CC BY
26УДК: 546.185 + 547.787.1
ПОЛУЧЕНИЕ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ РЯДА АЛИФАТИЧЕСКИХ И АРОМАТИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ В-АМИНОКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
11 "2 В. Н. Цикалова , Е. А. Сарнит , С. А. Мельник
1 — Таврическая академия ФГАОУВО «КФУ им. В.И. Вернадского»
2 — Муниципальное унитарное предприятие «Ресурсоснабжающая организация «Новофедоровка», г. Саки
Изучены методы получения и выделения эфиров алифатических и ароматических аминопроизводных акриловой кислоты на основе первичных аминов. Для рассмотренных веществ с помощью программы PASS Online проведена оценка прогнозируемой потенциальной биологической активности.
Ключевые слова: метилакрилат, конденсация, прогнозируемая биологическая активность, PASS.
Введение
Известно, что производные акриловой кислоты используются в фармацевтической технологии в качестве основы лекарственных средств. Например, было предложено использовать сополимер на основе метакриловой кислоты для создания прочной оболочки таблеток Ибупрофена, которая также должна скрывать вкус препарата, а неполная калиевая/цезиевая соль полиакриловой кислоты обладает способностью останавливать кровотечение при внешнем применении.
Большой интерес вызывают продукты взаимодействия различных аминов с акриловой, метакриловой, кротоновой кислотами и их производными, поскольку они находят применение в качестве промежуточных соединений в органическом синтезе.
В последнее время все большую популярность в научном мире приобретает компьютерная программа PASS (Prediction of Activity Spectra for Substances) Online для прогнозирования биологической активности химического соединения, по принципу «активность — структура». Необходимо отметить, что PASS не предсказывает биологические активности соединения in situ, а лишь указывает на вероятность наличия у соединения определенной биологической активности от 0 (активность отсутствует) до 1 — вероятность наличия активности 100%. Наличие активности у анализируемого химического соединения обозначается символом Ра, а отсутствие — символом Pi. Чем выше Ра и ниже Pi для данного типа биологической активности анализируемого соединения, тем более вероятно обнаружить такую активность в эксперименте, например на животных [1].
Цель данной работы — рассмотреть методы получения ряда алифатических и ароматических производных Р-аминокарбонильных соединений на основе научных трудов, а также для описанных аминопроизводных рассчитать вероятную биологическую активность программой PASS.
1. Синтез и прогнозируемая биологическая активность ряда алифатических аминопроизводных эфиров акриловой и метакриловой кислот
Амины сравнительно легко конденсируются с а, в-ненасыщенными карбонильными соединениями по схеме [2]:
R,
СН^СН-СООН.
Алифатические амины обладают достаточной основностью, для того, чтобы присоединиться в мягких условиях даже в отсутствии катализатора. В зависимости от стехиометрических соотношений и температуры можно получить продукты как моно- так и бис-присоединения.
К классической методике относится конденсация полуторакратного избытка метилметакрилата и метиламина при комнатной температуре в течение трех суток. После выделения колоночной хроматографией выход монозамещенного амина 2 составил 77%, в то время как выход дизамещенного амина был значительно ниже и составил 9% [3].
С помощью программы PASS Online был получен спектр возможной прогнозируемой биологической активности, а также побочных, токсических эффектов для основного продукта метил-2-метил-3-метиламинопропаноата (табл. 1, 2).
Таблица 1.
Прогнозируемая биологическая активность вещества 2
Pa Pi Биологическая активность
0,938 0,003 Phobic disorders treatment
0,909 0,004 Acrocylindropepsin inhibitor
0,909 0,004 Chymosin inhibitor
0,909 0,004 Saccharopepsin inhibitor
0,865 0,007 Pro-opiomelanocortin converting enzyme inhibitor
0,838 0,014 Polyporopepsin inhibitor
0,821 0,014 Mucomembranous protector
Таблица 2. Прогнозируемые побочные и токсические эффекты вещества 2
Pa Pi "оксичность/побочные эффекты
0,885 0,004 U Jrine discoloration
0,888 0,008 Shivering
0,863 0,008 Postural (orthostatic) hypotension
0,837 0,015 Ocular toxicity
Для получения исключительно продукта бис-присоединения использовали двухкратный избыток этилакрилата 4 в реакции с метиламином. После смешивания реагентов, смесь отстаивалась в течение 6 суток. После фракционирования получили дикарбоэтоксиэтилметиламин 5, выход которого составил 86% [4].
