Научная статья на тему 'Полиморфные локусы ACE1 I/D и ACE2 G8790A у пациентов с COVID-19 русских Челябинской области'

Полиморфные локусы ACE1 I/D и ACE2 G8790A у пациентов с COVID-19 русских Челябинской области Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
2
0
Читать
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Журнал
Иммунология
Scopus
ВАК
CAS
RSCI
Ключевые слова
полиморфизм генов / ACE1 / ACE2 / SARS-CoV-2 / COVID-19 / gene polymorphism / ACE1 / ACE2\ SARS-CoV-2 / COVID-19

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Беляева Светлана Валерьевна, Вавилов Михаил Николаевич, Евдокимов Александр Викторович, Суслова Татьяна Александровна, Кофиади Илья Андреевич

Введение. Пандемия новой коронавирусной инфекции продолжается по сей день, в связи с чем сохраняют актуальность исследования, направленные на поиск новых способов прогнозирования и лечения COVID-19. Особое внимание уделяется рецепторам, необходимым вирусу для проникновения в клетку, как мишеням для терапии и молекулярно-генетического прогноза. Цель определить аллельные варианты генов ACE1 и ACE2, а также их комбинации, у русских жителей Челябинской области, переболевших COVID-19 с осложнением в виде двусторонней вирусной пневмонии. Материал и методы. Полиморфные варианты ACE1 I/D и ACE2 G8790A определены методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Поскольку ген АСЕ2 расположен на Х-хромосоме, анализ распределения аллелей полиморфного локуса ACE2 G8790A проведен с учетом половой принадлежности. Результаты. Установлено, что генотип ACE2(8790)*GA реже встречался у пациентов женщин по отношению к группе сравнения (16 и 42 % соответственно, p = 0,004). У пациентов женщин чаще встречались генотип ACE2(8790)*GG и сочетание ACE1*DD/ ACE2*GG, связанное с пониженной экспрессией АСЕ2 и повышенной экспрессией АСЕ1 (77 и 19 % соответственно). У гемизиготных мужчин, напротив, чаще встречался аллель ACE2(8790)*A и сочетание ACE1*ID/ACE2*A, связанные с более высокой продукцией ACE2 (35 и 18 %, соответственно). Заключение. Факторы предрасположенности к COVID-19 системы ACE1-2 отличаются у мужчин и женщин.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Беляева Светлана Валерьевна, Вавилов Михаил Николаевич, Евдокимов Александр Викторович, Суслова Татьяна Александровна, Кофиади Илья Андреевич

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Предварительный просмотрDOI: 10.33029/1816-2134-2024-45-4-427-434
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Polymorphic loci ACE1 I/D and ACE2 G8790A in COVID-19 Russian patients of the Chelyabinsk region

Introduction. The outbreak of coronavirus infection, which has the nature of a pandemic, has not been completed to this day, therefore, research aimed at finding new ways and methods for predicting and treating COVID-19 is becoming relevant. The purpose of the work is to determine allelic variants of the ACE1 and ACE2 genes, as well as their combinations, in Russian residents of the Chelyabinsk region who having been suffered with bilateral COVID-19 pneumonia. Material and methods. ACE1 I/D and ACE2 G8790A were determined by Real-Time PCR based on the melting temperature of allele-specific probes bearing a fluorescent label. Analysis of the distribution of markers was carried out taking into account gender, because ACE2 genes are located on the X chromosome. Results. The ACE2(8790)*GA genotype was significantly less common in sick women compared to the group of comparison. In female patients, the ACE2(8790)*GG genotype and the ACE1*DD/ACE2*G combination were statistically significantly more common than in the control group, associated with decreased ACE2 expression and increased ACE1 expression. In hemizygous men, on the contrary, the ACE2(8790)*A allele and the ACE1*ID/ACE2*A combination associated with higher ACE2 production were more common. Conclusion. Predisposition factors for COVID-19 of the ACE1-2 system differ in men and women.

Текст научной работы на тему «Полиморфные локусы ACE1 I/D и ACE2 G8790A у пациентов с COVID-19 русских Челябинской области»

Иммуногенетика

© Коллектив авторов, 2024

Беляева C.B.1, Вавилов М.Н.1, Евдокимов A.B.1, Суслова Т.А.1,

Кофиади И.А.2, 3

Полиморфные локусы ACE1 I/D и ACE2 G8790A у пациентов с COVID-19 русских Челябинской области

1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Челябинский государственный университет» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 454001, г. Челябинск, Российская Федерация

2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, 115522, г. Москва, Российская Федерация

3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

Резюме

Введение. Пандемия новой коронавнрусной инфекции продолжается по сей день, в связи с чем сохраняют актуальность исследования, направленные на поиск новых способов прогнозирования и лечения COVID-19. Особое внимание уделяется рецепторам, необходимым вирусу для проникновения в клетку, как мишеням для терапии и молеку-лярно-генетического прогноза.

Цель - определить аллельные варианты генов ACE1 и ACE2, а также их комбинации, у русских жителей Челябинской области, переболевших COVID-19 с осложнением в виде двусторонней вирусной пневмонии.

Материал и методы. Полиморфные варианты ACE1 I/D и ACE2 G8790A определены методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени. Поскольку ген АСЕ2 расположен на Х-хромосоме, анализ распределения аллелей полиморфного локуса ACE2 G8790A проведен с учетом половой принадлежности.

