CC BY
195
Полиморфизмы генов эстрогеновых рецепторов а и ß при постменопаузальном остеопорозе
К.А. Маслова, М.Ю. Крылов, Н.В. Торопцова, О.А. Никитинская,
Т.А. Короткова, В.А. Мякоткин, Л.И. Беневоленская ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Резюме
Введение. Эстрогены играют важнейшую роль в поддержании костной массы, воздействуя на костную ткань посредством своих рецепторов. Была показана ассоциация полиморфизмов генов эстрогеновых рецепторов (ER) с минеральной плотностью костной ткани (МПКТ), маркерами костного ремоделирования и переломами костей.
Цель. Изучить частотное распределение полиморфизмов генов ERa и ERв, а также их влияние на МПКТ в группах здоровых женщин в постменопаузальном периоде и имеющих остеопороз (ОП).
Материал и методы. 200 жительниц Москвы и Московской области, разделенные на две группы по показателям МПКТ согласно критериям ВОЗ: группа ОП и группа здорового контроля.
Результаты. Обнаружено накопление гомозиготного генотипа РР в группе ОП, генотипа ххррЯЯ в группе ОП, а также генотипа ххРрЯЯ в группе здорового контроля. Относительный риск заболеть ОП для носителей генотипа ххррЯЯ составил
3,7. Обнаружена тенденция к повышению средних значений МПКТ всех отделов скелета у носителей генотипа хх (полиморфизм ХЬа1 гена ERa) в группе ОП. Заключение. Обнаруженные различия частотного распределения генотипов, а также их сочетаний, между группами ОП и здорового контроля указывают на наличие генотипов риска и протективных генотипов в отношении развития ОП. Подтверждена важная роль генов эстрогеновых рецепторов в патогенезе постменопаузального ОП и возможность использования этих генетических маркеров для оценки риска его развития в российской популяции.
Ключевые слова постменопаузальныйостеопороз, геныэстрогеновьхрецепто-ров, генотипы риска и протекции
Остеопороз (ОП) — системное заболевание костей, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и нарушением ее микроархитектоники, приводящими к усиленной хрупкости костей и повышению риска переломов.
Постменопаузальный ОП как заболевание был впервые описан в 1940г. американским эндокринологом F. Albright, который предположил, что в основе заболевания лежит дефицит эстрогенов. В настоящее время значимая роль эстрогенов в поддержании костной массы доказана как у женщин, так и у мужчин. У женщин после наступления менопаузы степень снижения уровня эстрогенов в крови достигает 90%. Дефицит эстрогенов приводит к повышению количества и активности остеокластов, вследствие чего возрастает число сайтов ремо-
Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а, ГУ Институт ревматологии РАМН Тел/факс: 8-499-614-42-81
делирования костной ткани, и создается дисбаланс между активными остеокластами и остеобластами
и, следовательно, между процессами резорбции и костеобразования. Повышенная резорбция, не компенсируемая адекватным костеобразованием, становится причиной необратимой потери кости.
Молекулярные механизмы действия эстрогенов на костную ткань достаточно изучены. Эстрогены подавляют синтез факторов дифференцировки и активности остеокластов: фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкинов 1 и 6 (ИЛ-1,6), проста-гландина Е2 (ПГЕ2), гранулоцитарно-макрофагаль-ного колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), лиганда рецептора-активатора ядерного фактора кВ (RANKL); стимулируют синтез остеопротегерина (ОПГ), подавляющего активность остеокластов и способствующего их апоптозу, а также трансформирующего фактора роста в (ТФРв), который увеличивает продолжительность существования остеобластов за счет снижения их апоптоза.
Эффект эстрогенов на костную ткань реализуется посредством их связывания со специфическими
рецепторами, локализующимися в цитоплазме и ядре клетки. Эстрогеновые рецепторы принадлежат к суперсемейству ядерных гормональных рецепторов и являются лиганд-индуцируемыми факторами транскрипции. На данный момент идентифицированы два типа эстрогеновых рецепторов — ERa и ERp, которые кодируются разными генами. Оба типа эстрогеновых рецепторов экспрессируются в остеокластах, остеобластах и стромальных клетках. Имеются данные, указывающие на преобладание ERa в кортикальной кости, а ERp в трабекулярной кости [1].
Полиморфизмы генов ER активно изучались в течение последних лет. Были обнаружены различные полиморфные сайты генов, многие из которых показали значимое влияние на костную массу и костный метаболизм.