С помощью программы PASS Online был получен спектр возможной прогнозируемой биологической активности и возможных побочных, токсических эффектов для диэфира 5 (табл. 3, 4).
Таблица 3.
Прогнозируемая биологическая активность соединения 5
Pa Pi Биологическаяактивность
0,887 0,008 Phobicdisorderstreatment
0,848 0,003 Antihypoxic
Таблица 4.
Прогнозируемые побочные и токсические эффекты вещества 5
Pa Pi Токичность/побочные эффекты
0,970 0,007 Toxic, respiration
0,903 0,005 Twitching
0,900 0,008 Weakness
0,888 0,004 Apnea
0,883 0,011 Euphoria
0,871 0,008 Muscleweakness
0,872 0,010 Respiratoryfailure
0,845 0,021 Shivering
0,833 0,009 Edema
0,831 0,013 Sweating
0,822 0,009 Coma
На основе данных PASS Online показано, что для алифатических аминопроизводных акриловой кислоты 2, 5 характерна высокая вероятность лечения фобических растройств. Моноаминопроизводное 2 рассматривается как ингибитор химозина и ряда пепсинов, а диамин 5 в прогнозе обладает антигипоксивной активностью. Однако предсказанное
токсическое действие диамина в целом сильнее, чем у монопроизводного, в том числе действие на дыхательный центр, судороги, слабость.
2. Синтез и прогнозируемая биологическая активность ряда ароматических аминопроизводных эфиров акриловой кислоты
В случае получения ароматических аминопроизводных на примере мескалина и этилакрилата использовали их эквимолярные количества. Синтез проводили в среде этилового спирта при перешивании при комнатной температуре в течение 16 часов. Выход этил-3-(3,4,5-триметоксифенэтил) аминопропаноата 7 составил 98% [5].
С помощью программы PASS Online был получен спектр возможной прогнозируемой биологической активности и возможных побочных, токсических эффектов для аминоэфира 7 (табл. 5, 6).
Таблица 5.
Прогнозируемая биологическая активность соединения 7
Pa Pi Биологическая активность
0,916 0,004 Hydroxytryptamine release stimulant
0,823 0,004 Vasodilator, coronary
Таблица 6.
Прогнозируемые побочные и токсические эффекты вещества 7
Pa Pi Токичность/побочные эффекты
0,762 0,018 Acidosis, metabolic
0,757 0,055 Weakness
0,721 0,030 Shivering
Аналог мескалина, 4-метоксибензиламин, также использовали в равноэквимолярных соотношениях к метиловому эфиру акриловой кислоты. Смесь реагентов оставляли на ночь при комнатной температуре в метаноле. После вакуумной перегонки выход метилового эфира 3-(4-метоксибензил)аминопропионовой кислоты 8 составил 75% [6].
С помощью программы PASS Online был получен спектр возможной прогнозируемой биологической активности и возможных побочных, токсических эффектов для эфира 8 (табл. 7, 8).
Таблица 7.
Прогнозируемая биологическая активность соединения 8
Pa Pi Биологическая активность
0,838 0,013 Acrocylindropepsin inhibitor
0,838 0,013 Chymosin inhibitor
0,838 0,013 Saccharopepsin inhibitor
0,825 0,002 Calcium channel (voltage-sensitive) activator
0,809 0,030 Phobic disorders treatment
Таблица 8.