Результаты. Установлено, что генотип ACE2(8790)*GA реже встречался у пациентов женщин по отношению к группе сравнения (16 и 42 % соответственно, p = 0,004). У пациентов женщин чаще встречались генотип ACE2(8790)*GG и сочетание ACE1*DD/ ACE2*GG, связанное с пониженной экспрессией АСЕ2 и повышенной экспрессией АСЕ1 (77 и 19 % соответственно). У гемизиготных мужчин, напротив, чаще встречался аллель ACE2(8790)*A и сочетание ACE1*ID/ACE2*A, связанные с более высокой продукцией ACE2 (35 и 18 %, соответственно).

Заключение. Факторы предрасположенности к COVID-19 системы ACE1-2 отличаются у мужчин и женщин.

Ключевые слова: полиморфизм генов; ACE1; ACE2; SARS-CoV-2; COVID-19

Статья получена 19.02.2024. Принята в печать 02.08.2024.

Для цитирования: Беляева C.B., Вавилов М.Н., Евдокимов A.B., Суслова Т.А., Кофиади И.А. Полиморфные локусы ACE1 I/D и ACE2 G8790A у пациентов с COVID-19 русских Челябинской области. Иммунология. 2024; 45 (4): 427-434. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-4-427-434

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках проекта № 20-44-740004 «Генетические факторы, определяющие чувствительность к коронавнрусной инфекции (COVID-19) в популяции русских Челябинской области».

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Суслова Т.А., Кофиади И.А.; сбор и обработка материала - Беляева C.B., Вавилов М.Н., Евдокимов A.B., статистическая обработка - Беляева C.B., Евдокимов A.B.; написание текста - Беляева C.B., редактирование - Суслова Т.А., Кофиади И.А., Вавилов М.Н.

Для корреспонденции

Беляева Светлана Валерьевна -кандидат биологических наук, доцент кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии, биологический факультет, ФГБОУ ВО ЧелГУ Минобрнауки России, Челябинск, Российская Федерация E-mail: shshvetlana@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1184-3217

Belyaeva S.V.1, Vavilov M.N.1, Evdokimov A.V.1, Suslova T.A.1, Kofiadi I.A.2, 3

Polymorphic loci ACE1 I/D and ACE2 G8790A in COVID-19 Russian patients of the Chelyabinsk region

1 Chelyabinsk State University, Ministry of Science and Higher Education of the Russian Federation, 454001, Chelyabinsk, Russian Federation

2 National Research Center - Institute of Immunology, Federal Medical-Biological Agency, 115522, Moscow, Russian Federation

3 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation

Abstract

Introduction. The outbreak of coronavirus infection, which has the nature of a pandemic, has not been completed to this day, therefore, research aimed at finding new ways and methods for predicting and treating COVID-19 is becoming relevant.

The purpose of the work is to determine allelic variants of the ACE1 and ACE2 genes, as well as their combinations, in Russian residents of the Chelyabinsk region who having been suffered with bilateral COVID-19 pneumonia.

Material and methods. ACE1 I/D and ACE2 G8790A were determined by Real-Time PCR based on the melting temperature of allele-specific probes bearing a fluorescent label. Analysis of the distribution of markers was carried out taking into account gender, because ACE2 genes are located on the X chromosome.

Results. The ACE2(8790)*GA genotype was significantly less common in sick women compared to the group of comparison. In female patients, the ACE2(8790)*GG genotype and the ACE1*DD/ACE2*G combination were statistically significantly more common than in the control group, associated with decreased ACE2 expression and increased ACE1 expression. In hemizygous men, on the contrary, the ACE2(8790)*A allele and the ACE1 *ID/ACE2*A combination associated with higher ACE2 production were more common.

Conclusion. Predisposition factors for COVID-19 of the ACE1-2 system differ in men and women.

Keywords: gene polymorphism; ACE1; ACE2; SARS-CoV-2; COVID-19

Received 19.02.2024. Accepted 02.08.2024.

For citation: Belyaeva S.V., Vavilov M.N., Evdokimov AV., Suslova T.A., Kofiadi I.A. Polymorphic loci ACE1 I/D and ACE2 G8790A in COVID-19 Russian patients of the Chelyabinsk region. Immunologiya. 2024; 45 (4): 427-34. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-4-427-434 (in Russian)

Funding. The study was funded by the Russian Foundation for Basic Research project number 20-44-740004 «Genetic factors determining susceptibility to coronavirus infection (COVID-19) in the Russian population of the Chelyabinsk region».

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Authors' contributions. Conception and study design - Suslova T.A., Kofiadi I.A.; collection and processing of material - Belyaeva S.V., Vavilov M.N., Evdokimov A.V., statistical analysis - Belyaeva S.V., Evdokimov A.V.; writing the text - Belyaeva S.V., editing - Suslova T. A., Kofiadi I.A., Vavilov M.N.

For correspondence

Svetlana V. Belyaeva -PhD, Associate Professor, Associate Professor of the Department of Microbiology, Immunology and General Biology, Faculty of Biology, FCSBEI HE CSU, Chelyabinsk, Russian Federation E-mail: shshvetlana@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1184-3217

Введение

Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), связанная с распространением вируса SARS-CoV-2, является серьезной проблемой для мирового здравоохранения [1-4]. По данным Всемирной организации здравоохранения (BO3), на июль 2024 г. вирус распространился на территорию 260 стран, вызвав более 775 млн подтвержденных случаев инфекций и более 7 млн смертельных случаев [5].

Известно, что SARS-CoV-2 инфицирует клетки человека за счет связи своего поверхностного белка S с мембранным белком АСЕ2, экспрессированным на поверхности многих клеток организма человека [6].

