу Tepanii' можливо лише досвщченими фaхiвцями, що мають навички боротьби з теоретично можливими усклад-неннями, якi зaгaльновiдомi при проведенш пункци iнтpaтeкaльного простору.
7. Висновки
1. 1нтратекальне введення 150 мг клшдамщину з 8 мг дексаметазону е безпечним.
2. 1нтратекальне введення 150 мг клшдамщину з 8 мг дексаметазону в поеднанш з внутршньовенним введенням препарату призводить до статистично зна-чущого пiдвищeння концентраци клшдамщину в лш-воpi що найменше впродовж доби пiсля ш'екци.
3. 1нтратекальне введення клiндaмiцинy з декса-метазоном у запропонованих дозах може бути рекомен-дованим для лiкyвaння меншгоенцефалтв, що викли-кaнi чутливими до клшдамщину мшрооргатзмами.
4. У paзi початку терапи токсоплазмозного ме-ншгоенцефалггу внyтpiшньовeнним призначенням клiндaмiцинy, для пщвищення eфeктивностi, шляхом створення ефективно! концентраци препарату у вог-нищi шфекци, рекомендовано доповнення лшування iнтpaтeкaльним введенням клiндaмiцинy з дексамета-зоном у запропонованих дозах.
5. 1нтратекальш методи терапи мають застосо-вувати фах1вщ вщповщно' квaлiфiкaцu.
Лiтература
1 Недзьведь, М. К. Токсоплазмозный менингоэнце-фалит у больных ВИЧ/СПИД (клиникоморфологический анализ) [Текст] / М. К. Недзьведь, Ю. И. Рогов, М. А. Ме-тельская, Л. Н. Гришенкова, М. А. Иванова, И. В. Бохан // Здравоохранение. - 2012. - № 2. - С. 4-7.
2. Грижак, I. Г. Алгоритм дiaгностики токсоплазмозу у В1Л-шфжованих жшок репродуктивного вжу та лжуваль-на тактика [Текст] / I. Г. Грижак, Б. М. Дикий, О. С. Кон-дрин, Р. С. Остяк, А. Л. Процик // Профшактична медицина. - 2012. - № 1. - С. 27-31.
3. Бартлетт, Д. Клинический подход к лечению ВИЧ-инфекции [Текст] / Д. Бартлетт, Д. Галлант. - Baltimore, 2003. - 394 c.
4. ДАЛАЦИН Ц™ [Електроний ресурс]: шструк-цш, застосування препарату. - Режим доступу: Ywww/URL: http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=6537
5. Nau, R. Penetration of drugs through the blood-cere-brospinal fluid. Blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections [Text] / R. Nau, F. Sorgel, H. Eiffert // Clinical Microbiology Reviews. - 2010. - Vol. 2, Issue 4. -P. 858-883. doi: 10.1128/CMR.00007-10
6. Вашуков, С. А. Лечение и профилактика посттравматических менингитов [Текст] / С. А. Вашуков, А. С. Поля-шов, В. Г. Порохин // Тез. докл. YIII Всерос. съезда анесте-зиол.-реаниматол. - Омск, 2002. - 96 c.
7. Кубраков, К. М. Интратекальное введение антибактериальных препаратов у нейрохирургических больных с менингоэнцефалитами [Текст] / К. М. Кубраков, А. Н. Ко-синец, А. В. Акуленок // Новости хирургии. - 2008. -Т. 16. - № 4. - С. 86-93.
8. Царенко, С. В. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы [Текст] / С. В. Царенко. - М.: Медицина, 2006. - 352 с.
9. Berning, S. E. Novel treatment of meningitis caused by multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis with intrathecal levofloxacin and amikacin: Case report [Text] / S. E. Berning, T. A. Cherry, M. D. Iseman // Clinical Infectious Diseases. -2001. - Vol. 32, Issue 4. - P. 643-646. doi: 10.1086/318698
10. Борщов, С. П. Експериментальне дослщження безпечност штратекального застосування клшдамщину [Текст] / С. П. Борщов, I. В. Фшьчаков, П. В. Сшщин, Н. М. Серединська // Профшактична медицина. - 2012. -№ 3-4. - С. 76-81.
References
1. Nedz'ved', M. K., Rogov, Ju. I., Metel'skaja, M. A., Grishenkova, L. N., Ivanova, M. A., Bohan, I. V. (2012). Tok-soplazmoznyj meningojencefalit u bol'nyh VICh/SPID (kliniko-morfologicheskij analiz). Zdravoohranenie, 2, 4-7.
