CC BY
90
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Полиморфизм генов у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19
Кантемирова Б.И., Василькова В.В.
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 414000, г. Астрахань, Российская Федерация
Заболеваемость новой коронавирусной инфекцией (С0УЮ-19) значительно различается между странами и континентами. До сих пор этому наблюдению не было четкого объяснения. Эпидемиологические исследования продемонстрировали большое различие в показателях инфицирования и смертности между мужчинами и женщинами. Это может быть связано с гендерным различием полиморфизма генов, сцепленных с Х-хромосомой, которые играют важную роль в иммунном ответе. Кроме того, заболевание может иметь разную степень тяжести: от бессимптомного течения и легких симптомов до опасного для жизни состояния, требующего госпитализации в отделение интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких.
С тяжестью С0УЮ-19 связано несколько факторов, таких как пожилой возраст, множественные комор-бидные заболевания, курение, гиперхолестеринемия и др. Однако мы наблюдаем тяжелое заболевание и у пациентов, не имеющих вышеуказанных факторов риска. В последние месяцы тяжелые формы С0УЮ-19 стали регистрироваться у детей, включая ранний младенческий возраст.
В связи с этим представляется актуальным сфокусировать проблему на генетических факторах, таких как носительство однонуклеотидных полиморфизмов (БЫР), способных влиять на восприимчивость к инфекции и вариабельность тяжести заболевания.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Вклад авторов. Написание обзора, анализ источников литературы - Кантемирова Б.И., построение дизайна обзора, анализ источников литературы, методическая и консультативная помощь - Василькова В.В.
Для цитирования: Кантемирова Б.И., Василькова В.В. Полиморфизм генов у больных новой коронавирусной инфекцией С0УШ-19 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 3. С. 130-137. Р01: https://doi.org/10.33029/ 2305-3496-2022-11-3-130-137
Статья поступила в редакцию 10.11.2021. Принята в печать 30.05.2022.
Ключевые слова:
коронавирус
SARS-CoV-2;
COVID-19;
генетический
полиморфизм;
заболеваемость;
тяжелое течение;
летальность
Polymorphism of genes in patients with new coronavirus infection COVID-19
Kantemirova B.I., Astrakhan State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Rus-
Vasilkova V.V. sian Federation, 414000, Astrakhan, Russian Federation
The incidence of new coronavirus infection (COVID-19) varies significantly between countries and continents. Until now, there has been no clear explanation for this observation. Epidemiological studies have demonstrated a large difference in infection and mortality rates between men and women. This may be due to the gender difference in the polymorphism of genes linked to the X chromosome, which play an important role in the immune response. In addition, there is a different degree of severity of the disease: from an asymptomatic course and mild symptoms to a life-threatening condition requiring hospitalization in the intensive care unit and artificial lung ventilation.
Keywords:
coronavirus SARS-CoV-2; COVID-19; genetic polymorphism; morbidity; severe course; mortality
Several factors are associated with the severity of COVID-19, such as elderly age, multiple comorbid diseases, smoking, hypercholesterolemia, etc. However, we observe that severe disease is also observed in patients who do not have the above risk factors. In recent months, severe forms of COVID-19 have been reported in children, including early infancy.
In this connection, it is relevant, in our opinion, to focus the problem on genetic factors, such as the carriage of single-nucleotide polymorphisms, which can affect susceptibility to infection and variability in the severity of the disease.
Funding. The scientific research was not funded by third-party organizations.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Contribution. Writing a review, analysis of literary sources - Kantemirova B.I.; building a review design, analysis of literary sources, methodological and advisory assistance - Vasilkova V.V.
For citation: Kantemirova B.I., Vasilkova V.V. Polymorphism of genes in patients with new coronavirus infection COVID-19. Infektsi-onnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (3): 130-7. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2022-11-3-130-137 Received 10.11.2021. Accepted 30.05.2022.
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) остается глобальной проблемой здравоохранения. Стремительное распространение COVID-19 практически по всему миру сопровождается высокой заболеваемостью и смертностью, независимо от применяемых эпидемиологических и лечебных стратегий [1]. Основными причинами тяжелого течения новой инфекции и ее неблагоприятных исходов являются повреждение сердца и легких, осложненное развитием острого респираторного дистресс-синдрома, и системная воспалительная реакция («цитокиновый шторм») [2].
Вместе с тем клиническая симптоматика COVID-19 отличается широкой вариабельностью: от бессимптомных форм до синдрома полиорганной недостаточности, с высокой частотой госпитализаций в реанимационные отделения и летальных исходов.
Имеется связь между развитием тяжелых осложнений COVID-19 и наличием у пациентов коморбидной патологии, осложняющей течение инфекции [3]. Однако не всегда факторы риска тяжелого течения COVID-19 имеются у больных, переносящих это заболевание.
Цель - анализ результатов исследований, посвященных изучению ассоциативных связей между носительством полиморфных аллелей генов и предрасположенностью к инфицированию SARS-CoV-2, вариантам клинического течения и исходам COVID-19.
Материал и методы
Для обзора использовали сведения научной литературы из открытых и доступных источников за 2008-2021 гг., размещенных в электронных базах данных: pharmgkb.org, PubMed, Scopus, Web of Science Core Collection, Elibrary, Google Scholar. Поисковые запросы - «полиморфизм генов АПФ + заболеваемость COVID-19», «полиморфизм HLA + заболеваемость COVID-19», «полиморфизм генов интерлейкинов + заболеваемость COVID-19», «полиморфизм генов + инфициро-ванность SARS-CoV-2», «полиморфизм генов + уровень смертности от COVID-19», как в русском, так и в английском эквиваленте. Всего изучено 332 публикации, для анализа отобрано 57 работ.
Результаты и обсуждение
Вклад полиморфизма генов ACE2 и TMPRSS2 в реализацию взаимодействия SARS-CoV-2 с организмом человека
Роль полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента (АПФ/АСЕ2) наиболее активно и широко обсуждается в научной среде, поскольку АПФ/АСЕ2 и трансмембранная протеаза серин 2 (TMPRSS2) являются двумя основными факторами, обеспечивающими проникновение SARS-CoV-2 внутрь клетки с последующим развитием каскада патогенетических изменений [4-7].
