ПОЛУЧЕНИЕ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ AЗОЛИЛМЕТИЛ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНДИОЛА Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.79'593.3

Трифиленкова А.А., Попков С.В.

ПОЛУЧЕНИЕ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ АЗОЛИЛМЕТИЛ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОГЕКСАНДИОЛА

Трифиленкова Анастасия Андреевна, студентка 1 курса магистратуры, обучающаяся кафедры химии и технологии органического синтеза, факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов РХТУ им. Д. И. Менделеева;

Попков Сергей Владимирович, к.х.н., доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д. И. Менделеева, e-mail: popkovsv@rctu.ru; 125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д. 20, корп. 2

В результате четырехстадийного синтеза были синтезированы несколько 1-(азол-1-илметил)-2-алкокси-2-метил-6-(4-хлорбензилиден)циклогексанолов. Фунгицидные испытания синтезированных 1-замещённых 1,2,4-триазолов и имидазолов показали, что большинство из них превосходят по фунгитоксичности эталон триадимефон

Ключевые слова: имидазолы, триадимефон, триазолы, фунгицидная активность, циклогексанол.

THE SYNTHESIS AND FUNGICIDAL ACTIVITY OF AZOLYLMETHYL DERIVATIVES OF CYCLOHEXANEDIOL

Trifilenkova A.A., Popkov S.V.*

D. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia

Several azolylmethyl derivatives of cyclohexanediol were obtained by a four step synthesis. Most of obtained compounds are more active than triadimefon.

Keywords: cyclohexanol, fungicidal activity, imidazoles, triadimefon, triazoles.

В настоящее время рынок фунгицидных препаратов представлен большим количеством соединений, различных по своей структуре и, как следствие, механизму действия. Уже на протяжении десятилетий производные 1,2,4-триазолов и имидазолов являются одними из наиболее используемых ввилу малых норм расхода и низкой острой и хронической токсичности для животных и человека, а также разноплановостью действия -некоторые из них находят применение в качестве регуляторов роста растений. Однако у некоторых грибов-патогенов возникает резистентность к используемым препаратам, поэтому синтез новых соединений с фунгицидной активностью, а также модификация существующих является актуальной задачей современного органического синтеза.

Азольные фунгициды по своему механизму действия являются ингибиторами биосинтеза эргостерина, поэтому соединения, проявляющие фунгицидную активность должны в своей стpуктуре содержать фрагмент, имитирующий молекулу

ланостерина для наилучшего связывания с актвным центром фермента в клетке гриба. В молекулах соединений, которые применяются в настоящее время, таковым является трет--бутильный фрагмент. Недавно на рынок вышел препарат, где в качестве действующего вещества выступает тритиконазол. В молекуле этого соединения необходимый трет-бутильный фрагмент заменен на циклопентановый цикл с гем-диметильной группой во втором положении. Данный препарат по своей активности превосходит триадимефон и близок по

фунгитоксичности к тебуконазолу. (Рис. 1)

Для синтеза близких циклогексановых аналогов тритиконазола была предложена четырехстадийная схема синтеза (Рис.2). В структуре этих соединений в гем-диметильной группе одна из метильных групп заменена на алкоксигруппу с целью выяснения влияния такого изменения на фунгитоксичность. Также, вероятно, что введение алкоксигруппы позволяет уменьшить персистентность азольных производных.

НзС

Cl

H3C

H3C

Cl

Тебуконазол

Тритиконазол

Рис. 1 Современные системные азольные фунгициды

H3C

Триадимефон

(CH3)3S+I

tBuOK DMSO

R

- ъ

H

15% KOH

HN_Z

Cl 7

(J«

NaOH, H2O DMF, 120°C H3C

H

3a,b

Cl

4a,b 5a,b

Где 1-5: a: R=CH3; b: R=C2H5; 4: Z=N; 5: Z=CH

Рис. 2 Схема получения aзолилметил производных циклогександиола

На первой стадии для получения соответствующих 2-алкокси-2-

метилциклогексанонов проводили взаимодействие а-хлоркетона со спиртом. В присутствии алкоголятов соответствующих спиртов исходные а-хлоркетоны превращаются в эфиры карбоновых кислот, вступая в перегруппировку Фаворского [1], поэтому в качестве основания использовался карбонат калия [2]. Реакцию необходимо проводить при постоянном охлаждении иначе помимо реакции нуклеофильного замещения побочно проходит реакция элиминирования и возрастает доля 2-метилциклогексенона. Выход целевых метокси- и этоксизамещеных циклогексанонов составил 39 и 42 % соответственно.

Далее для получения 2-замещённых 6-арилиденциклогексанонов использовалась

конденсация Кляйзена-Шмидта. В качестве п-

замещенного бензальдегида был выбран п-хлорбензальдегид. Выход целевых кетонов составил 32-39%. На следующей стадии получали 8-(4-хлорбензилиден)-4-метил-4-метокси-1 -оксаспиро[2.5]-октан по методике, разработанной в нашей лаборатории. Проводили реакцию Кори-Чайковского с использованием в качестве метиленирующего агента- диметилсульфоний метилид, генерируемый in situ при депротонировании иодида триметилсульфония трет-бутилатом калия. Выходы для метокси и этокси продуктов составили 98 и 69% соответственно. На завершающей стадии происходило раскрытие оксиранового цикла азолами. [3,4]

Данные по выходам и физико-химическим свойствам полученных 1-(азол-1-илметил)-2-алкокси-2-метил-6-(4-хлорбензилиден)циклогексанолов сведены в Таблицу 1.