Заражение клеток вирусом может приводить к двум эффектам: ингибированию активности ACE2 и снижению экспрессии ACE2 в инфицированных клетках. Это приводит к снижению эффективности передачи сигналов продуктами генов ACE1 и ACE2, в частности ангиотензином II (AngII), и к развитию осложнений при COVID-19 [7]. Дисбаланс ренин-ангиотензино-вой системы (РАС) на уровне легкого стимулирует развитие воспалительных и коагуляционных процессов за счет локальной гиперпродукции AngII и дефицита Ang-(1-7) [8].

Результаты исследований показывают, что соотношение между активностью ACE и его функционального

антагониста ACE2 не только влияет на процессы заражения человека вирусом SARS-CoV-2, но и во многом предопределяет исход COVID-19 [9].

ACE2 играет важную роль в системе РАС и нарушение его функции из-за связывания с вирусными частицами может представлять собой важный элемент патофизиологии повреждения легких и сердца во время инфекции COVID-19. В этом контексте следует подчеркнуть, что ACE2, вероятно, играет двойную роль в динамике течения инфекции и заболевания. Если в начале инфекции избыточная экспрессия ACE2 может способствовать проникновению вируса в клетку и его репликации, то на последующих стадиях вызванная вирусом потеря функции АСЕ2 приводит к беспрепятственному накоплению ангиотензина II, вызывая еще большее повреждение легких [10].

Известно, что полиморфные варианты в генах РАС, связанные с различиями в экспрессии генов и функциях белков, могут объяснить индивидуальную предрасположенность к проявлению симптомов заболевания и оценить риск госпитализации [11].

Ген ACE1 расположен на 17-й хромосоме. Инсерци-онно-делеционный (I/D) полиморфный сайт (rs1799752), представляющий собой инсерцию (I) или делецию (D) Alu-повтора размером в 289 пар нуклеотидов в 16-м интроне гена ACE1, приводит к изменениям в циркулирующих и тканевых концентрациях ACE [12]. Деле-ция связана с повышенной экспрессией АСЕ1, а следственно, со сниженной экспрессией ACE2, с помощью которого SARS-CoV-2 связывается с клетками-мишенями [13].

Ген ACE2 расположен на Х-хромосоме [14]. Одним из наиболее изученных полиморфных локусов гена ACE2 является вариант G8790A (rs2285666). Носители гомозиготного генотипа по аллелю A характеризуются существенным увеличением экспрессии гена (до 50 %) [15]. При этом у мужчин, имеющих непарные половые хромосомы, гены, сцепленные с Х-хромосомой, не способны компенсировать функцию за счет другого аллеля, расположенного на гомологичной хромосоме. Иными словами, мужчины, несущие аллель 8790G, являются гемизиготами и характеризуются низкой активностью гена ACE2 [15].

Полиморфный локус ACE2 G8790A расположен в начале интрона 3, теоретически влияя на экспрессию генов с помощью механизмов альтернативного сплайсинга. Также он имеет сильное неравновесное сцепление с другими SNP (rs1978124, интрон 1, и rs714205, интрон 16) в этом гене [16]. Поэтому установление особенностей распределения аллелей и генотипов ACE2 у пациентов с COVID-19, а также определение взаимосвязей между генами системы РАС является важнейшим условием для выделения ключевых звеньев патогенеза новой коронавирусной инфекции.

В связи с этим целью нашего исследования стал анализ частоты встречаемости аллелей и генотипов гена ACE2 G8790A, а также комбинаций ACE1 I/D и ACE2 G8790A у русских пациентов с COVID-19 в Челябинской области.

Материал и методы

Участники исследования. Обследуемую группу составили 123 пациента противоковидных госпиталей № 2, 3, 9 г. Челябинска с подтвержденным диагнозом СОУГО-19. Анкетирование с учетом информации о происхождении предков трех поколений позволило идентифицировать участников обследования как представителей русской популяции. Группу сравнения составили 104 здоровых донора Челябинской областной станции переливания крови - также представители русской популяции, не имеющие прививок от коронавируса, антител к 8АР5-СоУ-2 и не состоящие в Федеральном регистре лиц, больных СОУГО-19, Единой государственной информационной системы здравоохранения (ЕГИСЗ). Набор материала проводился с сентября 2020 г. по март 2021 г. в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и соблюдением процедуры информированного согласия.

Дизайн исследования. Для сравнительного анализа пациенты были разделены на 3 группы по тяжести течения заболевания согласно [17]. Тяжесть заболевания пациентов анализировали ретроспективно. Пациенты в группах со средней и высокой степенью тяжести заболевания имели двустороннюю пневмонию (по данным компьютерной томографии подтверждена 1-2-я степень поражения легких) [17]. Пациенты с легкой формой заболевания имели антитела (без вакцинации), признаки легкого течения заболевания (субфебриль-ная температура, кашель, слабость) и характеризовались отсутствием критериев тяжелого и среднетяжелого течения (24 человека).

Лабораторные исследования. Диагноз СОУГО-19 подтвержден тестом на РНК 8АЯ8-СоУ-2 методом ПЦР в реальном времени с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) из мазка из носоглотки («Векгор-Бест», Новосибирск).

Обследуемые не имели сопутствующих тяжелых заболеваний. Всех участников исследования тестировали на наличие к 8АР5-СоУ-2 («Вектор Бест», Новосибирск). Анализ проводили в течение 2-6 мес после выздоровления от СОУТО-19, подтвержденного двумя отрицательными ПЦР-тестами.