После связывания S-белка SARS-CoV-2 с рецептором АПФ/ АСЕ2 начинается протеолитическое расщепление вирусного шипа (S) белка и ACE2 с помощью TMPRSS2. Структурная стабильность, аффинность связывания и уровень экспрессии этих 3 взаимодействующих белков являются ключевыми факторами восприимчивости к COVID-19 [5, 8]. Выявлены специфические белок-белковые взаимодействия (IPP), которые объясняют уникальность инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Аминокислотные замены из-за встречающихся в природе генетических полиморфизмов потенциально изменяют эти IPP и, по-видимому, создают клиническое разнообразие течения COVID-19 [9-12]. Авторы полагают, что поиск субстанций, потенциально способных ингибировать IPP, является перспективным направлением для разработки препаратов против COVID-19.
В зарубежных исследованиях изучена роль точечных однонуклеотидных SNP (Single Nucleotide Polymorphism -отличия последовательности ДНК размером в 1 нуклеотид) в геноме ACE2 гена, повышающих аффинитет вирусных белков SARS-CoV-2 к рецептору ACE2 клетки. Было идентифицировано 2 SNP гена ACE2 - S19P (rs73635825) и K26R (rs1299103394). Установлено, что SNP гена ACE2 - S19P (rs73635825) наиболее часто встречается у африканцев и способствует снижению аффинитета, в то время как K26R (rs1299103394) играет ключевую роль в повышении сродства вирусных белков к рецепторам человека у европейцев [13]. Авторы делают предположение о том, что данными особенностями, вероятно, можно объяснить значительно более низкую заболеваемость COVID-19 в Африке по сравнению с Европой [13].
Исследования 1_. Wooster и соавт. показали, что 6 в области гена ACE2 увеличивают уровень экспрессии рецепторов АСЕ2 и сопряжены с более высоким риском госпитализации пациентов с COVID-19 [14]. М. Н^ат и соавт. обнаружили, что вариант Б19Р имеет самую низкую аффинность связывания с вирусными белками БАКБ-^-2 по сравнению с другими полиморфизмами гена ACE2. Они также выявили, что Б19Р и E329G АСЕ2 БМР (rs143936283) повышают устойчивость к инфицированию SARS-CoV-2 [15].
Интерес представляет исследование влияния возможных генетических компонентов, опосредованных генами ACE2 и TMPRSS2, на тяжесть течения COVID-19 в итальянской популяции. Генетические данные для совокупного населения Европы и Восточной Азии были получены через репозито-рий GNOMAD, который содержит данные в общей сложности о 125 748 экзомах1 и 71 702 геномах (1пН^://дпотас1. broadinstitute.org). Было установлено, что имеются глубокие различия в частоте встречаемости полиморфных аллелей генов ACE2 и TMPRSS2 между жителями Восточной Азии и итальянцами. Редкие аллели гаплотипов, определяющих более высокие уровни ТМР1^2, а соответственно и восприимчивость SARS-CoV-2, чаще встречались у итальянцев, чем в восточноазиатской популяции [16].
Также было установлено, что экспрессия генов TMPRSS2 и ACE2 андроген-зависима [17, 18]. Анализ отчетов в США показал, что почти через год после начала пандемии COVID-19 большинство пациентов, которые нуждались в госпитализации, интенсивной терапии, интубации и в конечном итоге умерли, были мужчинами, причем их число было в 1,5-2 раза выше по сравнению с женщинами [19-21].
По-видимому, возможные полиморфизмы или потеря гетерозиготности некоторых генов у мужчин может влиять на противовирусную активность. Поскольку Х-сцепленными являются ген ACE-2, а также гены рецептора андрогена (А1^), толл-подобных рецепторов 7 (Т1_1}7) и 8 (Т1_1}8), киназы-1, связанной с рецептором интерлейкина-1 (11}АК1) и ряд других генов, у женщин даже в случае гетерогенности есть некоторое преимущество в обеспечении врожденного и адаптивного иммунитета [22].
Известно, что АСЕ1 и ACE2 являются частью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), которая отвечает за контроль артериального давления. В норме РААС регулируется обоими ферментами. В экспериментальных работах было показано наличие ассоциативной связи между подавлением ACE2 и тяжелой легочной недостаточностью у мышей [23]. Позднее было установлено, что инфекция SARS-CoV-2 также снижает регуляцию ACE2 у человека.
Зарубежные метаанализы демонстрируют этническую специфичность в частоте встречаемости полиморфных аллелей гена ACE. Показано, что среди населения Франции, Италии и Испании высокая частота встречаемости аллеля D - от 82 до 87% [24], а у населения стран Восточной Азии (Япония, Китай, Тайвань и Корея), напротив, высокая частота распространения генотипа II [25, 26].
Исследования C. CaLabrese и соавт. доказали значительно более высокую распространенность D/D-полиморфизма АПФ у пациентов с тяжелой формой COVID-19, у которых развилась тромбоэмболия легочной артерии, по сравнению с пациентами без тромбоэмболических осложнений [27].
Влияние определенных генетических вариантов генов иммунной системы на частоту и тяжесть COVID-19
Чрезмерный выброс цитокинов (известный как «цитоки-новый шторм») в ответ на инфицирование SARS-CoV-2 является основным патологическим механизмом, приводящим к повреждению легких и других органов.
Установлено, что SNP в генах цитокинов связаны с более высокой вероятностью развития сепсиса и септического шока. Исследованиями А. SaLeh и А. SuLtan было установлено, что геноварианты промоторной области TNF-a увеличивают риск некроза головки бедренной кости у пациентов, перенесших COVID-19 [28].
По данным S. Wang и M. Wei, генетический вариант интер-лейкина (IL) 1A (rs1946518) связан с повышенным выделением коронавируса из носоглотки у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [29]. Высокая концентрация вируса SARS-CoV-2 в носоглотке является маркером, указывающим на тяжесть инфекции. С другой стороны, SNP (rs315952) в гене антагониста рецептора IL-1 (IL-1 RN) увеличивает сывороточный уровень антагониста рецептора IL-1 (IL-1 RA), что блокирует действие IL-1 [30].
Проведенные в 2003 г. исследования доказали, что SNP G1082A в гене IL-10 и полиморфизм 174c в гене IL-6 связаны с более высокими уровнями IL-6 и IL-10 в сыворотке крови пациентов и повышенным риском тяжести внебольничной пневмонии, что, вероятно, имеет свою патогенетическую значимость и при пневмонии, вызванной SARS-CoV-2 [31].
