CC BY
109
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ИЗУЧЕНИЕ РОЛИ ГЕНА АЛЬФА РЕЦЕПТОРА ЭСТРОГЕНОВ (ЕЯ) В ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ОСТЕОАРТРОЗОМ
В.А. Мякоткии, М. Ю. Крылов, Т. В. Колесник, Л. ИАгексеева, Е. П. Шарапова. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Резюме
Цель. Изучить взаимосвязь между предрасположенностью к ОА в московской популяции и ХЬа1 и РтИ рестриктными полиморфизмами гена эстрогенового рецептора альфа (ЕЯа).
Материал и методы. Обследовано 103 жен. с ОА коленных суставов в возрасте старше 50 лет (средний возраст 64,7 ± 7,6 лет), удовлетворяющих критериям Американской коллегии ревматологов, и 60 жен. контрольной группы, адекватной по возрасту основной (средний возраст 68,2 ± 6,6 лет). МПКТ у больных ОА коленных суставов и в группе контроля определялась в проксимальном отделе бедренной кости и в поясничном отделе позвоночника (Ь 1-1.4) с помощью костного денситометра ООЯ-4500ш Но^с. ХЬа1 и Руц11 полиморфизмы гена ЕЯа выявлялись полимеразной цепной реакцией (ПЦР) и вертикальным электрофорезом в 1,5% агарозном геле.
Результаты. Установлено, что аллельная вариабельность гена эстрогенового рецептора статистически достоверно ассоциирована с изменчивостью по МПКТ позвоночника, большого и малого вертелов большеберцовой кости, тотальной МПКТ, а также с размерами остеофитов, однако коэффициенты корреляции были не столь высоки, чтобы говорить о строгой детерминированности этих клинических признаков данными полиморфизмами гена ЕЛа.
Заключение. Изученные полиморфизмы гена ЕЯсх, по-видимому, слабо влияют на чувствительность к ОА в целом и в несколько большей степени — на отдельные клинические симптомы заболевания (МПКТ и остеофитоз).
Ключевые слова: остеоартроз, минеральная плотность костной ткани (МПКТ),, ген эстрогенового рецептора альфа (ЕЯа), ХЬа/и РчиП полиморфизмы гена ЕЯа
Остеоартроз (ОА) явяляется одним из самых распространенных в популяции человека заболеваний, при котором в патологический процесс вовлекаются гиалиновый хрящ, субхондральная кость, синовиальная оболочка, внутрисуставные связки, суставная капсула и прилежащие к суставу мышцы и сухожилия [3]. Распространенность заболевания коррелирует с возрастом, достигая максимальных значений в возрасте старше 65 лет. Женщины болеют ОА почти в 2 раза чаще, чем мужчины. Наиболее часто поражаются коленные и тазобедренные суставы, что нередко приводит к инвалидизации больных [2,3,4].
Адрес: 115522 Москва, Каширское шоссе, 34а
ГУ Институт ревматологии РАМН.
Тел.: (495) 115-93-07
В ряде исследований было установлено, что у женщин с рентгенологическими признаками ОА коленных, тазобедренных суставов и позвоночника отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в традиционно измеряемых областях, одной из причин которого может быть активация процессов костеобразования, вторичная по отношению к заболеванию [2,3,4,6,7,9,10, 13,16,22]. Анализ ряда работ, проведенный АБ1е\уаг1 и А.В1аск [19] показал, что высокая МПКТ определяется в основном у лиц с вовлечением в патологический процесс крупных суставов, тогда как при ОА кистей не всегда удается выявить значимые отклонения МП КТ [5]. М.С. НосЬЬегё с соавт. [7] установили, что высокие показатели МПКТ в поясничном отделе позвоночника ассоциировались с риском развития ОА ко-
ленных суставов. М.\\Ма с соавт. [24] выявили корреляцию высокой МПКТ с остеофитозом, причем, как показали М.С. ИєуіК с соавт. [14], при ОА крупных суставов коэффициент корреляции с МПКТ возрастает с увеличением размеров остеофитов.
Доказано, что в этиопатогенезе ОА существенную роль играют генетические факторы, причем наиболее вероятный механизм обусловленности этого заболевания — мультифакториальный, что подразумевает (наряду со средовыми факторами риска) участие нескольких / многих генов в формировании предрасположенности к этому заболеванию [8, 21]. На процессы ремоделирования костной ткани, происходящие в течение всей жизни человека и определяющие ее структурно — функциональные характеристики, оказывают существенное влияние половые гормоны, прежде всего эстрогены [17, 20]. Обнаружение эстрогеновых рецепторов в остеобластах (ответственных за синтез новой костной ткани) и остеокластах (осуществляющих резорбцию старой костной ткани), а также связи между наличием инактивирующих мутаций в гене эстрогенового рецептора альфа (ЕЯа) и низкими показателями МПКТ послужило толчком для изучения аллельных ассоциаций этого гена с риском развития ОА и вариабельностью МПКТ.