В настоящее время ген ERa значительно лучше изучен. Предполагается, что полиморфизмы ERa оказывают влияние как на достижение пика, так и на скорость потери костной массы. В исследовании S. Kobayashi и соавт. [2] показана ассоциация полиморфизмов XbaI и PvuII ERa с минеральной плотностью в поясничном отделе позвоночника у японских женщин в постменопаузе. Однако похожее исследование, проведенное среди корейских женщин, получающих ЗГТ (заместительную гормональную терапию), не обнаружило значимых ассоциаций генотипов ERa с МПКТ [3]. В другом исследовании, проведенном среди пременопау-зальных и пожилых постменопаузальных японских женщин, была обнаружена значимая ассоциация полиморфизмов ERa с пиком костной массы у взрослых, ослабляющаяся с возрастом [4]. В исследовании M. Willing и соавт. [5] выявлена значимая ассоциация полиморфизмов XbaI и PvuII с МПКТ поясничного отдела позвоночника у 253 пре- и постменопаузальных женщин европеоидной расы. Носители генотипа рр имели на 6,4% меньшие значения МПКТ по сравнению с носителями РР генотипа. При этом ассоциации полиморфизмов ERa с МПКТ могут быть противоположными в различных популяциях. Так, генотип PvuII (-/-) ассоциировался с более низкой МПКТ в популяциях японских и итальянских женщин [2,6], тогда как в популяциях американских и финских женщин с низкой МПКТ ассоциировался генотип PvuII (+/+) [7,8].
Таким образом, изучение ассоциаций полиморфизмов гена ERa с риском развития ОП дало противоречивые результаты. По результатам мета-анализа J. Ioannidis и соавт. 2002 [9], показана протективная роль генотипа ХХ в отношении риска заболевания ОП (генотип ХХ ассоциировался с высокой МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедра), тогда как для полиморфизма PvuII никаких ассоциаций на выявлено. В метаанализ было включено 30 работ, опубликованных в период до ноября 2001г., с общим количеством женщин-участниц исследования, равным 5 834.
В более поздний мета-анализ этих же авторов [10] было включено 18 917 индивидуумов из 8 Европейских центров (данная работа является на сегодняшний день самой крупной). Вновь подтверждена роль генотипа ХХ как протективного в отношении ОП, а также, что более важно, показано снижение риска всех переломов на 19%, переломов позвонков на 35% у носителей этого генотипа. При этом ассоциации полиморфизмов с МПКТ оказались недостоверными.
Противоречивый характер полученных данных может объясняться различием генофондов этнических групп и популяций, возраста и менопаузального статуса участниц, факторов окружающей среды в исследованиях, а также дизайна исследований и количества включенных индивидуумов. В этнических группах обнаружена вариабельность частотного распределения генотипов и гаплотипов генов. Этим могут объясняться специфические популяционные различия генотипов и гаплотипов, ассоциированных с высокой и низкой МПКТ. В большинстве исследований, проведенных на азиатских популяциях, показана ассоциация генотипов РР и/или хх с низкой МПКТ, тогда как исследования европейских популяций показали ассоциацию генотипов рр и/или хх с повышенным риском ОП. Существуют предположения о том, что генотипы рр и хх могут быть относительно эстроген-резистентны и, соответственно, носители аллелей Р или Х могут обладать более выраженным протективным эффектом эстрогенов на кость по сравнению с носителями аллелей р и х [11]. Таким образом, положительные и отрицательные ассоциации могут зависеть от уровней циркулирующих эстрогенов.
Изучение полиморфизма гена ERp началось с описания в 1998г. К. Tsukamoto и соавт. [12] полиморфного динуклеотидного СА-повтора в 5 инт-роне гена в японской популяции. При дальнейшем изучении этого полиморфизма в различных популяциях показана статистически значимая ассоциация количества динуклеотидных повторов с МПКТ как у женщин, так и у мужчин.
В. Агко и соавт. [13], исследовав Ква1 полиморфизм 5 экзона ^1082С) в небольшой выборке постменопаузальных женщин в Словении, не обнаружили ассоциаций с МПКТ. В исследовании Z. Efstathiadou и соавт. [14], проведенном на когорте греческих пери- и постменопаузальных женщин, также не было выявлено ассоциаций Кза1 (экзон 5) и А1и1 (экзон 8) полиморфизмов гена с МПКТ и маркерами костного ремоделирования.