Определение инсерционно-делеционного (1/0) полиморфного варианта гена АСЕ1 проводили методом ПЦР («Мутация ангиотензин-превращающего фермента», НПФ «Литех», Россия). Определение генотипов гена АСЕ2 выполняли, измеряя уровень флуоресценции в ходе температурной денатурации дуплексов олиго-нуклеотидов и полученных матриц в режиме реального времени. Для определения замен одиночных нуклеотидов применяли метод примыкающих проб [18].

Статистическая обработка. В ходе работы установлены частоты аллелей, генотипов и комбинаций вариантов генов АСЕ1 и АСЕ2. Сравнение групп пациентов с СОУГО-19 и условно-здоровых лиц проводилось с использованием следующих показателей, принятых в иммуногенетических исследованиях: критерий Пирсона (х2), X2 с поправкой Йейтса, точный метод Фишера

Таблица 1. Распределение частот аллелей и генотипов гена АСЕ1 у пациентов с С0У10-19 и у здоровых русских Челябинской области

АСЕ1 Пациенты с СОУГО-19, % Группа сравнения, % X2 Р ОШ ДИ

Всего 123 104

1ш 50,41 52,88 0,277 0,599 0,906 [0,626;1,310]

0е1 49,59 47,12 0,277 0,599 1,104 [0,763;1,598]

1/1 24,39 26,92 0,190 0,663 0,876 [0,482;1,592]

1/0 52,03 51,92 0,000 0,987 1,004 [0,596;1,694]

О/О 23,57 21,15 0,190 0,663 1,150 [0,613;2,155]

Примечание. Здесь и в табл. 2—5: ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.

Таблица 2. Распределение аллелей гена АСЕ2 (08790А) у пациентов с СОУГО-19 и у здоровых мужчин русской популяции

АСЕ2 С8790Л Пациенты мужчины, % Группа сравнения, % Р ОШ ДИ

Всего 60 53

А 35,00 16,98 0,030 2,632 [1,079; 6,405]

О 65,00 83,02 0,030 0,380 [0,156; 0,927]

[19]. Оценку достоверности различий в распределении частот аллелей и генотипов и соответствие закону Харди-Вайнберга проводили с использованием онлайн-приложения 8МР81а1з [20]. Во всех случаях различия считали статистически значимыми при р < 0,05, незначимыми при р > 0,10, для промежуточных значений р (0,05 <р < 0,10) обсуждали тенденцию к различиям.

Результаты

При проведении сравнительного анализа распределения аллелей и генотипов гена АСЕ1 (АСЕ1 1/0), достоверные различия между группой сравнения и группами пациентов не обнаружены. Результаты представлены в табл. 1.

В группах пациентов и группе сравнения аллели I и О встречались примерно с одинаковой частотой. Частота аллеля с делецией составила 49,6 %, что соответствует средней величине для европеоидов [11].

На следующем этапе исследования мы провели анализ распределения частоты аллелей гена АСЕ2 (АСЕ2 О8790А) с учетом половой принадлежности [15]. При проведении сравнительного анализа распределения аллелей гена АСЕ2 у мужчин были обнаружены достоверные различия между группами пациентов и группой сравнения (табл. 2). Аллель АСЕ2(8790)*А статистически значимо чаще встречался в группе пациентов

мужчин, а не в группе сравнения (35 и 17 % соответственно, х2 = 4,686, р = 0,030, ОШ = 2,268, 95 % ДИ 1,0796,405). Данный аллель связан с повышенной экспрессией АСЕ2. Аллель АСЕ2(8790)*0 достоверно реже встречался у пациентов по отношению к группой сравнения (65 и 83 % соответственно, х2 = 4,686, р = 0,030, ОШ = 0,388, 95 % ДИ 0,156-0,927).

Различия между группами пациентов мужчин с разными клиническими формами СОУГО-19 не обнаружены по обоим проанализированным локусам.

При проведении сравнительного анализа распределения аллелей и генотипов гена АСЕ2 у женщин обнаружены достоверные различия между группами пациентов и группой сравнения (табл. 3). Генотип АСЕ2(8790)*00 статистически значимо чаще встречался в группе пациентов женщин, а не в группе сравнения (77 и 57 % соответственно, х2 = 4,388, р = 0,036, ОШ = 2,571, 95 % ДИ 1,050-6,281). По данным литературы, данный генотип связан с пониженной экспрессией АСЕ2. Генотип АСЕ2(8790)*ОА достоверно реже встречался у пациентов женщин в сравнении с женщинами из группы сравнения (16 и 42 % соответственно, х2 = 8,354, р = 0,004, ОШ = 0,256, 95 % ДИ 0,099-0,664).

Различия между группами пациентов женщин с разными клиническими формами СОУГО-19 не обнаружены.