В ряде исследований зарубежных авторов была обнаружена определенная взаимосвязь полиморфизмов этого гена с чувствительностью к ОА, возрастом начала заболевания, генерализацией процесса и особенностями остеофитоза [1, 5, 6, 12, 21]. В России до настоящего времени подобных исследований не проводилось, в связи с чем представляло несомненный интерес изучить взаимосвязь между предрасположенностью к ОА в московской популяции и полиморфизмом гена ЕЯс*. для выявления возможных генотипов риска, ассоциирующихся с повышенной чувствительностью к данной патологии и менее благоприятным течением болезни.
Материал и методы.
Было обследовано 179 жен. с ОА коленных суставов в возрасте старше 50 лет (средний возраст 64,7 ± 7,6 лет) в постменопаузе, удовлетворяющих критериям Американской коллегии ревматологов. Все больные ОА обследовались в ГУ Институте ревматологии РАМН. Основной контингент (62%) имел длительность заболевания более ІОлет, II (61,4%) и III (22,3%) рентгенологические стадии заболевания.
МПКТ у больных ОА коленных суставов и в группе контроля определялась в проксимальном отделе бедренной кости и в поясничном отделе позвоночника (Ь1-Ь4) с помощью костного денситометра ООК-4500\у (Но^іс, США) в абсолютных величинах (г/см2). Исследование проводилось в стандартных условиях н.с. Н.В.Деминым.
В качестве кандидатного гена чувствительности к ОА нами был изучен ген эстрогенового рецептора альфа (ЕИа), полиморфизмы которого выявлялись по наличию двух сайтов рестрикции для эндонуклеаз ХЬа1 и Руи11. Всего было протестировано 103 жен., имевшие ОА коленных суставов, и 60 жен. контрольной группы, адекватной по возрасту основной (средний возраст 68,2 ± 6,6 лет). Геномная ДНК была экстрагирована солевым методом из ядросодержащих клеток образцов венозной крови каждой обследованной женщины.
Для амплификации необходимого фрагмента ЕИа гена была использована полимеразная цепная реакция (ПЦР) со специфическими для полиморфизмов праймерами: 5'-СТСССАСССТАТСГС-ТАТСТТТТССТАТТСТСС-3' в качестве прямого и
5,-тстТТСТСТОССАСССТССССТССАТТАТСТ-СА-3' в качестве обратного. Продукт амплификации, содержащий части 1 интрона и 2 экзона, был обработан рестриктазами ХЬа1 и РшП (Сибэнзим), согласно рекомендациям производителя. После инкубации при 37° С в течение 12 часов продукты рестрикции подвергали электрофорезу в 1,5% агарозном геле с последующим окрашиванием бромистым этидием. Выявление эндонуклеазами ХЬа1 и РуиII сайтов рестрикции в амплифицированном фрагменте ДНК свидетельствовало о носительстве аллелей х и р, тогда как отсутствие сайтов — о носительстве аллелей X и Р соответственно. Аллели х и X, р и Р отличались друг от друга по протяженности и молекулярному весу рестрицированных фрагментов — сокращенно ПДРФ (полиморфизм длины рестриктных фрагментов).
Статистический анализ результатов проводился с использованием стандартного пакета статистических программ 51аИ5Иса 6. Статистическую достоверность межгрупповых различий варьирующих качественных показателей оценивали с помощью критерия х1. Оценка силы взаимосвязи между количественными и ранговыми показателями (генотипами ХЬа1 и РуиИ ПДРФ) проводилась с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена.
Результаты и обсуждение.
Как видно из представленных в табл. 1 данных, распределение ХЬа1 и РуиН ПДРФ генотипов среди больных ОА и в контроле статистически значимо не отличалось друг от друга (х3 — 3,1 р = 0,21 для обоих полиморфизмов), хотя можно отметить некоторое увеличение частоты XX и РР генотипов и уменьшение встречаемости генотипов XX и рр у больных ОА по сравнению со здоровым контролем. Аналогичные данные об отсутствии значимых ассоциаций ХЬа1 и РуиП полиморфизмов с чувствительностью к ОА были получены и в немногочисленных исследованиях, проведенных в европейской, японской и южнокорейской популяциях [1,18,23].