Таблица 1. Физико-химические свойства и выходы aзолилметил производных циклогександиола

Соединение Выход, %

4a

82

Т. пл., °С

ЯМР 1Н спектр, 5, м.д.; J, Гц, d6 DMSO

0.90 с (3Н, СН3), 1.36-1.53 м (3Н СН2СН2Ш2цикл.), 1.78-1.86 м (1Н, CH2СН2CH2цикл.),2.18-2.26 м (2Н, CH2СН2CH2цикл.), 3.07 с (3Н, ОСН3), 203-205 4.24-4.29 д (1Н, NCH2, 2J=14.3), 4.82-4.88 д (2Н, 1Н NCH2, 1Н ОН, 2J=17.6),

6.11 с (1Н, СН=Сэкзоцикл.), 6.84-6.87 д (2Н, м-СНаром., 3J=7.7), 7.30-7.33 д (2Н, о-СНаром., 3J=8.8), 7.83 с (1 Н, CHTiz), 8.35 с, (1 Н, CHTrz).

4b

58

142-143

1.16 т. (3Н,СН3; 3J=6.93 ), 1.28 с (3Н,СН3), 1.39-1.71 м (3Н, Ш2СН2Ш2цикл.), 2.07-2.18 м (2Н, СН2СН2цикл.), 2.65-2.72 м (1Н, СН2 цикл.), 3.20 д (1Н, ОН; 2J=2.45), 3.39 квинт (2Н, СН2 этил.; J=7.8 ), 4.34-4.65 (2Н, СН^, J=13.9), 6.24 с (1Н,СН=Сэкзоцикл.), 6.82-7.19 д (4Н, м-СНаром., J=8.3), 7.80 с (1Н, CHTrz.), 8.27 с (1Н, CHTrz.).

Таблица 1 (Продолжение)

1.21 с (3Н, СН3), 1.33-1.97 м (4H, Ш2цикл), 2.56-2.62 м (2H, Ш2цикл), 3.10-3.17 с (3H, OCH3), 3.74-4.02 м (2Н, NCH2), 6.15 с (1Н, 5a 72 161-164 СН=Сэкзоцикл.), 6.69-6.76 c (1 Н, CHIm), 6.82-6.88 д (2Н, м-СНаром.,

3J=7.7), 7.01-7.08 c (1 Н, CHIm), 7.27-7.37 д (2Н, СНаром., 3J=8.8), 7.46 с (1

H, CHIm).

I.16 т. (3Н,СН3; 3J=6.91 ), 1.27 с (3Н,СН3), 1.44-2.08 м (5Н, СН2СН2СНцикл цикл.), 2.69-2.77 м (1Н, СН цикл.), 3.15 с (1Н, ОН), 3.39 квинт (2Н, СН2

5b 57 131-133 этил.; J=7.8 ), 4.06-4.24, (2Н, Œ2N, J=13.9), 6.31 с (1Н,СН=Сэкзоцикл.),

6.80-7.20 (4Н, м-СНаром.Д=8.3), 6.93 с (1Н, CHIm.), 6.95 с (1Н, CHIm.), 7.45 с (1Н, CHIm).

Полученные соединения были испытаны на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС по аттестованной методике ВНИИХСЗР. Испытания производились in vitro на шести грибах-патогенах: Venturia inaequalis (V.i.) - возбудитель парши яблонь, Rhizoctonia solani (R.s.) - возбудитель ризоктониоза, Fusarium oxysporum (F.o.), Fusarium moniliforme

(F.m.) - возбудители фузариозов, Bipolaris sorokiniana (B.s.)- возбудитель корневых гнилей, Sclerotinia sclerotiorum (S.s.) - возбудитель белых гнилей. В качестве питательной среды использовался картофеле-сахарозный агар. В качестве эталонного соединения при проведении биологических испытаний был выбран триадимефон. (Таблица 2)

Таблица 2. Ингибирование роста мицелия грибов-патогенов азолилметил производными циклогександиола

С,

Ингибирование роста мицелия, %

Соединение -1 мг-л V.i. R.s. F.o. F.m. B.s. S.s.

5a 10 62 82 81 70 88 99

6a 10 57 83 89 100 100 100

5b 10 55 66 75 67 86 81

6b 10 10 67 42 58 61 66

Триадимефон 10 43 31 60 81 48 65

Почти все имидазольные и триазольные препараты превосходят по фунгитоксичности эталон триадимефон. Триазольные производные более активны, чем их имидазольные аналоги.

Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РФФИ № 15-29-05828 офим.

Список литературы

1. Ахрем А.А., Устынюк Т.К. Перегруппировка Фаворского. // Успехи химии -1970. -Т. 39, Вып. 9. -С. 1560-90.

2. Mausseron M., Winternitz F., Jacquier R. Sur quelques esters dinols alicycliques. // Bull. Soc

Chim. France . -1947. -N 14. -P. 83-4.

3. Popkov S. V., Kovalenko L. V. Bobylev M. M., Molchanov O. Y., Krimer M. Z., Tashchi V. P., Putsykin Y G. The Synthesis and Fungicidal Activity of 2-Substituted 1-Azol-1-ylmethyl-6-arylidenecyclohexanols // Pesticide Science; - 1997.-Vol. 49; N. 2. -P. 125 - 129.

4. Попков С.В., Коваленко Л.В.. Синтез и биологическая активность 1 азолилметил-6-бензилиден-2-алкокси-2-метил- и 2,2-диметил-циклогексанолов. // Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов./Под ред. В.Г. Карцева Т. I. М:, МБФНП (ICSPF). -2006. -С. 434-437.