Таблица 3. Распределение аллелей и генотипов гена АСЕ2 (08790А) у пациентов женщин с С0У10-19 и здоровых женщин русской популяции

АСЕ2 С8790Л Пациенты женщины, % Группа сравнения, % Р ОШ ДИ

Всего 62 35

А 14,52 21,43 0,238 0,635 [0,298; 1,355]

О 85,48 78,57 0,132 1,807 [0,838; 3,918]

А/А 6,45 0,00 0,125 - -

О/А 16,13 42,86 0,004 0,256 [0,099; 0,664]

О/О 77,42 57,14 0,036 2,571 [1,050; 6,281]

Таблица 4. Распределение сочетаний АСЕ1*Ш/АСЕ2*ОА у пациентов женщин с С0У10-19 и у здоровых женщин русской популяции

ACE1 *ID/ACE2 *GA Пациенты женщины, % Здоровые женщины, % Р ОШ ДИ

Всего 62 35

DDGA 4,84 8,57 0,464 0,542 [0,104; 2,840]

IDGA 8,06 25,71 0,039 0,253 [0,078; 0,831]

IIGA 3,23 8,57 0,253 0,356 [0,057; 2,236]

IIAA 4,84 0,00 0,186 - -

IDAA 1,61 0,00 0,450 - -

IDGG 43,55 40,00 0,734 1,157 [0,499; 2,682]

DDGG 19,35 2,86 0,022 8,160 [1,013; 65,302]

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

IIGG 14,52 5,71 0,189 2,802 [0,570; 13,722]

Далее мы анализировали частоту сочетаний вариантов АСЕ1-АСЕ2, учитывая существование полиморфных локусов генов АСЕ1 и АСЕ2, влияющих на уровни их взаимной экспрессии [15]. Сравнения сочетаний АСЕ1-АСЕ2 у пациентов с С0У10-19 были проведены с учетом пола. Различия были обнаружены и у женщин (табл. 4), и у мужчин (табл. 5). Сочетание АСЕ1*00/ АСЕ2*ОО достоверно чаще встречается у пациентов с С0У10-19 женщин по отношению к группе сравнения (19 и 3 % соответственно, р = 0,189, ОШ = 8,160 при 95 % ДИ 1,013-65,302). Сочетание АСЕ1 *Ш/АСЕ2*ОА достоверно реже встречается у пациентов по отношению к группе сравнения (8 и 26 % соответственно, р = 0,039, ОШ = 0,253 при 95 % ДИ 0,078-0,831). У мужчин достоверно чаще встречается сочетание АСЕ1 *10/АСЕ2*А (18 и 6 % соответственно, р = 0,049, ОШ = 3,741 при 95 % ДИ 1,001-14,176).

Обсуждение

Известно, что, помимо возраста и сопутствующих заболеваний, генетические факторы хозяина могут быть причиной индивидуальной реакции на инфекцию 8АЯ8-СоУ-2 [21]. При инфицировании альвеолярных клеток белок 8 8АР.8-СоУ-2 связывается с мембранным белком АСЕ2 человека, облегчая проникновение вируса в клетку и приводя к снижению количества свободного АСЕ2. В свою очередь, это приводит к увеличению концентрации А^П, стимулируя продукцию цитокинов, инфильтрацию тканей макрофагами, усиление продукции молекул адгезии (селекгин Е, УСАМ-1) и цитокинов (МСР1 и ИЛ-6) и в итоге приводя к развитию эндотелиальной дисфункции. Кроме того, подавление

активности гена АСЕ2 вызывает отек легких, повышение проницаемости легочных капилляров, а инфицированные лица с тяжелой формой заболевания имеют риск развития дыхательной недостаточности [22].

В настоящем исследовании проведен анализ частот аллелей и генотипов в группах пациентов с учетом особенностей наследования, дающих женщинам большее разнообразие генетических комбинаций по сравнению с гемизиготными мужчинами [15]. Нами установлено, что генотип АСЕ2(8790)*ОА достоверно реже встречался у пациентов женщин по отношению к группе сравнения. У пациентов женщин чаще встречались генотип АСЕ2(8790)*00 и сочетание АСЕ1 *ББ/АСЕ2*00, связанные с пониженной экспрессией АСЕ2 и повышенной экспрессией АСЕ1. Вероятно, это должно приводить к снижению возможности проникновения вируса в клетку, но в то же время, возможно, такой дисбаланс в системе РАС приводит к увеличению выработки про-воспалительного вазоконстриктора АпдП. В легких такое нарушение регуляции будет способствовать про-грессированию воспалительных и тромботических процессов, вызванных локальной гиперакгивностью АпдП, не противодействующей А^-1-7. Функция АпдП также связана с увеличением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8, что может играть существенную роль в клинических проявлениях С0У10-19 [23].

В литературе также приводятся данные, подтверждающие, что носители генотипа АСЕ2 ге2285666 ОО характеризуются 2-кратным увеличением риска заражения [24].

У мужчин, напротив, чаще встречался аллель АСЕ2(8790)*А и сочетание АСЕ1*ГО/АСЕ2*А, связанные с более высокой продукцией АСЕ2. Высокий уровень

Таблица 5. Распределение сочетаний АСЕ1*Ю/АСЕ2*ОА у пациентов мужчин с С0У10-19 и у здоровых мужчин русской популяции

ACE1 *ID/ACE2 *GA Пациенты мужчины, % Группа сравнения, % Р ОШ ДИ

Всего 60 53

IDA 18,33 5,66 0,049 3,741 [1,001; 14,176]

IDG 31,67 43,40 0,198 0,604 [0,281; 1,303]

DDA 6,67 9,43 0,588 0,686 [0,175; 2,695]

DDG 16,67 11,32 0,416 1,567 [0,528; 4,638]

IIA 10,00 1,89 0,074 5,778 [0,673; 49,363]

IIG 16,67 28,30 0,137 0,507 [0,206; 1,250]

АСЕ2 позволяет вирусу легче проникать в клетки, что, вероятно, объясняет более высокую частоту заболеваемости у мужчин [15, 25]. Известно также, что у мужчин при высокой экспрессии ACE2 наблюдается рост числа иммунных клеток в легочной ткани [25]. Это означает, что при инфицировании SARS-CoV-2 у этих людей с большей вероятностью будут наблюдаться аутоагрессия и «цитокиновый шторм», что существенно отягощает течение болезни [25].