При сопоставлении результатов генотипирования, проведенного среди населения 98 стран, имеющихся в открытых базах данных ALLeLe Frequency Net Database и EnsembL, было установлено, что имеется зависимость между частотой встречаемости полиморфизмов генов HLA-B и генов цитокинов (IL-6, IL-10, IL-12B) с показателями уровня смертности (CFR) и дневным коэффициентом смертности (DDR) от COVID-19 в этих странах. Аллели, которые значимо коррелировали с DDR, были оценены в 3 основных этнических группах: европейцы (EUR), восточноазиатские (EAS; включает Северную и Юго-Восточную Азию) и африканцы к югу от Сахары (SSA). Для носителей HLA-B*08: 01, HLA-B*35: 03, HLA-B*38: 01, HLA-B*57: 01 аллелей установлено неблагоприятное влияние на показатели DDR [32], наиболее выраженное у европейцев. Кроме того, выявлена статистически значимая корреляция между частотой носительства полиморфизма генов IL-6 (174С), IL-10 (1082G), IL-10 (592С), IL-10 (819C), IL-12 (1188A) и CFR [32]. Определена прогностическая значимость для носительства полиморфизмов 9 генов KC в отношении CFR и DDR. Выявлена более сильная связь между частотой носительства полиморфизма KC и DDR среди европейцев по сравнению с представителями ЕАS и SSA [32].
1 Экзом - совокупность всех участков (экзонов) генов, кодирующих белки.
Исследование группы пациентов с различной степенью тяжести течения COVID-19 показало, что генетические варианты рецептора C2 клеток-киллеров, кодируемого генами KLRC2del и HLA-E*0101, являются независимыми факторами риска развития тяжелой формы COVID-19 и могут использоваться для прогнозирования тяжести течения новой корона-вирусной инфекции [33].
По данным J.R. Habel, Y. Tomita, презентация антигенов SARS-CoV-2 CD8+-Т-клеткам может быть снижена у пациентов с фенотипами HLA-A*02: 01 по сравнению с фенотипами HLA-A*11: 01 и HLA-A*24: 02 [34, 35].
Karcioglu Batur и N. Hekim обнаружили разнонаправленную связь различной степени выраженности между частотой носительства полиморфных генотипов IL-6 и уровнем смертности от COVID-19 в различных странах [36]. Патогенетическая роль IL-6 в развитии «цитокинового шторма» детально рассмотрена и обсуждена в работах зарубежных исследователей [37, 38]. В работе Z.S. Ulhaq и G.V. Soraya описано эффективное применение антагониста рецептора IL-6 тоцилизумаба в лечении тяжелой формы COVID-19, что подтверждает участие IL-6 в патогенезе новой коронавирус-ной инфекции [39].
Другими многоцентровыми исследованиями было установлено, что частота регресса поражения легких на 14-й день была значительно выше в группе комбинированной терапии, получающей тоцилизумаб вместе с фавипирави-ром, по сравнению с группой фавипиравира без антагониста рецепторов IL-6 [p=0,019, отношение рисков (ОР) 2,66, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,08-6,53]. Также отмечена значительная разница между группами, получающими монотерапию тоцилизумабом и фавипиравиром (p=0,034, ОР 3,16, 95% ДИ 0,62-16,10). Существенной разницы между группой комбинированной терапии и группой тоцилизумаба не выявлено (p=0,575, ОР 1,28, 95% ДИ 0,39-4,23), что доказывает роль тоцилизумаба в уменьшении каскада патогенетических изменений, возникающих при COVID-19 [40].
Зарубежными исследованиями установлено, что CD147 может принимать участие в патогенезе COVID-19 как ключевой рецептор для проникновения вируса в клетку. Причем экспрессия белка CD147 может быть увеличена IL-6 [41]. По-видимому, данные особенности также вносят свой вклад в распространение SARS-CoV-2 в организме человека.
Как известно, интерфероны (ИФН) являются частью противовирусной защиты организма, и вариабельность их генов также влияет на восприимчивость и тяжесть течения COVID-19. W.P. Chong и соавт. было установлено, что ИФН-y в сочетании с ИФН-ß ингибирует репликацию SARS-CoV-2. Причем наличие полиморфного аллеля IFNy+874A более значимо для восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 [42].
В исследовании Q. Zhang и соавт. были секвенированы геномы или экзомы 659 пациентов разного происхождения с опасной для жизни пневмонией COVID-19 и 534 пациента с бессимптомным либо доброкачественным течением инфекции. Авторы проверяли гипотезу о том, что врожденные ошибки иммунитета, зависимые от толл-подобного рецептора TLR3 и интерферон-регуляторного фактора 7 (IRF7), имеющие прогностическую значимость для тяжелого течения гриппозной пневмонии, также лежат в основе
тяжелого течения пневмонии при COVID-19. Было установлено, что дендритные клетки пациентов с дефицитом IRF7 не продуцировали ИФН I типа при инфицировании SARS-CoV-2, а фибробласты TLR3-/-, TLR3+/-, IRF7-/-, IFNAR1-/- были более восприимчивы к SARS-CoV-2 in vitro [43].
У пациентов с COVID-19 из Ирака изучен полиморфизм гена ИФН-у T/A+874. Было установлено, что генотипы AA и TA предопределяют риск заболевания COVID-19, тогда как генотип TT является протективным аллелем, позволяющим снизить восприимчивость к SARS-CoV-2 [44].
Связь полиморфизмов других генов с восприимчивостью к COVID-19 и исходами заболевания
Известно, что триггером патогенетических изменений при COVID-19 является окислительный стресс, обеспечивающий альтерацию фосфолипидного слоя мембран клеток с запуском каскада метаболизма арахидоновой кислоты и развитием островоспалительной реакции. В этой связи изучение полиморфизма генов антиоксидантной системы может иметь важное практическое и прогностическое значение. В научной литературе обсуждается роль полиморфизма гена глутатион^-трансфераза (GST) - фермента, катализирующего конъюгацию глутатиона (GSH) с электрофилами, что обеспечивает защиту клеток от окислительного повреждения [45, 46]. В исследование M. Abbas и соавт. [46] были включены 269 пациентов с подтвержденным диагнозом «новая коронавирусная инфекция COVID-19», из них 149 с легким и 120 с тяжелым течением болезни. Всем пациентам проведено генотипирование генов GSTM1 и GSTT1 с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции (mPCR) с последующим статистическим анализом. Частота нулевых (делеционных) генотипов GSTM1, GSTT1 была выше у пациентов с тяжелым течением COVID-19 по сравнению с пациентами с легким течением болезни, однако без статистической значимости. В модели риска Кокса смертность была значительно выше (в 2,28 раза) у пациентов с нулевым генотипом GSTT1 (p=0,047). В случае одновременного носительства генотипов GSTM1+/+ и GSTT1-/- отмечена низкая выживаемость (p=0,02). Авторы считают, что именно делеция гена GSTT1-/- может являться прогностическим признаком неблагоприятного исхода COVID-19 [46].