2. Gryzhak, I. G., Dykyj, B. M., Kondryn, O. Je., Ostjak, R. S., Procyk, A. L. (2012). Algorytm diagnostyky tokso-plazmozu u VIL-infikovanyh zhinok reproduktyvnogo viku ta likuval'na taktyka. Profilaktychna medycyna, 1, 27-31.
3. Bartlett, D., Gallant, D. (2003). Klinicheskij podhod k lecheniju VICh-infekcii. Baltimore, 394.
4. DALACYN C™ : instrukcija, zastosuvannja prepa-ratu. - Available at: \www/URL: http://mozdocs.kiev.ua/lik-iview.php?id=6537
5. Nau, R., Sorgel, F., Eiffert, H. (2010). Penetration of Drugs through the Blood-Cerebrospinal Fluid/Blood-Brain Barrier for Treatment of Central Nervous System Infections. Clinical Microbiology Reviews, 23 (4), 858-883. doi: 10.1128/cmr.00007-10
6. Vashukov, S. A., Poljashov, A. S., Porohin, V. G. (2002). Lechenie i profilaktika posttravmaticheskih meningitov. Tez. dokl. YIII Vseros. s'ezda anesteziol.-reanimatol. Omsk, 96.
7. Kubrakov, K. M., Kosinec, A. N., Akulenok, A. V. (2008). Intratekal'noe vvedenie antibakterial'nyh preparatov u nejrohirurgicheskih bol'nyh s meningojencefalitami. Novosti hirurgii, 16 (4), 86-93.
8. Carenko, S. V. (2006). Nejroreanimatologija. Intensivnaja terapija cherepno-mozgovoj travmy. Moscow : Medicina, 352.
9. Berning, S. E., Cherry, T. A., Iseman, M. D. (2001). Novel Treatment of Meningitis Caused by Multidrug-Resistant Mycobacterium tuberculosis with Intrathecal Levofloxacin and Amikacin: Case Report. Clinical Infectious Diseases, 32 (4), 643-646. doi: 10.1086/318698
10. Borshhov, S. P., Fil'chakov, I. V., Sinicin, P. V., Sere-dins'ka. N. M. (2012). Eksperimental'ne doslidzhennja bezpech-nosti intratekal'nogo zastosuvannja klindamicinu. Profilaktichna medicina, 3-4, 76-81.
Рекомендовано до публ1кацп д-р мед. наук Задорожна В. I.
Дата надходження рукопису 15.06.2015
Борщов Сергш Петрович, кандидат медичних наук, старший науковий сшвробггник, вщдш штенсивно! Tepanii та детоксикаци, ДУ «1нститут ешдемюлоги та шфекцшних хвороб ím. Л.В. Громашевського НАМН Украши», вул. Галицька 4, Ки1в, Укра1на, 04123 E-mail: borshchev@ukr.net
УДК 616.31:614.253:[616.716.1: 616.216-002]:005 DOI: 10.15587/2313-8416.2015.47304
ПОПЫТКА СИСТЕМАТИЗАЦИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЯТРОГЕННЫХ ВЕРХНЕЧЕЛЮСТНЫХ СИНУСИТОВ
© С. Д. Варжапетян
В статье схематично продемонстрированы результаты систематизации различных клинических форм ятрогенного верхнечелюстного синусита соматогенного происхождения. Стоматогенные верхнечелюстные синуситы ятрогенного происхождения включают в себя 5 форм заболевания. Это травматическая, медикаментозная, иммунно-токсическая, инфекционно-аллергическая и смешанные формы. Описаны этио-патогенетические особенности данных форм. Приведены результаты компьютерно-томографического обследования верхнечелюстных синусов пациентов с некоторыми из форм указанной патологии Ключовые слова: ятрогенный верхнечелюстной синусит, классификация гайморитов, клинические формы ятрогенного верхнечелюстного синусита
Aim of research. Systematization of the various forms of iatrogenic maxillary sinusitis of stomatogenic origin on the basis of its etiological and pathogenetic peculiarities.
Material and methods of research. On the basis of results of the clinical analysis of the cases of inflammatory injuries of maxillary sinusitises of stomatogenic nature and the data of literature there was realized a distribution of the various forms of iatrogenic sinusitis of the stomatogenic origin into separate groups of the united classification. Results of research. Iatrogenic maxillary sinusitises of stomatogenic origin include 5 clinical forms: traumatic, medicamental, immune-toxic, infection-allergic and the mixed one. Each clinical form of iatrogenic sinusitis has its etio-pathogenetic peculiarities.
Conclusions. It is necessary to study the pathologic changes in the mucous membrane of the maxillary sinus at the certain forms of iatrogenic maxillary sinusitis
Keywords: iatrogenic maxillary sinusitis, classification of maxillary sinusitises, clinical forms of iatrogenic maxillary sinusitis