В исследовании L. ВеЛегЫ и соавт. [15] также было показано отсутствие влияния Ква1 полиморфизма на МПКТ у постменопаузальных женщин.
В крупном китайском исследовании случай-контроль АЖ Ки^ и соавт. [16] было изучено 12 полиморфизмов гена ERp. В исследовании участвовали 752 пары. Статистически значимая ассоциация с МПКТ и риском переломов наблюдалась
для Т1213С полиморфизма. Аллель С ассоциировался с более низкими значениями МПКТ позвоночника и бедра у женщин и мужчин, а также с высоким риском остеопоротических переломов. Постменопаузальные женщины-носители аллеля С имели в 2,22 раза больший риск развития переломов вне зависимости от показателей МПКТ.
Таким образом, за последние несколько лет проведено большое количество исследований генов ER при ОП, во многих из них обнаружены ассоциации с МПКТ и переломами. Результаты большинства этих исследований остаются противоречивыми, что вполне объяснимо, учитывая сложную и комплексную модель наследования предрасположенности к ОП как мультифакториальному заболеванию. В России проводились лишь единичные подобные исследования, в связи с чем представляло несомненный интерес изучить взаимосвязь между предрасположенностью к ОП в московской популяции и полиморфизмами генов ERa и ERв для выявления возможных генотипов риска и протектив-ных генотипов в отношении данного заболевания. Нами было проведено исследование ассоциации полиморфизма генов ERa и ERв с МПКТ в выборке из 200 российских женщин в постменопаузе.
Материал и методы
Исследование проведено на выборке из 200 постменопаузальных женщин в возрасте 45 лет и старше, жительниц Москвы и Московской области. Участницы исследования были разделены на две группы по показателям МПКТ согласно критериям ВОЗ: постменопаузальные женщины, страдающие ОП (п=100), и группа контроля (п=100) с нормальными показателями МПКТ.
Критерии включения: женщины в возрасте 45 лет и старше в постменопаузе в течение 2—х и более лет; показатели МПКТ в соответствии с критериями ВОЗ:
— в группе остеопороза: МПКТ L1 — L4 (< 0,772 г/ см2), Т < — 2,5 SD и/или МПКТ шейки бедра (<
0,572 г/см2), Т < — 2,5 SD или МПКТ шейки бедра Т < — 2,0 SD в сочетании с остеопоротическим переломом позвонка(ов);
— в группе нормального контроля: значения Т-критерия от -1 до 1 SD в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра.
Критерии исключения: вторичный остеопороз; прием глюкокортикоидов > 3-х месяцев; гиперпа-ратиреоз; воспалительные заболевания кишечника; хронические заболевания печени; хронические заболевания почек.
Все пациентки обследовались в ГУ Институт ревматологии РАМН. Проведено анкетирование с использованием разработанной нами анкеты, включавшей в себя анамнез, жалобы, факторы риска развития ОП, статус больной, данные о переломах в анамнезе, антропометрические и гинекологические данные, сопутствующие заболевания, наследствен-
ность. Всем пациенткам проводились биохимический анализ крови, выделение ДНК из лимфоцитов периферической крови с последующим определением полиморфизма генов ERa и ERß с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) с соответствующими олигонуклеотидными праймерами. Для изучения полиморфизмов T397C и C351G гена ERa применялось определение полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ) с помощью рестриктаз PvuII и XbaI соответственно, для определения полиморфизма G1082C гена ERß — рестрикта-за RsaI. Измерение МПКТ проводилось с помощью DEXA денситометра (Hologic). Статистический анализ результатов проводился с помощью пакета программ Statistica 6.0. Для оценки риска использовался показатель относительного риска (OR).
Клиническая характеристика пациенток представлена в табл. 1, из которой следует что, пациентки в группах ОП и нормального контроля были сопоставимы по возрасту. Показатель индекса массы тела (ИМТ) достоверно различался группами в сторону увеличения в группе нормального контроля. Обращает на себя внимание различная продолжительность периода менопаузы в группах: в группе ОП период менопаузы достоверно длиннее, т.е. наступление менопаузы происходило в более раннем возрасте.