Имеются публикации, в которых рассматривалась связь полиморфизма в системе AB0 с распространенностью COVID-19 и восприимчивостью к SARS-CoV-2. Однако данные немногочислены и противоречивы. Опубликованы результаты метаанализа J.R. DeLanghe и M.L. De Buyzere [47], обобщившие эпидемиологические данные из 54 стран в однофак-торной и многомерной регрессионной модели.
При однофакторном подходе корреляция между распространенностью COVID-19 и аллелем A системы AB0 была значимой, r2=0,122; р=0,04. При интеграции в модель исследования полиморфизмов компонента комплемента C3 и гена ACE аллель A системы АВ0 терял свою значимость. При этом другие исследования доказали высокую вероятность заражения COVID-19 у людей с группой крови А (II) [48]. Возможным объяснением этого может быть тот факт, что анти-A-антитела могут ингибировать взаимодействие белка Spike с рецептором ACE-2 [49].
Ряд исследователей объясняют различие в восприимчивости к COVID-19 и смертности от него наличием дефицита витамина D, обусловленного полиморфизмом гена DBP rs7041 и rs4588 [50-52]. L. Karcioglu Batur, N. Hekim описали генетическую предрасположенность к новой коронавирус-ной инфекции при дефиците витамина D, а также обнаружили значительную корреляцию между полиморфизмом rs7041 гена DBP и распространенностью COVID-19 среди различных групп населения Китая, Японии, Нигерии, Кении, Германии, Мексики, Италии, Чехии и Турции с учетом уровня смертности от этой болезни [53].
Гемоксигеназа-1 (HO-1) является потенциальной мишенью для реализации патогенетических изменений, возникающих при COVID-19. Генетический полиморфизм гена НО-1, в частности динуклеотидный повтор GT в промоторной области, регулирует индуцибельность (т.е. транскрипцию) НО-1 к реактивным формам кислорода. Было установлено, что носители полиморфных повторов гена НО-1 более восприимчивы к заболеваниям, протекающим с поражением эндотелия сердечно-сосудистой системы, особенно при диабете и ожирении. В связи с этим было высказано предположение о перспективности исследования полиморфизма гена НО в качестве предиктора сосудистых осложнений при COVID-19 [54].
M. Karst и соавт. предположили, что гипергомоцистеине-мия может вызвать тяжелое повреждение легких у пациентов с COVID-19. Причем гипергомоцистеинемия может быть обусловлена полиморфизмом C677T гена метилентетраги-дрофолатредуктазы (MTHFR), способствующего внутриклеточному накоплению гомоцистеина [55].
R. Janssen и J. Walk выдвинули гипотезу о том, что аллель субъединицы 1 витамин К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC1)-1639A обладает протективным свойством при коа-гулопатии, вызванной воспалением, и снижает смертность пациентов с COVID-19 [56].
Перечень генетических предикторов повышенной чувствительности к SARS-CoV-2 и клинической гетерогенности COVID-19 постоянно расширяется. Недавно была описана новая, специфичная для дендритных клеток молекула межклеточной адгезии - 3-захватывающий неинтегрин (DC-SIGN). Носительство полиморфизма гена DC-SIGN оказалось ассоциировано с высоким уровнем системного воспаления при COVID-19 [57].
Заключение
В научной литературе широко обсуждается роль генетических вариаций в индивидуальной восприимчивости к SARS-CoV-2. Зарубежные исследования демонстрируют роль носительства генетических полиморфизмов в вариабельности клинического течения и исходов COVID-19. Немалую долю публикаций составляют систематические метаанализы, в которых сопоставляются результаты гено-типирования населения многих стран с показателями смертности от COVID-19. Прослеживается территориальная и этническая специфичность в зависимости от частоты встречаемости полиморфизмов и уровня смертности от COVID-19, особенно выраженная у европейцев. Однако у азиатов, несмотря на достаточно высокую частоту встречаемости полиморфных аллелей гена ACE/АПФ, показатель смертности от COVID-19 вместе с тем имеет более низкие значения.
По-видимому, в восприимчивости к SARS-CoV-2 играют роль, во-первых, комбинации SNP генов молекул, задействованных в патогенезе COVID-19. Во-вторых, фенотипические проявления полиморфизмов генов у больных COVID-19 могут иметь свое вариабельное значение, что требует дальнейшего глубокого изучения и систематизации. Результаты таких исследований могут помочь в определении инструментов персонализации лечения у пациентов с COVID-19.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Кантемирова Бэла Исмаиловна (Bela I. Kantemirova)* - доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Российская Федерация E-mail: belakantemirova@rambler.ru https://orcid.org/0000-0003-3278-2556
Василькова Вера Владимировна (Vera V. Vasilkova) - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России, Астрахань, Российская Федерация E-mail: vasilkova.ver@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-7539-1910
ЛИТЕРАТУРА
1. Малинникова Е.Ю. Новая коронавирусная инфекция. Сегодняшний взгляд 2. Драпкина О.М. и др. Временные методические рекомендации «Болезни
на пандемию XXI века // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции 2020. Т. 9, № 2 (33). С. 18-32. (00УЮ-19)» // Профилактическая медицина. 2020. Т. 23, № 3. С. 2120-2152.
* Автор для корреспонденции.
3. Арутюнов Г.П. и др. Согласованная позиция экспертов Евразийской ассоциации терапевтов по вопросам тактики ведения пациентов с коморбидной патологией, инфицированных SARS-Cov-2 // Терапевтический архив. 2020. Т. 92, № 9. С. 108-124. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.09.000703
4. Singh H.O. et al. ACE2 and TMPRSS2 polymorphisms in various diseases with special reference to its impact on COVID-19 disease // Microb. Pathog. 2021. Vol. 150. Article ID 104621. PMID: 33278516.
5. Abobaker A., Nagib T., Alsoufi A. The impact of certain genetic variants (single nucleotide polymorphisms) on incidence and severity of COVID-19 // J. Gene Med. 2021. Vol. 23, N 2. P. e3310. PMID: 33438249.
