CC BY
85
прогноз физико-химических свойств и фармакологических ЭФФЕКТОВ У 2,6-ДИ-ТРЕТ-
БУТИЛЗАМЕщЕННЫХ ТИО(АМИНО)АЛКИЛФЕНОЛОВ
УДК 591.27
© Е. И. Терах1, А. Е. Просенко2
1 Сибирский университет потребительской кооперации;
2 Новосибирский государственный педагогический университет, Новосибирск
Ключевые слова:_
фенол; тио(амино)алкилфенол; растворимость в воде; липофильность; токсичность; биологическая активность.
Резюме:_
Для 11 2,6-ди-трет-бутилзамещенных тио(амино) алкилфенолов с использованием компьютерных программ ALOGPS, GUSAR и PASS проведен расчет физико-химических показателей и биологической активности. Показано, что фенолы характеризуются низкой растворимостью в воде, высокой липофильностью, являются слабо- и среднетоксичными веществам (4 и 5 класс опасности), не обладают мутагенным и тератогенным действием. Оценка биологической активности тио(амино)алкилфенолов показала, что они могут рассматриваться в качестве потенциальных средств для лечения заболеваний, сопровождающихся усилением свободно-радикальных процессов. Полученные результаты прогноза раскрывают широкие медико-биологические возможности тио(амино)алкилфенолов и могут служить теоретической основой при планировании дальнейших экспериментальных исследований в биологических системах.
Библиографическая ссылка:_
Терах Е. И., Просенко А. Е. Прогноз физико-химических свойств и фармакологических эффектов у 2,6-ди-трет-бутилзамещенных тио(амино)алкилфенолов // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. — 2012. — Т.10, №°2. — С. 9-27.
С целью поиска новых лекарственных препаратов в мире ежегодно синтезируется большое количество химических веществ. Для оценки возможности их использования в фармакологической практике проводится скрининг, в ходе которого определяются физико-химические показатели и биологические свойства. Однако при проведении подобных исследований зачастую тестируется лишь небольшое количество требуемых видов биологической активности, не всегда также учитываются побочные токсические эффекты. Важным направлением в поиске и разработке новых лекарственных средств является компьютерное прогнозирование физико-химических свойств и фармакологических эффектов синтезируемых соединений [1-4]. Использование компьютерных программ для тестирования
новых соединений позволяет уменьшить число веществ отбираемых для проведения биологических экспериментов и более целенаправленно провести изучение их свойств.
К числу соединений, представляющих большой интерес в качестве потенциальных лекарственных препаратов, относятся полифункциональные фенольные антиоксиданты — тио(амино)произво-дные ю-(4-гидроксиарил)алкильного типа. За счет сочетания антирадикальной активности феноль-ного фрагмента, противоокислительной активности серо(азот)содержащих групп, а также наличия эффекта внутримолекулярного синергизма данные соединения являются эффективными ингибиторами окислительных процессов [5-8].
Исследование биологических свойств ряда 2,6-ди-трет-бутилзамещенных тио(амино)алкилфе-нолов в системах in vitro и in vivo показало, что они тормозят процессы перекисного окисления липи-дов, обладают протекторным, антиатерогенным и противоопухолевым действием, являются перспективными средствами для лечения различных сво-боднорадикальных патологий [8-14]. Спектр заболеваний, развивающихся на фоне активизации свободнорадикальных процессов, довольно широк [15], поэтому экспериментальное тестирование тио(амино)алкилфенолов на разные виды биологической активности требует немалых финансовых вложений и затрат времени.
В этой связи, в настоящей работе для 2,6-ди-третбутилзамещенных тио(амино)производных (i)-(X) и известного препарата пробукола — бис-2,2-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтио)пропана (Xi) проведен прогноз с помощью компьютерных технологий таких физико-химических свойств, имеющих значение для фармакологии, как растворимость в воде и липофильность, а также токсических эффектов, биологической активности и механизмов действия.