Таблица 1
ХАРАКТЕРИСТИКА УЧАСТНИЦ ИССЛЕДОВАНИЯ
Группа остео- Группа конт- р
пороза (n=100) роля (n=100)
Средний возраст 62,55±7,715 63,95±8,412 >0,05
ИМТ (кг/м2) 26,915+13,602 31,462±5,381 0,002
LS BMD (г/см2) 0,712±0,079 1,031±0,087 <0,0001
FN BMD (г/см2) 0,609+0,082 0,842±0,066 <0,001
Длительность 13,9+6,743 6,96±6,741 0,034
менопаузы (годы)
Примечание: ИМТ — индекс массы тела, LS BMD — МПКТ поясничного отдела позвоночника, КЫ BMD — МПКТ шейки бедра
Результаты
Частотное распределение генотипов. Изучение полиморфизмов ХЬа1 и РгоП гена ERa проведено у 98 пациенток в группе ОП и 100 пациенток в группе контроля. Полиморфизм Ква1 гена ERв исследован у 99 пациенток в группе ОП и 99 пациенток в группе контроля.
При анализе частотного распределения генотипов ХЬа1 в группах ОП и нормы достоверных различий не выявлено (табл. 2).
Для полиморфизма РгоП выявлены статистически достоверные различия распределения генотипов в группах ОП и нормы в сторону накопления гомозигот РР (34,69% \8. 20,0%, р<0,01, 0Я=2,1[1,07-4,25]) и уменьшения количества гетерозигот Рр (42,86% те. 61,0%, р<0,01, 0Я=0,48[0,25-0,88]) в группе ОП по сравнению с группой здорового контроля (рис.
1, табл. 3).
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 3, 2008
Таблица 2
ЧАСТОТНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ XBAI
Генотип Группа остеопороза (п=98) Группа контроля (п=100) Р
XX 26 (26,53%) 23 (23,0%) н/д
X* 48 (48,98%) 43 (43,0%) н/д
xx 24 (24,49%) 34 (34,0%) н/д
Критерий х2 между частотами генотипов в группах больных остеопорозом и контролем равен 2,16 при df=2 и р=0,34.
Таблица 3
ЧАСТОТНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПА PVUII
Генотип Группа остеопороза (п=98) Группа контроля (п=100) Р
РР 34 (34,69%) 20 (20,0%) <0,01
РР 42 (42,86%) 61 (61,0%) <0,01
РР 22 (22,45%) 19 (19,0%) н/д
Критерий х2 между частотами генотипов в группах больных остеопорозом и контролем равен 7,33 при df=2 и p=0,03.
Для гена ERв при анализе частотного распределения генотипов полиморфизма RsaI достоверных различий между группами не выявлено (табл. 4).
Таблица 4
ЧАСТОТНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПА RSAI
Генотип Группа остеопороза (п=99) Группа контроля (п=99) Р
кя 87 (87,88%) 78 (78,79%) н/д
Иг 12 (12,12%) 14 (14,14%) н/д
гг 0 (0,0%) 7 (7,07%) н/д
Критерий х2 по Фишеру между частотами генотипов в группах больных остеопорозом и контролем равен 7,64 при Щ=2 и p=0,022.
При анализе частотного распределения сочетанных генотипов полиморфизмов ХЬа1 и РгоП в группах ОП и нормы выявлены статистически значимые различия (рис.2). Достоверно реже в группе ОП встречались носители генотипа ххРр по сравнению с группой нормы (5,1% vs 23,0%, р<0,001, 0Я=0,18[0,06-0,53]). При этом обнаружена тенденция к накоплению в группе ОП гомозиготных генотипов ХХРР и ххрр по сравнению с группой нормы (19,39% vs 11,0% и 14,29% vs 9,0% соответственно), не достигшая статистической значимости.
При анализе частотного распределения сочетанных генотипов ERa и ERв также выявлены статистически значимые различия. В группе ОП чаще встречался генотип ххррЯЯ (13,4% vs 4,04%, р<0,05). При этом генотип ххРрЯЯ накапливается в группе нормы (5,15% vs 20,2%, р<0,05). Данные представлены в табл. 5.
Относительный риск заболеть ОП для носителей гомозиготного генотипа РР полиморфизма РгоП гена ERa составил 2,13. При анализе сочетанных генотипов — относительный риск для носителей генотипов ХХРР и ххрр обоих полиморфных маркеров ERa составил 1,9 и 1,7 соответственно; при сочетании с генотипами полиморфизма ЯБа1 гена ERв — для носителей генотипа ххррЯЯ — 3,7.