6. Darbani B. The expression and polymorphism of entry machinery for COVID-19 in human: juxtaposing population groups, gender, and different tissues // Int. J. Environ. Res. Public Health. 2020. Vol. 17, N 10. P. 3433. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijerph17103433
7. Guilger-Casagrande M. et al. Perspectives and challenges in the fight against COVID-19: the role of genetic variability // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. P. 150. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.598875
8. Senapati S. et al. Assessment of risk conferred by coding and regulatory variations of TMPRSS2 and CD26 in susceptibility to SARS-CoV-2 infection in human // J. Genet. 2020. Vol. 99. P. 1-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s12041-020-01217-7
9. Hou Y. et al. New insights into genetic susceptibility of COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis // BMC Med. 2020. Vol. 18, N 1. P. 1-8. DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-020-01673-z
10. Kaidashev I. et al. Host gene variability and SARS-CoV-2 infection: a review article // Heliyon. 2021. Vol. 7, N 8. Article ID e07863. DOI: https://doi.org/10.1016/j. heliyon.2021.e07863
11. Stawiski E.W. et al. Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility // bioRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.024752
12. Bosso M. et al. The two faces of ACE2: the role of ACE2 receptor and its polymorphisms in hypertension and COVID-19 // Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2020. Vol. 18. P. 321-327. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.omtm.2020.06.017
13. Calcagn i le M. et al. ACE2 polymorphisms and individual susceptibility to SARS-CoV-2 infection: insights from an in silico study // bioRxiv. 2020. DOI: https:// doi.org/10.1101/2020.04.23.057042
14. Wooster L. et al. Polymorphisms in the ACE2 locus associate with severity of COVID-19 infection // medRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/ 2020.06.18.20135152
15. Hussain M. et al. Structural variations in human ACE2 may influence its binding with SARS-CoV-2 spike protein // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 9. P. 15801586. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.25832
16. Asselta R. et al. ACE2 and TMPRSS2 variants and expression as candidates to sex and country differences in COVID-19 severity in Italy // Aging (Albany N.Y.). 2020. Vol. 12, N 11. Article ID 10087. DOI: https://doi.org/10.18632/age.103415
17. McCoy J. et al. Racial variations in COVID-19 deaths may be due to androgen receptor genetic variants associated with prostate cancer and androgenetic alopecia. Are anti-androgens a potential treatment for COVID-19? // J. Cosmet. Dermatol. 2020. Vol. 19, N 7. P. 1542-1643. DOI: https://doi.org/10.1111/jocd.13455
18. Wambier C.G. et al. Androgen sensitivity gateway to COVID-19 disease severity // Drug Dev. Res. 2020. Vol. 81, N 7. P. 771-776. DOI: https://doi.org/10.1002/ ddr.21688
19. Ghasemzadeh A., Esfahani V. Effect of Genetic Factors on COVID-19 Susceptibility and Severity: a Review. Spring 2021. Vol. 6, Is. 21. P. 7-11. DOI: https://doi. org/10.22034/pmj.2021.244730
20. Mauvais-Jarvis F. et al. Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine // Lancet. 2020. Vol. 396, N 10 250. P. 565-582. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31561-0
21. Stokes E.K. et al. Coronavirus disease 2019 case surveillance - United States, January 22-May 30, 2020 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2020. Vol. 69, N 24. P. 759. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6924e2
22. Schurz H. et al. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility // Hum. Genom. 2019. Vol. 13, N 1. P. 1-12. DOI: https://doi. org/10.1186/s40246-018-0185-z
23. AL-Eitan L.N., Alahmad S.Z. Pharmacogenomics of genetic polymorphism within the genes responsible for SARS-CoV-2 susceptibility and the drug-metabolising genes used in treatment // Rev. Med. Virol. 2021. Vol. 31, N 4. P. e2194. https://doi. org/10.1002/rmv.2194
24. Mathew J., Basheeruddin K., Prabhakar S. Differences in frequency of the deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in different ethnic groups // Angiology. 2001. Vol. 52, N 6. P. 375-379. DOI: https://doi. org/10.1177/000331970105200602
25. Lee Y.J., Tsai J.C.R. ACE gene insertion/deletion polymorphism associated with 1998 World Health Organization definition of metabolic syndrome in Chinese type 2 diabetic patients // Diabetes Care. 2002. Vol. 25, N 6. P. 1002-1008. DOI: https://doi.org/10.2337/diacare.25.6.1002
26. Aung A.K. et al. Angiotensin converting enzyme genotypes and mortality from COVID-19: an ecological study // J. Infect. 2020. Vol. 81, N 6. P. 961-965. DOI: https://doi.org/10.1016/jjinf.2020.11.012
27. Calabrese C. et al. ACE gene I/D polymorphism and acute pulmonary embolism in COVID-19 pneumonia: a potential predisposing role // Front. Med. 2020. Vol. 7. P. 1136. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.631148
28. Saleh A. et al. Association of TNF-a G-308 a promoter polymorphism with the course and outcome of COVID-19 patients // Immunol. Invest. 2022. Vol. 51, N 3. P. 546-557. DOI: https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1851709
29. Wang S. et al. Roles of TNF-a gene polymorphisms In the occurrence and progress of SARS-Cov Infection: a case-control study // BMC Infect. DIs. 2008. Vol. 8, N 1. P. 1-10. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-8-27
30. Meyer N., Ferguson J., Feng R. et al. A functional synonymous coding variant In theIL1RNGene is associated with survival in septic shock // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2014. Vol. 190, N 6. P. 656-664. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201403-05860C
31. Gallagher P. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia // Thorax. 2003. Vol. 58. P. 154-156. DOI: https:// doi.org/10.1136/thorax.58.2.154
32. de Meira Leite M. et al. Predictive immunogenetic markers in COVID-19 // Hum. Immunol. 2021. Vol. 82, N 4. P. 247-254. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hu-mimm.2021.01.008
33. Vietzen H. et al. Deletion of the NKG2C receptor encoding KLRC2 gene and HLA-E variants are risk factors for severe COVID-19 // Genet. Med. 2021. Vol. 23, N 5. P. 963-967. DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-020-01077-7
34. Habel J.R. et al. Suboptimal SARS-CoV-2-specific CD8+ T cell response associated with the prominent HLA-A*02:01 phenotype // Proc. Natl Acad. Sci. USA.