п = 3: X = S (П), SS (III), S(CH2)4S (IV)
п = 3: Y = N(Me)2 (VI), SH (VII), SCi8H37 (VIE), SBu (IX), SCOMe (X)
методика прогноза
физико-химических свойств и фармакологических эффектов
Прогноз растворимости в воде и липофильности фенолов (i)—(Xi) проводили с помощью программы ALOGPS (http://www.vcclab.org/lab/alogps/), которая включает данные по растворимости в воде для 1291 соединений, а по липофильности — для 12908 веществ [4]. Указанная программа позволяет рассчитывать при 25 °C растворимость в воде нейтральных соединений, коэффициент распределения Р незаряженных форм субстрата в системе н-октанол/вода и его логарифмическую величину log P, которая принимается за основной параметр липофильности химических соединений.
Острую токсичность фенолов (i)-(Xi) оценивали с использованием программы GUSAR (http://pharmaexpert.ru/GUSAR/acutoxpredict.html), которая содержит информацию о токсических эффектах ~10 000 химических структур [3]. С помощью программного обеспечения GUSAR возможно определение токсичности соединений для крыс с четырьмя типами введения — перорального, вну-трибрюшинного, подкожного и в виде ингаляции. Результаты по анализируемым соединениям выдаются программой в виде значений LD50 с указанием класса токсичности в соответствии с Руководством ОЭСР [16]. Нами была проведена оценка острой токсичности тио(амино)алкилфенолов (i)-(Xi) при пероральном способе их введения.
Прогноз биологической активности у фенолов (i)-(Xi) осуществляли с помощью программы PASS (http://pharmaexpert.ru/PASSOnline/index.php), которая содержит более 30 000 веществ и включает более 400 фармакологических эффектов и механизмов действия [1-2]. Результаты выводятся программой в виде спектра биологической активности, который представляет собой упорядоченный список названий определенных активностей и соответствующих им вероятностей: Ра — «быть активным», Рi — «быть неактивным». Величина Ра отражает сходство структуры молекулы анализируемого вещества со структурами молекул наиболее типичных «активных» веществ, поэтому корреляция между показателями Ра и количественными харак-
теристиками активности соединения, как правило, не наблюдается.
При поиске базовых структур лекарственных препаратов, обладающих существенной новизной, необходимо отбирать вещества, для которых выполняется условие 0,5 < Ра < 0,7, а при поиске аналогов лекарственных препаратов интерес представляют вещества с Ра > 0,7. Если величина Ра < 0,5, то в экспериментах обнаружить желаемый эффект у вещества вряд ли удастся. При оценке фармакологических эффектов у анализируемых фенолов (1)-(Х1) отбирали значения Ра > 0,5 при условии, что Ра > Рк
результаты и их обсуждение
Известно [17-18], что лекарственные вещества, попадая в живой организм, взаимодействуют с клеточными и межклеточными структурами, содержащими мишени. Этот процесс происходит в водной среде и неводных слоях биомембран, которые образованы полярными и неполярными гидрофобными молекулами. По этой причине при исследовании фармакологических свойств новых соединений весьма важной задачей является оценка их растворимости в воде и липофильности. В таблице 1 представлены результаты расчета для тио(амино)алкилфенолов (i)-(Xi) растворимости в воде и показателя липофильности log P с помощью программы ALOGPS.
На основании полученных данных можно сделать вывод, что анализируемые фенолы (i)-(Xi) являются соединениями, имеющими низкую растворимость в воде. Величина растворимости для них изменяется в интервале от 0,12 до 2,33 х 10-6 г/л. Невысокая гидрофильность рассматриваемых тио(амино)-производных, очевидно, обусловлена значительной степенью экранирования фенольного гидроксила объемными трет-бутильными орто-заместителями, что создает стерические препятствия для процесса сольватации [19]. Наименьшей водорас-творимостью среди анализируемых веществ обладают сульфиды (iV) и (Viii), а наибольшей — амины (V) и (Vi), которые содержат в пара-заместителе полярные алкиламинные группы.