Рисунок 1
ЧАСТОТНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ PVUII В ГРУППАХ ПАЦИЕНТОК С ОП И ЗДОРОВОГО КОНТРОЛЯ
Рисунок 2
ЧАСТОТНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ СОЧЕТАННЫХ ГЕНОТИПОВ ПОЛИМОРФИЗМОВ XBAI И PVUII В ГРУППАХ ПАЦИЕНТОК С ОП И ЗДОРОВОГО КОНТРОЛЯ (КРИТЕРИЙ х2 = 19,5 DF=8 ПРИ Р=0,01)
□ оп
■ Норма
Ассоциации с минеральной плотностью костной ткани. Для генотипов ХЬа1 и РгоП ERa и ЯБа1 ERв статистически достоверных ассоциаций со средними значениями МПКТ различных отделов скелета в группе ОП не обнаружено. Хотя при анализе ассоциаций генотипов ХЬа1 с МПКТ различных областей скелета было выявлено, что носители генотипа хх имели более высокие средние значения МПКТ во всех отделах скелета по сравнению с носителями ХХ и Хх, однако данная тенденция не достигла статистической достоверности (табл. 6).
При анализе различий средних значений МПКТ между носителями сочетанных генотипов полиморфизмов генов ERa и ERв в группах больных ОП и нормального контроля статистически достоверных ассоциаций также не выявлено. Для генотипа ХХРР в группе ОП выявлена тенденция к более низкой МПКТ по сравнению с носителями других генотипов. Статистически достоверных корреляций между генотипами (в том числе сочетанными) и МПКТ различных областей скелета не обнаружено.
Обсуждение
Во многих исследованиях было показано, что генетические варианты двух типов эстрогеновых
□ ОП ■ Норма
Таблица 5
ЧАСТОТНОЕ РАСПРЕДЕЛЕНИЕ СОЧЕТАННЫХ ГЕНОТИПОВ ЕИа И ЕИр В ГРУППАХ ПАЦИЕНТОК С ОП И ЗДОРОВОГО КОНТРОЛЯ (КРИТЕРИЙ х2 = 36,8 DF=22 ПРИ Р=0,03).
Таблица 6
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ СРЕДНИХ ЗНАЧЕНИЙ МПКТ (Г/ СМ2) РАЗЛИЧНЫХ ОБЛАСТЕЙ ИЗМЕРЕНИЯ МЕЖДУ НОСИТЕЛЯМИ ГЕНОТИПОВ ХВА1 ЕКа В ГРУППЕ ОП
Генотип Группа остеопороза (п=97) Группа контроля (п=99) Р
ХХРРИИ 16 (16,49%) 10 (10,10%) н/д
ХХРРИг 3 (3,09%) 1 (1,01%) н/д
ХХРрИИ 8 (8,25%) 5 (5,05%) н/д
ХХРрИг 0 (0,0%) 4 (4,04%) н/д
ХХррИИ 0 (0,0%) 1 (1,01%) н/д
ХХррИг 0 (0,0%) 1 (1,01%) н/д
ХхРРИИ 8 (8,25%) 5 (5,05%) н/д
ХхРРИг 1 (1,03%) 1 (1,01%) н/д
ХхРРгг 0 (0,0%) 1 (1,01%) н/д
ХхРрИИ 25 (25,77%) 24 (24,24%) н/д
ХхРрИг 5 (5,15%) 2 (2,02%) н/д
ХхРргг 0 (0,0%) 2 (2,02%) н/д
ХхррЯИ 6 (6,19%) 6 (6,06%) н/д
ХхррИг 1 (1,03%) 0 (0,0%) н/д
Ххрргг 0 (0,0%) 1 (1,01%) н/д
ххРРИИ 4 (4,12%) 3 (3,03%) н/д
ххРРИг 1 (1,03%) 0 (0,0%) н/д
ххРрКЯ 5 (5,15%) 20 (20,2%) 0,0018
ххРрИг 0 (0,0%) 1 (1,01%) н/д
ххРРгг 0 (0,0%) 2 (2,02%) н/д
ххррЯИ 13 (13,4%) 4 (4,04%) 0,0209
ххррИг 1 (1,03%) 4 (4,04%) н/д
ххРРгг 0 (0,0%) 1 (1,01%) н/д
рецепторов оказывают влияние на костную массу и определяют предрасположенность некоторых индивидуумов к быстрой потере костной массы и развитию ОП. Молекулярные механизмы, лежащие в основе влияния полиморфизмов генов ERа и ERв на массу и качество костной ткани, а также риск развития переломов в настоящее время интенсивно изучаются. ХЬа1 и РгоП полиморфизмы находятся в нефункциональной области (1 интрон) гена ERа; полиморфизм Я5а1 гена ERв представляет собой молчащую замену G1082A внутри лиганд-связыва-ющего домена в экзоне 5. Обнаруженные ассоциации аллельных вариантов полиморфизмов ERа и ERв с МПКТ в различных популяциях указывают на участие этих генов в патогенезе ОП.