■ Литература

1. Gusev E., Sarapultsev A., Solomatina L., Chereshnev V. SARS-CoV-2-Specific Immune Response and the Pathogenesis of COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (3): 1716. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijms23031716

2. Хаитов P.M., Скворцова В.И., Хаитов М.Р. Биомедицинская безопасность: иммуногенетика и коронавирусная инфекция. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. 352 с. ISBN: 978-5-9704-7382-5

3. Болдырева М.Н. Вирус SARS-CoV-2 и другие эпидемические коронавирусы: патогенетические и генетические факторы развития инфекций. Иммунология. 2020; 41 (3): 197-205. DOI: https://doi. org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-197-205

4. Gudima G., Kofiadi I., Shilovskiy I., Kudlay D., Khaitov M. Antiviral therapy of COVID-19. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (10): 8867. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24108867

5. ВОЗ о коронавирусе (COVID-19): информационная панель // World Health Organization. URL: https://COVID19.who.int

6. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020; 181 (2): 271-80. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

7. Sriram K., Insel P.A. A hypothesis for pathobiology and treatment of COVID-19: The centrality of ACE1/ACE2 imbalance. Br. J. Pharmacol. 2020; 177(21): 4825-44. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.15082

8. Alimoradi N., Sharqi M., Firouzabadi D., et al. SNPs of ACE1 (rs4343) and ACE2 (rs2285666) genes are linked to SARS-CoV-2 infection but not with the severity of disease. Virol. J. 2022; 19 (1): 1-9. DOI: https://doi.org/10.1186/s12985-022-01782-6

9. Шпаков A.O. Ангиотензин-превращающий фермент 2-го типа, как молекулярный посредник для инфицирования клетки вирусами SARS-CoV и SARS-CoV-2. Российский физиологический журнал им. ИМ. Сеченова. 2020; 106 (7): 795-810. DOI: https://doi.org/10.31857/ S0869813920060138

10. Sahu S., Patil C.R., Kumar S., Apparsundaram S., Goyal R.K. Role of ACE2-Ang (1-7)-Mas axis in post-COVID-19 complications and its dietary modulation. Mol. Cell. Biochem. 2022; 477 (1): 225-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s11010-021-04275-2

11. Cao Y., Li L., Feng Z., Wan S., Huang P., Sun X., Wen F., Huang X., Ning G., Wang W. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 2020; 6 (1): 4-7. DOI: https://doi.org/10.1038/s41421-020-0147-1

12. Jacobs M., Lahousse L., Van Eeckhoutte H.P., Wijnant S.R.A., Delanghe J.R., Brusselle G.G., Bracke K.R. Effect of ACE1 polymorphism rs1799752 on protein levels of ACE2, the SARS-CoV-2 entry receptor, in alveolar lung epithelium. ERJ Open Res. 2021; 7 (2): 00940-2020. DOI: https://doi.org/10.1183/23120541.00940-2020

13. Saad H., Jabotian K., Sakr C., Mahfouz R., Akl I.B., Zgheib N.K. The Role of Angiotensin Converting Enzyme 1 Insertion/Deletion Genetic Polymorphism in the Risk and Severity of COVID-19 Infection. Front. Med. 2021; 8: 1-13. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2021.798571

14. Gubernatorova E., Gorshkova E., Polinova A., Drutskaya M. IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine Growth

Аллель АСЕ2(8790)*0 реже встречался у пациентов по отношению к группе сравнение, что позволяет его рассматривать в качестве протекгивного.

Установление эффективных генетических биомаркеров АСЕ1/2, связанных с развитием коронавирусной инфекции, может быть использовано для разработки методик лечения и предупреждения распространения СОУГО-19 в русской популяции.

Factor Rev. 2020; 53: 13-24. DOI: https://doi.Org/10.1016/j.cytogfr. 2020.05.009

15. Gemmati D., Bramanti B., Serino M.L., Secchiero P., Zauli G., Tisato V. COVID-19 and individual genetic susceptibility/receptivity: Role of ACE1/ACE2 genes, immunity, inflammation and coagulation. might the double x-chromosome in females be protective against SARS-COV-2 compared to the single x-chromosome in males? Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (10): 1-23. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21103474

16. Karakas Celik S., Cakmak Genc G., Piskin N., Açikgôz B., Altin-soy B., içsiz B.K., Ahmet Dursun A. Polymorphisms of ACE (I/D) and ACE2 receptor gene (Rs2106809, Rs2285666) are not related to the clinical course of COVID-19: A case study. J. Med. Virol. 2021; 93 (10): 594752. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.27160

17. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 18 (26.10.2023)

18. Абрамов Д.Д., Кадочникова В.В., Якимова Е.Г., Бело-усова М.В., Маерле A.B., Сергеев И.В. , Козлов И.Б. , Донников А.Е. , Кофиади И.А., Трофимов Д.Ю. Частота мутаций, ассоциированных с развитием наследственного гемохроматоза I типа, болезни Вильсона-Коновалова и семейной средиземноморской лихорадки, и особенности их распределения в русской популяции. Генетика. 2021; 57 (1): 83-9. DOI: https://doi.org/10.31857/S0016675821010021

19. Интернет-портал «Медицинская статистика». URL: https:// medstatistic.ru

20. Sole X., Elisabet G., Valls J., Iniesta R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. 2006: 1928-9. https:// www.snpstats.net/snpstats/