2020. Vol. 117, N 39. P. 24 384-24 391. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2015 486117
35. Tomita Y. et al. Association between HLA gene polymorphisms and mortality of COVID-19: an in silico analysis // Immun. Inflamm. Dis. 2020. Vol. 8, N 4. P. 684694. DOI: https://doi.org/10.1002/iid3.358
36. Karcioglu Batur L., Hekim N. Correlation between interleukin gene polymorphisms and current prevalence and mortality rates due to novel coronavirus disease
2019 (COVID-2019) in 23 countries // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93, N 10. P. 58535863. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.27127
37. Kirtipal N., Bharadwaj S. Interleukin 6 polymorphisms as an indicator of COVID-19 severity in humans // J. Biomol. Struct. Dyn. 2020. Vol. 39, N 12. P. 4563-4565. DOI: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1776640
38. Hu J. et al. Interleukin-6 drives multiple myeloma progression by up-regulating of CD147/emmprin expression // Blood. 2016. Vol. 128, N 22. P. 5632. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V128.22.5632.5632
39. Ulhaq Z.S., Soraya G.V. Anti-IL-6 receptor antibody treatment for severe COVID-19 and the potential implication of IL-6 gene polymorphisms in novel coronavirus pneumonia // Med. Clin. (Engl. ed.). 2020. Vol. 155, N 12. P. 548. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.medcle.2020.07.014
40. Zhao H. et al. Tocilizumab combined with favipiravir in the treatment of COVID-19: A multicenter trial in a small sample size // Biomed. Pharmacother.
2021. Vol. 133. Article ID 110825. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020. 110825
41. Van Der Made C.I. et al. Presence of genetic variants among young men with severe COVID-19 // JAMA. 2020. Vol. 324, N 7. P. 663-673. DOI: https://doi. org/10.1001/jama.2020.13719
42. Chong W.P. et al. The interferon gamma gene polymorphisms 874 A/T is associated with severe acute respiratory syndrome // BMC Infect. Dis. 2006. Vol. 6, N 1. P. 1-4. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-6-82
43. Zhang Q. et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19 // Science. 2020. Vol. 370, N 6515. P. eabd4570. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abd4570
44. Dhabaan A.A.N., Alwan M.H. Polymorphisms of IFN-y T/A+ 874 gene and relationship with COVID 19 in Iraqi population // IOP Conference Series: Earth and Environmental Science. 2021. Vol. 790, N 1. Article ID 012049. DOI: https://doi. org/10.1088/1755-1315/790/1/012049
45. Saadat M. An evidence for correlation between the glutathione S-trans-ferase T1 (GSTT1) polymorphism and outcome of COVID-19 // Clin. Chim. Acta. 2020. Vol. 508. P. 213. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cca.2020.05.041
46. Abbas M. et al. Association of GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms with COVID-19 susceptibility and its outcome // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93, N 9. P. 54465451. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.27076
47. Delanghe J.R., De Buyzere M.L., Speeckaert M.M. C3 and ACE1 polymorphisms are more important confounders in the spread and outcome of COVID-19 in comparison with ABO polymorphism // Eur. J. Prev. Cardiol. 2020. Vol. 27, N 12. P. 1331-1332. DOI: https://doi.org/10.1177/2047487320931305
48. Zietz M., Zucker J., Tatonetti N.P. Associations between blood type and COVID-19 infection, intubation, and death // Nat. Commun. 2020. Vol. 11, N 1. P. 1-6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19623-x
49. Guillon P. et al. Inhibition of the interaction between the SARS-CoV spike protein and its cellular receptor by anti-histo-blood group antibodies // Glycobi-ology. 2008. Vol. 18, N 12. P. 1085-1093. DOI: https://doi.org/10.1093/glycob/ cwn093
50. Faniyi A.A. et al. Genetic polymorphisms, vitamin D binding protein and vitamin D deficiency in COVID-19 // Eur. Respir. J. 2021. Vol. 57, N 5. Article ID 2100653. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.00653-2021
51. Speeckaert M.M., Speeckaert R., Delanghe J.R. Genetic polymorphisms, vitamin D binding protein and vitamin D deficiency in COVID-19 // Eur. Respir. J. 2021. Vol. 57, N 5. Article ID 2004638. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.04638-
2020
52. Speeckaert M., De Buyzere M.L., Delanghe J.R. Vitamin D binding protein polymorphism and COVID-19 // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93, N 2. P. 705-707. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26508
53. Karcioglu Batur L., Hekim N. The role of DBP gene polymorphisms in the prevalence of new coronavirus disease 2019 infection and mortality rate // J. Med. Virol. 2021. Vol. 93, N 3. P. 1409-1413. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26409
54. Singh D., Wasan H., Reeta K. H. Heme oxygenase-1 modulation: a potential therapeutic target for COVID-19 and associated complications // Free Radic. Biol. Med. 2020. Vol. 161. P. 263-271. DOI: https://doi.org/10.1016/jfreerad-biomed.2020.10.016
55. Karst M., Hollenhorst J., Achenbach J. Life-threatening course in coronavirus disease 2019 (COVID-19): is there a link to methylenetetrahydrofolic acid reductase (MTHFR) polymorphism and hyperhomocysteinemia? // Med. Hypotheses. 2020. Vol. 144. Article ID 110234. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.mehy.2020.110234
56. Janssen R., Walk J. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) gene polymorphism as determinant of differences in COVID-19-related disease severity // Med. Hypotheses. 2020. Vol. 144. Article ID 110218. DOI: https://doi. org/10.1016/j.mehy.2020.110218
57. Elhabyan A. et al. The role of host genetics in susceptibility to severe viral infections in humans and insights into host genetics of severe COVID-19: a systematic review // Virus Res. 2020. Vol. 289. Article ID 198163. DOI: https://doi. org/10.1016/j.virusres.2020.198163
REFERENCES
1. Malinnikova E.Yu. New coronaviral infection. Today's look at the pandemic of the XXI century. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2020; 9 (2): 18-32. DOI: https://doi. org/10.33029/2305-3496-2020-9-2-18-32 (in Russian)
2. Drapkina O.M., Maev I.V., Bakulin I.G., Nikonov E.L., Chulanov V.P., Be-lousova E.A., et al. Interim guidelines «Diseases of the digestive organs in the context of a new coronavirus infection pandemic (COVID-19)». Profilakticheskaya medit-sina [Preventive Medicine], 2020; 23 (3): 2120-52. DOI: https://doi.org/10.17116/ profmed202023032120 (in Russian)
3. Arutyunov G.P., Tarlovskaya E.I., Koziolova N.A., et al. The agreed experts' position of the Eurasian Association of Therapists on tactics of management of patients with comorbid pathology infected with SARS-Cov-2. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2020; 92 (9): 108-24. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660. 2020.09.000703 (in Russian)
4. Singh H.O., et al. ACE2 and TMPRSS2 polymorphisms in various diseases with special reference to its impact on COVID-19 disease. Microb Pathog. 2021; 150: 104621. PMID: 33278516.