Прогнозируемые побочные и токсические эффекты вещества 8
Pa Pi Токсичность/побочные эффекты
Shivering
0,877 0,011
0,814 0,008 Galactorrhea
Разница в количестве метоксильных групп ароматического кольца существенно влияет на прогнозируемую активность. В случае производного мескалина прогнозируемая активность заключалась в стимуляции освобождения гидрокситриптамина, а также в сосудорасширяющем коронарном действии. Для 4-метоксибензиламинового производного было характерно действие в качестве ингибитора пищеварительных ферментов и активатора кальциевых каналов. Однако, токсическое действие их согласно программе PASS схоже.
Выводы
1. На примере реакций конденсации этилакрилата, метилакрилата, метилметакрилата с рядом аминов алифатической и ароматической природы было показано, что выход продуктов реакции достаточно высокий в стандартных условиях (без катализатора).
2. Использование равноэквимолярного количества реагентов приводит к образованию моноаддукта, в случае увеличения концентрации ненасыщенного карбоксильного вещества может привести к образованию диэфира.
3. С помощью программы PASS установлено, что прогнозируемая биологическая активность для эфиров аминоалифатических производных акриловой кислоты показывает высокую вероятность их использования для лечения различных фобических расстройств и как ингибиторов различных пищеварительных ферментов.
Литература
1. http://www.pharmaexpert.ru/passonline/
2. Органикум. В 2-х т. Пер. с нем. 4-е изд./ Г. Беккер [и др.]. — том 2. — М.: Мир, 2008. — С. 197.
3. Howton D. 1,3-Dimethylpiperidone-4 / David R. Howton // Journal of organic chemistry.
— 1945. — Vol.10. — P. 277-278.
4. Mozingo R. Di-P-Carbethoxyethylmethylamine / R. Mozingo, J. H. McCracken // Organic Syntheses. — 1955 — Vol. 3. — P.258.
5. Bosch, J. Studies on the synthesis of the benzo[a]quinolizidin-2-one ring system. Preparation of a 1,1-dimethyl derivative / J. Bosch [et al.] // J. Org. Chem. — 1983. — Vol. 48. — P.1075-1080.
6. Синтезы гетероциклических соединений / Под. общ. ред. А. A. Арояна. — Ереван: Изд-во АН Армянской ССР. — 1975. — Вып. 10. — С. 43-45.
SYNTHESIS AND PREDICTION OF BIOLOGICAL ACTIVITY OF FAMILY OF ALIFATIC AND AROMATIC DERIVATIVES OF y?-AMINOCARBONYL COMPOUNDS
Tsykalova V.N.1, Sarnit E.A.1, Melnik S.A.2
1 — Taurian Academy of the Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky Republic of Crimea, Simferopol
2 — Municipal Unitary Establishment «RSO Novofedorovka», Republic of Crimea, Saki
Abstract. Methods for the preparation and isolation of esters of aliphatic and aromatic amine derivatives of acrylic acid on the basis of primary amines have been studied. For the examined substances, the estimation of predicted potential biological activity with PASS Online program has been made.
Keywords: methyl acrylate, condensation, predicted biological activity, PASS.
References
1. http://www.pharmaexpert.ru/passonline/
2. Organikum. V 2-h t. Per. s nem. 4th ed./ G. Bekker [and others]. — Tom 2. — M.: Mir, 2008. — S. 197.
3. Howton D. 1,3-Dimethylpiperidone-4 / David R. Howton // Journal of organic chemistry.
— 1945. — Vol.10. — P. 277-278.
4. Mozingo R. Di-P-Carbethoxyethylmethylamine / R. Mozingo, J. H. McCracken // Organic Syntheses. — 1955 — Vol. 3. — P.258.
5. Bosch, J. Studies on the synthesis of the benzo[a]quinolizidin-2-one ring system. Preparation of a 1,1-dimethyl derivative / J. Bosch [et al.] // J. Org. Chem. — 1983. — Vol. 48. — P.1075-1080.
6. Sintesy geterotsyklicheskih soedinenii / After ed. of A.A. Aronian. — Yerevan. 1975. Issue 10, pp. 43-45.