21. Velavan T.P., Pallerla S.R., Rüter J., Augustin Y., Kremsner P. G., Krishna S., Meyer C.G. Host genetic factors determining COVID-19 susceptibility and severity. EBioMedicine. 2021; 72. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ebiom.2021.103629

22. Jafarpour R., Pashangzadeh S., Dowran R. Host factors: Implications in immunopathogenesis of COVID-19. Pathol. Res. Pract. 2021; 228: 153647. DOI: https://doi.org/10.1016/j.prp.2021.153647

23. Dai S., Ding M., Liang N., Zhuo Li Z., Daqing Li D., Lianyue Guan L., Liu H. Associations of ACE I/D polymorphism with the levels of ACE, kallikrein, angiotensin II and interleukin-6 in STEMI patients. Sci Rep. 2019; 9 (1): 1-8. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-56263-8

24. Möhlendick B., Schönfelder K., Breuckmann K., Elsner C., Babel N., Balfanz P., Dahl E., Dreher M., Fistera D., Herbstreit F., Hölzer B., Koch M., Kohnle M., Marx N., Risse J., Schmidt K., Skrzypczyk S., Sutharsan S., Taube C., Westhoff T.H., Jöckel K-H., Dittmer U., Siffert W., Kribben A. ACE2 polymorphism and susceptibility for SARS-CoV-2 infection and severity of COVID-19. Pharmacogenet. Genomics. 2021; 31 (8): 165-71. DOI: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000436

25. Шагунова П.О., Быков A.C., Свитич O.A., Зверев B.B. Ангио-тензинпревращающий фермент 2. Подходы к патогенетической терапии COVID-19. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2020; 97 (4): 339-45. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-4-6

References

1. Gusev E., Sarapultsev A., Solomatina L., Chereshnev V. SARS- 2. Khaitov R.M., Skvortsova V.I., Khaitov M.R. Biomedical safety:

CoV-2-Specific Immune Response and the Pathogenesis of COVID-19. Int immunogenetics and Coronavirus infection. Moscow: GEOTAR-Media, J Mol Sci. 2022; 23 (3): 1716. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms23031716 2022. 352 p. ISBN: 978-5-9704-7382-5. (in Russian)

3. Boldyreva M.N. SARS-CoV-2 virus and other epidemic coronavi-ruses: pathogenetic and genetic factors for the development of infections. Immunologiya. 2019; 41 (3): 197-205. DOI: https://doi.org/10.33029/ 0206-4952-2020-41-3-197-205 (in Russian)

4. Gudima G., Kofiadi I., Shilovskiy I., Kudlay D., Khaitov M. Antiviral therapy of COVID-19. Int J Mol Sci. 2023; 24 (10): 8867. DOI: https:// doi.org/10.3390/ijms24108867

5. WHO on coronavirus (COVID-19): dashboard // World Health Organization. URL: https://COVID19.who.int

6. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020; 181 (2): 271-80. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052

7. Sriram K., Insel P.A. A hypothesis for pathobiology and treatment of COVID-19: The centrality of ACE1/ACE2 imbalance. Br J Pharmacol. 2020; 177 (21): 4825-44. DOI: https://doi.org/10.1111/bph.15082

8. Alimoradi N., Sharqi M., Firouzabadi D., et al. SNPs of ACE1 (rs4343) and ACE2 (rs2285666) genes are linked to SARS-CoV-2 infection but not with the severity of disease. Virol J. 2022; 19 (1): 1-9. DOI: https://doi.org/10.1186/s12985-022-01782-6

9. Shpakov A.O. Angiotensin-converting enzyme type 2 as a molecular mediator for cell infection by SARS-CoV and SARS-CoV-2 viruses. Russian Physiologic Journal im. I.M. Sechenova. 2020; 106 (7): 795-810. DOI: https://doi.org/10.31857/S0869813920060138 (in Russian)

10. Sahu S., Patil C.R., Kumar S., Apparsundaram S., Goyal R.K. Role of ACE2-Ang (1-7)-Mas axis in post-COVID-19 complications and its dietary modulation. Mol Cell Biochem. 2022; 477 (1): 225-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s11010-021-04275-2

11. Cao Y., Li L., Feng Z., Wan S., Huang P., Sun X., Wen F., Huang X., Ning G., Wang W. Comparative genetic analysis of the novel corona-virus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 2020; 6 (1): 4-7. DOI: https://doi.org/10.1038/s41421-020-0147-1

12. Jacobs M., Lahousse L., Van Eeckhoutte H.P., Wijnant S.R.A., Delanghe J.R., Brusselle G.G., Bracke K.R. Effect of ACE1 polymorphism rs1799752 on protein levels of ACE2, the SARS-CoV-2 entry receptor, in alveolar lung epithelium. ERJ Open Res. 2021; 7 (2): 00940-2020. DOI: https://doi.org/10.1183/23120541.00940-2020

13. Saad H., Jabotian K., Sakr C., Mahfouz R., Akl I.B., Zgheib N.K. The Role of Angiotensin Converting Enzyme 1 Insertion/Deletion Genetic Polymorphism in the Risk and Severity of COVID-19 Infection. Front Med. 2021; 8: 1-13. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2021.798571

14. Gubernatorova E., Gorshkova E., Polinova A., Drutskaya M. IL-6: Relevance for immunopathology of SARS-CoV-2. Cytokine Growth Factor Rev. 2020; 53: 13-24. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cytogfr. 2020.05.009

Сведения об авторах

Беляева Светлана Валерьевна - канд. бнол. наук, доцент каф. микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО ЧелГУ Минобрнауки России, Челябинск, Российская Федерация E-mail: shshvetlana@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1184-3217