Оценка липофильных свойств тио(амино)алкил-фенолов (i)-(Xi) в модельной системе октанол/вода показала, что значения log P варьирует от 4,81 до 10,32. Это свидетельствует о том, что указанные фенолы относятся к группе липофильных веществ, которые, как известно, могут хорошо проникать через липидные слои клеточных мембран. Несмотря на свою липофильную природу тио(амино)алкилфено-лы могут достаточно эффективно всасываться в желудочно-кишечном тракте. Так, проведенное ранее изучение фармакокинетики сульфида (ii) показало [20], что его абсорбция при внутрижелудочном введении крысам в дозе 100 мг/кг составляет не менее 50 % и максимальная концентрация в крови дости-
Таблица 1. Растворимость в воде, липофильность и токсичность тио(амино)алкилфенолов по данным компьютерных программ ALOGPS и GUSAR
Фенол Растворимость в воде log P Токсичность
г/л -log S, моль/л LD50, мг/кг Класс токсичности
i 5,93-10-5 6,90 7,87 3872 5
ii 1,10-10-5 7,68 8,86 3463 5
iii 1,44-10-5 7,59 9,06 2971 5
iV 8,89-10-6 7,84 9,34 4305 5
V 0,12 3,34 4,81 1180 4
Vi 0,016 4,26 5,54 1383 4
Vii 1,61-10-3 5,24 6,73 1937 4
Viii 2,33-10-6 8,36 10,32 5104 5
iX 1,19-10-4 6,45 7,50 3568 5
X 9,30-10-4 5,54 5,97 2653 5
Xi 4,20-10-5 7,09 8,92 3586 5
logP
3,5 -'-'-'-1-'-
J А 5 б 7 8 9
-logS, моль 'л
Рис. 1. Зависимость липофильных свойств тио(амино) алкилфенолов (I—XI) от их растворимости в воде
гает через ~6 ч. Сульфид (ii) поступает в ткани сердца и мозга, но накапливается преимущественно в печени, которая является органом метаболической элиминации.
Обычно между липофильными и гидрофильными свойствами молекул существует взаимосвязь, которая проявляется в повышении липофильности при снижении их водорастворимости [17-18]. В рассматриваемом ряду тио(амино)алкилфенолов (i)-(Xi) параметры log P и log S удовлетворительно коррелируют между собой (рис. 1). Сульфиды (iV) и (Viii), обладающие наименьшей растворимостью в воде, имеют наиболее высокие показатели log P, а более гидрофильные амины (V) и (Vi), напротив, характеризуются наименьшими значениями log P.
При оценке возможности использования химических соединений в фармакологической практике обязательно необходимо учитывать их острую токсичность, а также такие нежелательные побочные эффекты, как мутагенность и тератогенность.
В таблице 1 приведены результаты расчета для тио(амино)алкилфенолов (i)-(Xi) значений LD50 и определения класса токсичности, полученные на основе программы GUSAR. Прогноз возможных мутагенных и тератогенных эффектов у названных веществ был проведен с помощью программы PASS.
В соответствии с полученными результатами тиопроизводные (i)-(iV), (Viii)-(Xi) относятся к слаботоксичным соединениям (5 класс опасности), значения LD50 лежат в интервале от 2653 до 5104 мг/кг. Аминопроизводные (V)-(Vi) и тиол (Vii) по расчетным данным являются среднетоксичными веществами (4 класс опасности), значения LD50 составляют 1180-1937 мг/кг. Это хорошо согласуется с литературными данными о том, что синтетические производные пространственно затрудненных фенолов, в том числе сульфид (ii), относятся к веществам с низкой токсичностью [11, 14].