В нашем исследовании обнаружено накопление носителей гомозиготного генотипа РР гена ERа. Эти данные согласуются с данными исследования популяций японских и итальянских женщин [2,6]. Накопление носителей гетерозиготного генотипа Рр среди индивидуумов с нормальной МПКТ указывает на снижение риска развития ОП при гетерозиготном носительстве аллеля Р. Данная тенденция сохраняется при анализе сочетанных генотипов. Для сочетаний ХЬа1 и РгоП обнаружено статистически значимое снижение частоты генотипа ххРр, а также тенденция к увеличению частоты гомо-
Область измерения ХХ Хх хх
п=26 п=48 п=24
Поясничный отдел 0,619+0,07 0,698+0,08 0,722+0,07
п-ка
Шейка бедра 0,615±0,08 0,596+0,09 0,616+0,06
Большой вертел 0,542+0,07 0,515+0,09 0,547+0,07
Межвертельная 0,790+0,35 0,820+0,14 0,865+0,11
область
Общий показатель 0,726+0,1 0,693+0,11 0,731+0,08
бедра
Область Варда 0,417+0,07 0,400+0,1 0,425+0,1
зиготных генотипов ХХРР и ххрр в группе ОП по сравнению с группой нормы. Для сочетаний всех трех полиморфизмов обнаружено накопление генотипа ххррЯЯ в группе ОП и накопление генотипа ххРрЯЯ в группе нормы. Генотип ЯЯ гена ERв при сочетанном анализе встречался в группах ОП и здорового контроля приблизительно с одинаковой частотой, что может указывать на первостепенное значение генотипа полиморфизмов ERа в развитии предрасположенности к ОП.
В нашем исследовании статистически достоверных ассоциаций изучаемых генотипов, а также их сочетаний с МПКТ не выявлено. У носителей гомозиготного генотипа хх выявляются более высокие значения МПКТ во всех отделах по сравнению с носителями генотипов ХХ и Хх, однако данная тенденция не достигла статистической значимости. При анализе сочетанных генотипов полиморфизмов ERа для генотипа ХХРР в группе ОП выявлена тенденция к более низким показателям МПКТ по сравнению с носителями других генотипов.
Относительный риск заболеть ОП для носителей гомозиготного генотипа РР полиморфизма РгоП гена ERа составил 2,13. При анализе сочетанных генотипов всех трех полиморфизмов относительный риск для носителей генотипа ххррЯЯ составил 3,7.
Итак, нами впервые на российской популяции постменопаузальных женщин проведено исследование участия полиморфизмов генов ERа и ERв в развитии постменопаузального ОП. Обнаружены различия частотного распределения изученных генотипов между группами ОП и здорового контроля в сторону накопления так называемых генотипов риска среди пациенток с ОП (для полиморфизма PvuП гена ERа это генотип РР, а также сочетанный генотип ххррЯЯ). Выявлено увеличение показателей относительного риска развития ОП для женщин-носительниц определенных генотипов. Отсутствие статистически достоверных ассоциаций рассмотренных генотипов с МПКТ может объясняться недостаточным размером изученной выборки пациенток. В целом, полученные данные подтверждают важную роль ERа и ERв в патогенезе
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 3, 2008
постменопаузального ОП и указывают на необхо- скрининга пациенток для выявления предрасполо-
димость дальнейших генетических исследований женности к данному заболеванию.
с возможной разработкой метода генетического
ЛИТЕРАТУРА
1. Gennari L, Merlotti D., De Paola V. et al. Estrogen receptor gene polymorphisms and the genetics of osteoporosis: a HuGe review. Am. J. Epidemiology, 2005, 161(4), 307-320.
2. Kobayashi S., Inoue S., Hosoi T. et al. Association of bone mineral density with polymorphism of the estrogen receptor gene. J. Bone Miner. Res., 1996, 11, 306-311.