Вавилов Михаил Николаевич - аспирант каф. микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО ЧелГУ Минобрнауки России, Челябинск, Российская Федерация E-mail: vavlakhim@mail.ru https://orcid.org/0009-0004-8533-468X

15. Gemmati D., Bramanti B., Serino M.L., Secchiero P., Zauli G., Tisato V. COVID-19 and individual genetic susceptibility/receptivity: Role of ACE1/ACE2 genes, immunity, inflammation and coagulation. might the double x-chromosome in females be protective against SARS-COV-2 compared to the single x-chromosome in males? Int J Mol Sci. 2020; 21 (10): 1-23. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21103474

16. Karakas Celik S., Cakmak Genc G., Piskin N., Açikgôz B., Altin-soy B., içsiz B.K., Ahmet Dursun A. Polymorphisms of ACE (I/D) and ACE2 receptor gene (Rs2106809, Rs2285666) are not related to the clinical course of COVID-19: A case study. J Med Virol. 2021; 93 (10): 594752. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.27160

17. Interim guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of novel coronavirus infection (COVID-19)». Version 18 (26.10.2023)

18. Abramov D.D., Kadochnikova V.V., Yakimova E.G., Belouso-va M.V., Maerle A.V., Sergeev I.V. Kozlov I.B. , Donnikov A.E. Kofiadi I.A., Trofimov D.Y. Frequency of mutations associated with the development of hereditary hemochromatosis type I, Wilson-Conovalov disease and familial Mediterranean fever, and features of their distribution in the Russian population. Genetics. 2021; 57 (1): 83-9. DOI: https://doi. org/10.31857/S0016675821010021 (in Russian)

19. Internet portal Medical Statistics. URL: https://medstatistic.ru

20. Sole X., Elisabet G., Valls J., Iniesta R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. 2006: 1928-9. URL: https://www.snpstats.net/snpstats/

21. Velavan T.P., Pallerla S.R., Rüter J., Augustin Y., Kremsner P. G., Krishna S., Meyer C.G. Host genetic factors determining COVID-19 susceptibility and severity. EBioMedicine. 2021; 72. DOI: https://doi.org/ 10.1016/j.ebiom.2021.103629

22. Jafarpour R., Pashangzadeh S., Dowran R. Host factors: Implications in immunopathogenesis of COVID-19. Pathol Res Pract. 2021; 228: 153647. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.prp.2021.153647

23. Dai S., Ding M., Liang N., Zhuo Li Z., Daqing Li D., Lianyue Guan L., Liu H. Associations of ACE I/D polymorphism with the levels of ACE, kallikrein, angiotensin II and interleukin-6 in STEMI patients. Sci Rep. 2019; 9 (1): 1-8. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-56263-8

24. Möhlendick B., Schönfelder K., Breuckmann K., Elsner C., Babel N., Balfanz P., Dahl E., Dreher M., Fistera D., Herbstreit F., Hölzer B., Koch M., Kohnle M., Marx N., Risse J., Schmidt K., Skrzypczyk S., Sutharsan S., Taube C., Westhoff T.H., Jöckel K-H., Dittmer U., Siffert W., Kribben A. ACE2 polymorphism and susceptibility for SARS-CoV-2 infection and severity of COVID-19. Pharmacogenet Genomics. 2021; 31 (8): 165-71. DOI: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000436

25. Shatunova P.O., Bykov A.S., Svitich O.A., Zverev V. V Angiotensinconverting enzyme approaches to pathogenetic therapy of Covid-19. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2020; 97 (4): 339-45. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-4-6 (in Russian)

Authors' information

Svetlana V. Belyaeva - PhD, Associate Professor of the Microbiology, Immunology and General Biology Chair, Faculty of Biology, ChelSU of the MSHE of Russia, Chelyabinsk, Russian Federation E-mail: shshvetlana@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1184-3217

Mikhail N. Vavilov - Postgraduate Student of the Microbiology, Immunology and General Biology Chair, Faculty of Biology, ChelSU of the MSHE of Russia, Chelyabinsk, Russian Federation E-mail: vavlakhim@mail.ru https://orcid.org/0009-0004-8533-468X

Евдокимов Александр Викторович - канд. бнол. наук, доцент каф. микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО ЧелГУ Минобрнауки России, Челябинск, Российская Федерация E-mail: avdax@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-7011-368Х

Суслова Татьяна Александровна - канд. мед. наук, доцент каф. микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО ЧелГУ Минобрнауки России, Челябинск, Российская Федерация E-mail: hla_chel@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-7028-6839

Кофиади Илья Андреевич - д-р биол. наук, руководитель Референс-центра ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; проф. каф. иммунологии МВФ, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: kofiadi@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-9280-8282

Alexander V. Evdokimov - PhD, Associate Professor of the Microbiology, Immunology and General Biology Chair, Faculty of Biology, ChelSU of the MSHE of Russia, Chelyabinsk, Russian Federation E-mail: avdax@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-7011-368X

Tatiana A. Suslova - PhD, Associate Professor of the Microbiology, Immunology and General Biology Chair, Faculty of Biology, ChelSU of the MSHE of Russia, Chelyabinsk, Russian Federation E-mail: hla_chel@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-7028-6839

Ilya A. Koliadi - Dr.Sci., Head of the Reference Centre of NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia; Prof. of Immunology Chair, MBF, N.I. Pirogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: kofiadi@mail.ru http://orcid.org/0000-0001-9280-8282

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.