Небольшуютоксичностьпространственнозатруд-ненных фенолов связывают с их низкой гидрофиль-ностью и выраженными липофильными свойствами. При этом важным фактором, влияющим на токсичность веществ, является их растворимость в воде, так как от водорастворимости зависит резорбция во внутренние водные среды организма. Подтверждением этого является наблюдаемая взаимосвязь между растворимостью в воде тио(амино) алкил-фенолов (i)-(Xi) и их токсичностью (рис. 2). В ряду рассматриваемых фенолов с уменьшением водо-растворимости происходит снижение токсичности. Так, наибольшие показатели LD50 имеют наименее растворимые сульфиды (iV) и (Viii), а наименьшие — амины (V) и (Vi), которые лучше всего растворимы в воде.
Оценка мутагенных и тератогенных эффектов у тио(амино)алкилфенолов (i)-(Xi) показала, что все анализируемые вещества не способны вызывать мутационные наследственные изменения, а фенолы (i)-(V), (Viii)-(Xi) — нарушать эмбриональное раз-
LDiy, мг кг 5590 F
500 -'-'-'-
2,5 4,5 6,5 8.5
-logS, моль/л
Рис. 2. Зависимость токсичности тио(амино)алкилфе-нолов (I—XI) от их растворимости в воде
витие. У амина (V) и тиола (Vi) показатели Pa/Pi для тератогенного эффекта составляют 0,283/0,198 и 0,263/0,211, соответственно, то есть вероятность экспериментального обнаружения тератогенного действия у данных фенолов крайне низка. Полученный результат согласуется с ранее проведенными исследованиями сульфида (ii), в ходе которых было показано, что он не обладает повреждающим действием на ДНК и не вызывает отклонений в основных эмбриологических показателях [11, 14].
В результате проведенного прогноза биологической активности тио(амино)алкилфенолов (i)-(Xi) с помощью программы PASS установлено, что данные соединения обладают широким спектром фармакологических эффектов (табл. 2-3). Все фенолы проявляют восстановительные свойства и антиок-сидантную активность, могут ингибировать процессы перекисного окисления липидов и выступать в качестве «ловушек» свободных радикалов. Это позволяет рассматривать данные соединения как по-
тенциальные средства для терапии окислительного стресса.
По данным прогноза, фенолы (1)-(Х1) обладают противовоспалительным и антиканцерогенным действием, проявляют противовирусную активность и протекторные свойства, могут быть эффективными при лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний нервной системы и почек, аутоиммунных расстройств. Они могут оказывать антиаллергическое и антиастматическое действие, усиливать антибактериальную терапию, использоваться для лечения алопеции и себореи, а также опиоидной зависимости.
В целом полученные результаты прогноза биологической активности и токсичности 2,6-ди-трет-бутилзамещенных тио(амино)алкилфенолов (1)-(Х1) с помощью компьютерных программ коррелируют с известными литературными данными [8-14] и раскрывают широкие медико-биологические возможности указанных соединений. Данные прогноза физико-химических свойств, токсичности и биологической активности могут служить важной теоретической основой для дальнейшего рационального планирования экспериментальных исследований тио(амино)алкилфенолов (1)-(Х1) в биологических системах.
литература
1. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. журн. — 2006. — № 2 (L). — С. 66-75.
2. Поройков В. В., Филимонов Д. А., Глоризова Т. А. и др. Компьютерное предсказание биологической активности химических веществ: виртуальная хемогеномика // Вестник Во-ГиС. — 2009. — № 1 (13). — С. 137-143.
3. LaguninA., ZakharovA., FilimonovD., Poroikov V. QSAR Modelling of Rat Acute Toxici-ty on the Basis of PASS Prediction // Mol. inf. — 2011. — Vol. 30. — P 241-250.