5. Abobaker A., Nagib T., Alsoufi A. The impact of certain genetic variants (single nucleotide polymorphisms) on incidence and severity of COVID-19. J Gene Med. 2021; 23 (2): e3310. PMID: 33438249.
6. Darbani B. The expression and polymorphism of entry machinery for COVID-19 in human: juxtaposing population groups, gender, and different tissues. Int J Environ Res Public Health. 2020; 17 (10): 3433. DOI: https://doi.org/10.3390/ ijerph17103433
7. Guilger-Casagrande M., et al. Perspectives and challenges in the fight against COVID-19: the role of genetic variability. Front Cell Infect Microbiol. 2021; 11: 150. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.598875
8. Senapati S., et al. Assessment of risk conferred by coding and regulatory variations of TMPRSS2 and CD26 in susceptibility to SARS-CoV-2 infection in human. J Genet. 2020; 99: 1-5. DOI: https://doi.org/10.1007/s12041-020-01217-7
9. Hou Y., et al. New insights into genetic susceptibility of COVID-19: an ACE2 and TMPRSS2 polymorphism analysis. BMC Med. 2020; 18 (1): 1-8. DOI: https://doi. org/10.1186/s12916-020-01673-z
10. Kaidashev I., et al. Host gene variability and SARS-CoV-2 infection: a review article. Heliyon. 2021; 7 (8): e07863. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2021. e07863
11. Stawiski E.W., et al. Human ACE2 receptor polymorphisms predict SARS-CoV-2 susceptibility. bioRxiv. 2020. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.024752
12. Bosso M., et al. The two faces of ACE2: the role of ACE2 receptor and its polymorphisms in hypertension and COVID-19. Mol Ther Methods Clin Dev. 2020; 18: 321--7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.omtm.2020.06.017
13. Calcagnile M., et al. ACE2 polymorphisms and individual susceptibility to SARS-CoV-2 infection: insights from an in silico study. bioRxiv. 2020. DOI: https://doi. org/10.1101/2020.04.23.057042
14. Wooster L., et al. Polymorphisms in the ACE2 locus associate with severity of COVID-19 infection. medRxiv. 2020. DOI: https://doi. org/10.1101/2020.06.18.20135152
15. Hussain M., et al. Structural variations in human ACE2 may influence its binding with SARS-CoV-2 spike protein. J Med Virol. 2020; 92 (9): 1580-6. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.25832
16. Asselta R., et al. ACE2 and TMPRSS2 variants and expression as candidates to sex and country differences in COVID-19 severity in Italy. Aging (Albany N.Y.). 2020; 12 (11): 10087. DOI: https://doi.org/10.18632/age.103415
17. McCoy J., et al. Racial variations in COVID-19 deaths may be due to androgen receptor genetic variants associated with prostate cancer and androgenetic alopecia. Are anti-androgens a potential treatment for COVID-19? J Cosmet Dermatol. 2020; 19 (7): 1542-643. DOI: https://doi.org/10.1111/jocd.13455
18. Wambier C.G., et al. Androgen sensitivity gateway to COVID-19 disease severity. Drug Dev Res. 2020; 81 (7): 771-6. DOI: https://doi.org/10.1002/ddr.21688
19. Ghasemzadeh A., Esfahani V. Effect of Genetic Factors on COVID-19 Susceptibility and Severity: a Review. Spring. 2021: 6 (21): 7-11. DOI: https://doi. org/10.22034/pmj.2021.244730
20. Mauvais-Jarvis F., et al. Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine. Lancet. 2020; 396 (10 250): 565-82. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31561-0
21. Stokes E.K., et al. Coronavirus disease 2019 case surveillance - United States, January 22-May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020; 69 (24): 759. https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6924e2
22. Schurz H., et al. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility. Hum Genom. 2019; 13 (1): 1-12. DOI: https://doi. org/10.1186/s40246-018-0185-z
23. AL-Eitan L.N., Alahmad S.Z. Pharmacogenomics of genetic polymorphism within the genes responsible for SARS-CoV-2 susceptibility and the drug-metabolising genes used in treatment. Rev Med Virol. 2021; 31 (4): e2194. https://doi. org/10.1002/rmv.2194
24. Mathew J., Basheeruddin K., Prabhakar S. Differences in frequency of the deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene in different ethnic groups. Angiology. 2001; 52 (6): 375-9. DOI: https://doi.org/10.1177/000331970105200602
25. Lee Y.J., Tsai J.C.R. ACE gene insertion/deletion polymorphism associated with 1998 World Health Organization definition of metabolic syndrome in Chinese type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2002; 25 (6): 1002-8. DOI: https://doi. org/10.2337/diacare.25.6.1002
26. Aung A.K., et al. Angiotensin converting enzyme genotypes and mortality from COVID-19: an ecological study. J Infect. 2020; 81 (6): 961-5. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jinf.2020.11.012
27. Calabrese C., et al. ACE gene I/D polymorphism and acute pulmonary embolism in COVID-19 pneumonia: a potential predisposing role. Front Med. 2020; 7: 1136. DOI: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.631148
28. Saleh A., et al. Association of TNF-a G-308 a promoter polymorphism with the course and outcome of COVID-19 patients. Immunol Invest. 2022; 51 (3): 546-57. DOI: https://doi.org/10.1080/08820139.2020.1851709
29. Wang S., et al. Roles of TNF-a gene polymorphisms in the occurrence and progress of SARS-Cov infection: a case-control study. BMC Infect Dis. 2008; 8 (1): 1-10. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-8-27
30. Meyer N., Ferguson J., Feng R., et al. A functional synonymous coding variant in theIL1RNGene is associated with survival in septic shock. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190 (6): 656-64. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201403-0586OC
31. Gallagher P. Association of IL-10 polymorphism with severity of illness in community acquired pneumonia. Thorax. 2003; 58: 154-6. DOI: https://doi. org/10.1136/thorax.58.2.154