3. Han K.O., Moon I.G., Kang Y.S. et al. Non-association of estrogen receptor genotypes with bone mineral density and estrogen responsiveness to hormone replacement therapy in Korean postmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997, 82, 991-995.
4. Mizunuma H., Hosoi T., Okano H. et al. Estrogen receptor gene polymorphism and bone mineral density at the lumbar spine of pre- and postmenopausal women. Bone, 1997, 21, 379-383.
5. Willing M., Sowers M., Aron D. et al. Bone mineral density and its change in white women: estrogen and vitamin D receptor genotypes and their interaction. J. Bone Mineral. Res., 1998, 13, 695-705.
6. Gennari L., Becherini L., Mazi L. et al. Vitamin D and estrogen receptor allelic variants in Italian postmenopausal women: Evidence of multiple gene contribution to bone mineral density. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 939-944.
7. Langdahl B., Carstens M., Stenkjaer L. et al. Polymorphisms of the estrogen receptor gene show different distributions in osteoporotic patients and normal controls. J. Bone Miner. Res., 1997, 12, S255.
8. Mahonen A., Heikkinen A., Salmon T. et al. Estrogen receptor gene polymorphism is associated with bone mineral density in perimenopausal Finnish women. J. Bone Miner. Res., 1997, 12, T614.
9. Ioannidis J., Stavrou I., Trikalinos T. et al. Association
of polymorphisms of the estrogen receptor alpha gene with bone mineral density and fracture risk in women: a meta-analysis. J. Bone Miner. Res., 2002, 17(11), 2048-2060.
10. Ioannidis J., Ralston S., Bennett S. et al. Differential genetic effects of ESR1 gene polymorphisms on osteoporotic outcomes. JAMA, 2004, 3, 292(17), 2105-2114.
11. Khosla S., Riggs B., Atkinson E. et al. Relationship of estrogen-receptor genotypes to bone mineral density and rates of bone loss in men. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004, 89, 1808-1816.
12. Tsukamoto K., Inoue S., Hosoi T. et al. Isolation and radiation hybrid mapping of dinucleotide repeat polymorphism at the human estrogen receptor beta locus. J. Hum. Genet., 1998, 43, 73-74.
13. Arko B., Prezelj J., Komel R. et al. No major effect of estrogen receptor beta gene RsaI polymorphism on bone mineral density and response to alendronate therapy in postmenopausal osteoporosis. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol., 2002, 81, 147-152.
14. Efstathiadou Z., Koukoulis G., Stakias N. et al. Correlation of estrogen receptor beta gene polymorphisms with spinal bone mineral density in peri- and postmenopausal Greek women. Maturitas, 2006, 20, 53(4), 380-385.
15. Becherini L., Semprini S., Mango R. et al. Estrogen receptor beta gene polymorphism and osteoporotic risk in aged males and females from Italy. Calcif. Tissue Int., 2001, 67, 496.
16. Kung A.W., Lai B.M., NgM.Y. et al. T-1213Cpoly-morphism of estrogen receptor beta is associated with low bone mineral density and osteoporotic fractures. Bone, 2006, 39(5), 1097-1106.
Поступила 17.09.07
Проведенное исследование выполнено при поддержке гранта компании «Сервье»
HAy^HO-nPAKTHHECKAfl PEBMATO_nomfl № 3, 2008
Abstract
K.A. Maslova, M.Y. Krylov, N.V. Toroptsova, O.A. Nikitinskaya, T.A. Korotkova, V.A. Myakotkin, L.I. Benevolenskaya
Estrogenic receptors a and p gene polymorphisms in postmenopausal osteoporosis
Objective. To assess frequency distribution of estrogenic receptor (ER)a and ERp gene polymorphisms and their influence on bone mineral density (BMD) in groups of postmenopausal women with and without osteoporosis (OP).
Material and methods. 200 residents of Moscow and Moscow region were divided into two groups considering BMD values according to WHO criteria; OP group and healthy control group
Results. Differences of genotype and their combinations frequency distribution between OP and control groups show presence OP risk and protector genotypes. ER gene important role in pathogenesis of postmenopausal osteoporosis and possibility to use these genetic markers for assessment of risk of OP development in Russian population was confirmed.
Key words: postmenopausal osteoporosis, estrogen receptor genes, risk and protection genotypes