4. Tetko I. V., Gasteiger J., TodeschiniR. et al. Virtual computational chemistry laboratory-design and descrip-
Таблица 2. Биологическая активность и механизмы действия сульфида (II) по данным компьютерной программы PASS
Ра Pi Активность/механизм Ра Pi Активность/механизм
0,692 0,005 Антиоксидант* 0,633 0,019 Радиопротектор*
0,806 0,004 Восстановитель* 0,592 0,041 Хемопротектор*
0,772 0,004 «Ловушки» свободных радикалов* 0,652 0,011 Антиаллергический
0,747 0,004 Ингибитор перекисного окисления липидов* 0,713 0,008 Антиастматический
0,925 0,005 Протектор слизистых оболочек* 0,777 0,062 Антисеборейный
0,815 0,013 Лечение ишемии миокарда* 0,546 0,038 Лечение болезни Альцгеймера
0,640 0,018 Лечение атеросклероза* 0,565 0,118 Лечение опиоидной зависимости
0,715 0,010 Противовоспалительный 0,519 0,053 Лечение аутоиммунных расстройств
0,625 0,056 Лечение алопеции
0,603 0,018 Антиканцерогенный* 0,575 0,087 Усилитель антибактериальной активности
0,647 0,037 Антинефретик
0,730 0,042 Лечение бокового амиотрофического склероза 0,616 0,106 Противовирусный (арбовирусный)
* — эффект обнаружен экспериментально [8-14]
Таблица 3. Биологическая активность и механизмы действия тио(амино)алкилфенолов по данным компьютерной программы PASS
Соединения Активность/механизм Pa
i-Xi Антиоксидант Восстановитель «Ловушки» свободных радикалов Ингибитор перекисного окисления липидов Протектор слизистых оболочек Лечение ишемии миокарда Лечение атеросклероза Противовоспалительный Лечение алопеции Антиканцерогенный Антинефретик Лечение бокового амиотрофического склероза ,640-0,966 0,719-0,956 0,705-0,821 0,698-0,793 0,831-0,960 0,706-0,835 0,510-0,954 0,602-0,745 0,509-0,715 0,499-0,678 0,589-0,734 0,604-0,736
i-X Радиопротектор Хемопротектор 0,570-0,851 0,547-0,717
i-iV, Viii-iX Антиаллергический Антиастматический 0,527-0,652 0,570-0,713
i-V, Vii-Xi Антисеборейный 0,510-0,901
i-Vi, Viii-iX, Xi Лечение болезни Альцгеймера 0,507-0,698
ii-iV, Vi-Vii Лечение опиоидной зависимости 0,516-0,565
ii, iV, Vii-iX Лечение аутоиммунных расстройств 0,519-0,659
i-Vi Усилитель антибактериальной активности 0,547-0,686
ii, iV, Vi, Viii-iX Противовирусный (арбовирусный) 0,557-0,624
tion // J. Comput. Aid. Mol. Des. — 2005. — Vol. 19. — P. 453-463.
5. ПросенкоА. Е., ТерахЕ.И, ГорохЕ. А. и др. Синтез и исследование анти-окислительных бис-[ю-3,5-диалкил-4-гидроксифенил)алкил]сульфидов // Журн. прикл. химии. — 2003. — № 2 (76). — С. 256-260.
6. Просенко А. Е., Марков А. Ф., Хомченко А. С. и др. Синтез и антиокислительная активность алкил-3-(4-гидроксиарил)пропилсульфидов // Нефтехимия. — 2006. — № 6 (46). — С. 471-4 75.
7. Дюбченко О. И., Никулина В. В., Терах Е.И. и др. Синтез и ингибирующая активность гидроксиарилал-киламинов // Изв. АН. Сер. Хим. — 2007. — № 6. — С. 1107-1112.
8. ТерахЕ. И. Исследование закономерностей взаимосвязи структуры и ингибирующей активности в рядах серосодержащих алкилфенолов. Дис... канд. хим. наук. — Новосибирск: нгпу, 2004.
9. Zueva E. P., Razina T. G., Terakh E. I., Prosenko A. E. The effects of combination of thiophan and cisplatin on the development of experimental tumors // Internation conference «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health. Book of Abstracts. — Smolensk, 2003. — P. 105.