32. de Meira Leite M., et al. Predictive immunogenetic markers in COVID-19. Hum Immunol. 2021; 82 (4): 247-54. DOI: https://doi.org/10.1016/j.hu-mimm.2021.01.008
33. Vietzen H., et al. Deletion of the NKG2C receptor encoding KLRC2 gene and HLA-E variants are risk factors for severe COVID-19. Genet Med. 2021; 23 (5): 963-7. DOI: https://doi.org/10.1038/s41436-020-01077-7
34. Habel J.R., et al. Suboptimal SARS-CoV-2-specific CD8+ T cell response associated with the prominent HLA-A*02:01 phenotype. Proc Natl Acad Sci USA. 2020; 117 (39): 24 384-91. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2015486117
35. Tomita Y., et al. Association between HLA gene polymorphisms and mortality of COVID-19: an in silico analysis. Immun Inflamm Dis. 2020; 8 (4): 684-94. DOI: https://doi.org/10.1002/iid3.358
36. Karcioglu Batur L., Hekim N. Correlation between interleukin gene polymorphisms and current prevalence and mortality rates due to novel coronavirus disease 2019 (COVID-2019) in 23 countries. J Med Virol. 2021; 93 (10): 5853-63. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.27127
37. Kirtipal N., Bharadwaj S. Interleukin 6 polymorphisms as an indicator of COVID-19 severity in humans. J Biomol Struct Dyn. 2020; 39 (12): 4563-5. DOI: https://doi.org/10.1080/07391102.2020.1776640
38. Hu J., et al. Interleukin-6 drives multiple myeloma progression by up-regulating of CD147/emmprin expression. Blood. 2016; 128 (22): 5632. DOI: https:// doi.org/10.1182/blood.V128.22.5632.5632
39. Ulhaq Z.S., Soraya G.V. Anti-IL-6 receptor antibody treatment for severe COVID-19 and the potential implication of IL-6 gene polymorphisms in novel coronavirus pneumonia. Med Clin (Engl ed). 2020; 155 (12): 548. DOI: https://doi. org/10.1016/j.medcle.2020.07.014
40. Zhao H., et al. Tocilizumab combined with favipiravir in the treatment of COVID-19: A multicenter trial in a small sample size. Biomed Pharmacother. 2021; 133: 110825. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110825
41. Van Der Made C.I., et al. Presence of genetic variants among young men with severe COVID-19. JAMA. 2020; 324 (7): 663-73. DOI: https://doi.org/10.1001/ jama.2020.13719
42. Chong W.P., et al. The interferon gamma gene polymorphisms 874 A/T is associated with severe acute respiratory syndrome. BMC Infect Dis. 2006; 6 (1): 1-4. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2334-6-82
43. Zhang Q., et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science. 2020; 370 (6515): eabd4570. DOI: https://doi. org/10.1126/science.abd4570
44. Dhabaan A.A.N., Alwan M.H. Polymorphisms of IFN-y T/A+ 874 gene and relationship with COVID 19 in Iraqi population. IOP Conference Series: Earth and Environmental Science. 2021; 790 (1): 012049. DOI: https://doi.org/10.1088/1755-1315/790/1/012049
45. Saadat M. An evidence for correlation between the glutathione S-transferase T1 (GSTT1) polymorphism and outcome of COVID-19. Clin Chim Acta. 2020; 508: 213. DOI: https://doi.org/10.1016/_i.cca.2020.05.041
46. Abbas M., et al. Association of GSTM1 and GSTT1 gene polymorphisms with COVID-19 susceptibility and its outcome. J Med Virol. 2021; 93 (9): 5446-51. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.27076
47. Delanghe J.R., De Buyzere M.L., Speeckaert M.M. C3 and ACE1 polymorphisms are more important confounders in the spread and outcome of COVID-19 in comparison with ABO polymorphism. Eur J Prev Cardiol. 2020; 27 (12): 1331-2. DOI: https://doi.org/10.1177/2047487320931305
48. Zietz M., Zucker J., Tatonetti N.P. Associations between blood type and COVID-19 infection, intubation, and death. Nat Commun. 2020; 11 (1): 1-6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19623-x
49. Guillon P., et al. Inhibition of the interaction between the SARS-CoV spike protein and its cellular receptor by anti-histo-blood group antibodies. Glycobiology. 2008; 18 (12): 1085-93. DOI: https://doi.org/10.1093/glycob/cwn093
50. Faniyi A.A., et al. Genetic polymorphisms, vitamin D binding protein and vitamin D deficiency in COVID-19. Eur Respir J. 2021; 57 (5): 2100653. DOI: https:// doi.org/10.1183/13993003.00653-2021
51. Speeckaert M.M., Speeckaert R., Delanghe J.R. Genetic polymorphisms, vitamin D binding protein and vitamin D deficiency in COVID-19. Eur Respir J. 2021; 57 (5): 2004638. DOI: https://doi.org/10.1183/13993003.04638-2020
52. Speeckaert M., De Buyzere M.L., Delanghe J.R. Vitamin D binding protein polymorphism and COVID-19. J Med Virol. 2021; 93 (2): 705-7. DOI: https://doi. org/10.1002/jmv.26508
53. Karcioglu Batur L., Hekim N. The role of DBP gene polymorphisms in the prevalence of new coronavirus disease 2019 infection and mortality rate. J Med Virol. 2021; 93 (3): 1409-13. DOI: https://doi.org/10.1002/jmv.26409
54. Singh D., Wasan H., Reeta K. H. Heme oxygenase-1 modulation: a potential therapeutic target for COVID-19 and associated complications. Free Radic Biol Med. 2020; 161: 263-71. DOI: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2020. 10.016
55. Karst M., Hollenhorst J., Achenbach J. Life-threatening course in coronavirus disease 2019 (COVID-19): is there a link to methylenetetrahydrofolic acid reductase (MTHFR) polymorphism and hyperhomocysteinemia? Med. Hypotheses. 2020; 144: 110234. DOI: https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.110234
56. Janssen R., Walk J. Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 (VKORC1) gene polymorphism as determinant of differences in COVID-19-related disease severity. Med Hypotheses. 2020; 144: 110218. DOI: https://doi.org/10.1016/j. mehy.2020.110218
57. Elhabyan A., et al. The role of host genetics in susceptibility to severe viral infections in humans and insights into host genetics of severe COVID-19: a systematic review. Virus Res. 2020; 289: 198163. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vi-rusres.2020.198163