10. Schwarz Y. Sh., Dubchenko o. I., Dushkin M. I. et al. An impact of a sulphur-, nitrogen-containing shielded phenols upon the development of experimental hepatitis // International conference «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health. Book of Abstracts. — Smolensk, 2003. — P. 79.
11. Просенко А. Е., Терах Е. И., Кандалинцева Н. В. и др. Серосодержащий фенольный антиоксидант тиофан как перспективный лекарственный препарат // Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты: Материалы Всероссийской конференции. — Новосибирск: Сибвузиздат, 2004. — С. 391392.
12. Плотников М. Б., Маслов М. Ю., Чернышова Г. А. и др. Гемореологическое и антитромбоцитарное средство — Пат. РФ № 2242221 (2004).
13. Макеев А. А., Сахаров А. В., Просенко А. Е. и др. Влияние окислительного стресса на структурно-функциональную организацию кишечника свиней // Вестник КрасГУ. - 2009. - № 7. - С. 120-123.
14. Фенольные биоантиоксиданты / Н. К. Зенков, Н. В. Кандалинцева, В. З. Ланкин и др. — Новосибирск: СО РАМН, 2003.
15. Меньщикова Е. Б., Ланкин В. З., Зенков Н. К. и др. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксидан-ты. — М.: Слово, 2006.
16. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals. Guideline 423. Acute Oral Toxicity — Acute Toxic Class Method, OECD, Paris, 2001.
17. Орлов В. Д., Липсон В. В., Иванов В. В. Медицинская химия. — Харьков: Фолио, 2005.
18. Куценко С. А. Основы токсикологии. — СПб: Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова, 2002.
19. Ершов В. В., Никифоров Г. А., Володькин А. А. Пространственно затрудненные фенолы. — М.: Химия, 1972.
20. Чернышева Г. А., Гурто Р. В., Хазанов В. А. и др. Фар-макокинетика тиофана при внутрижелудочном введении // Хим.-фарм. журн. — 2010. — № 4 (44). — С. 7-10.
PROGNOSIS OF PHYSICOCHEMICAL FEATURES AND PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF 2,6-DI-TERT-BUTYLREPLACED THIO(AMINO)ALKYLPHENOLS
Terakh E. I., Prosenko А. Е.
♦ Summary: The calculation of physicochemical parameters and biological activities has been conducted for 11 2,6-di-ferf-butylreplaced thio(amino)alkylphenols by means of computer programs ALOGPS, GUSAR and PASS. It is shown that phenols are characterized by their lower water solubility, higher lipophilicity, they are weak and middle toxic substances (4th and 5th danger class), they possess
neither mutagenic nor teratogenic effect. The thio(amino) alkylphenols biological activity estimation indicated that they can be considered as potential means for treatment of free radical pathologies. The gained results of the prognosis open wide medical and biological potentials of thio(amino)alkylphenols and may serve as a theoretical base for planning further experimental re-searches in biological systems.
♦ Key words: phenol; thio(amino)alkylphenol; water solubility; lipophilicity; toxicity; biological activity.
♦ Информация об авторах
Терах Елена Игоревна — кандидат химических наук, доцент кафедры переработки с/х продукции и управления качеством. Сибирский университет потребительской кооперации. 630005, г. Новосибирск, ул. Фрунзе 53, кв. 85. E-mail: tei-nsk@ngs.ru
Просенко Александр Евгеньевич — доктор химических наук, заведующий и профессор кафедры химии. Новосибирский государственный педагогический университет. 630126, г. Новосибирск, ул. Вилюйская, 28.
Terakh Elena Igorevna — PhD, associate professor. Siberian University of Consumer's Cooperation. 630005, Novosibirsk, Frunze st., 53/85. E-mail: tei-nsk@ngs.ru
Prosenko ^exandr Еvgen'evich — doctor of chemistry science. Novosibirsk state pedagogic university. 630126, Novosibirsk, Vily-uyskaya st., 28.