Принимая во внимание неоднозначность данных об ассоциированности Xbal и PvuII полиморфизмов гена ERa с показателями МПКТ, величиной и локализацией остеофитов, полученных авторами в различающихся по генофонду популяциях, мы провели такого рода анализ на выборке лиц русской национальности , который включал в себя два аспекта: 1) оценку силы влияния Xbal и PvuII полиморфизмов гена ERa на вариабельность показателей МПКТ и размеры остеофитов с использованием коэффициента корреляции Спирмена для ранжированных и количественных величин; 2) определение влияния носительства Xbal и PvuII ПДРФ генотипов на усредненные показатели МПКТ и средние размеры остеофитов. Были протестированы значения МПКТ позвоночника L1-L4, шейки бедра, большого и малого вертелов большеберцовой кости, зоны Ward и обобщенный показатель МПКТ.
Статистические значимые результаты представлены в табл. 2, из которой видно, что аллельная вариабельность гена эстрогенового рецептора коррелирует с изменчивостью по МПКТ позвоночника, большого и малого вертелов большеберцовой кости, тотальной МПКТ, однако эти корреляции, хотя и статистически достоверны, но не столь значимы из-за небольшой их величины. Обращает на себя внимание
четко выраженный тренд средних величин МПКТ шейки бедра, большого и малого вертелов большеберцовой кости, дифференцированных по ХЬа1 ПДРФ полиморфизму, — от более высоких значений у носителей генотипа XX до более низких у носителей генотипа XX. Такого же рода закономерность присуща для Р/иII полиморфизма и МПКТ поясничного отдела позвоночника. Для тотальной МПКТ также выявлен четкий тренд, связанный с ХЬа1 полиморфизмом гена ЕЛа, однако, в противоположность вышеприведенным данным, наиболее высокое среднее значение МПКТ присуще носителям XX генотипа. Для МПКТ поясничного отдела позвоночника (Ы-Ь4) такого четкого генотипического тренда, связанного с ХЬа1 полиморфизмом, не выявлено.
Наши данные совпадают с результатами исследования М.ЬогеЩгоп. с соавт. [11], которые показали, что более высокие средние значения МПКТ были свойствены носителям хх генотипа по сравнению с обладателями Хх генотипа (361 против 340 мг/см3, р = 0,04).
Аналогичный анализ был проведен и в отношении оценки роли полиморфизмов гена ЕРа в формировании остеофитов у больных ОА. Была изучена изменчивость величины остеофитов правых и левых бедренной и большеберцовой костей (меди-
Таблица /
АНАЛИЗ ЧАСТОТ ХВА1 И РУН И ГЕНОТИПОВ В ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ВЫБОРКАХ
Генотипы Больные ОА (п = 103) Контроль ( п = 60) OR Р
XX 8 ( 7,8%) 9 (15,0%) 0,48 н/д
Хх 44 ( 42,7%) 28(46,7%) н/д
XX 51 (49,5%) 23 ( 38,3%) 1,6 н/д
рр 30( 29,1%) 12(20.0%) 1,6 н/д
Рр 65(63,1%) 39 (65,0%) н/д
рр 8 ( 7,7% ) 9 (15,0%) 0,48 н/д
Таблица 2
КОЭФФИЦИЕНТЫ КОРРЕЛЯЦИИ МЕЖДУ МПКТ РАЗНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ И ПОЛИМОРФИЗМАМИ ЕИа ГЕНА, СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ МПКТ, ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПО ХВАІ И РУШ ГЕНОТИПАМ ГЕНА ЭСТРОГЕНОВОГО
РЕЦЕПТОРА.
Область измерения МПКТ Генотипы Xbal ПДРФ Коэффициент корреляции г
XX (п = 8) Средняя ± SD Хх (п = 44) Средняя ± SD хх (п = 51) Средняя ± SD
L1-L4 0,929 ±0,11» 0,879 ±0J3* 0,901 ±0,08 г = 0,20 р = 0,04
Шейка бедра 0,715 ±0,1 0,758 ±0,12 0.773 ±0,1 г = 0,12 р = 0,2
б/в б/б кости 0,636 ±0,12 0,662 ±0,11 0,702±0,10 г = 0,27 р= 0,006
м/в б/б кости 1,000 ±0,15 1,070 ±0,17 1,105 ±0,14 г = 0,25 р = 0,01
Total 0,944 ±0,11* 0.926 ±0,19 0,852 ±0,12* г = 0,26 р = 0,007
Область измерения МПКТ Генотипы PvuII ПДРФ г
РР (п =30) Средняя ± SD Рр (п = 65) Средняя ± SD РР (п = 8) Средняя ± SD
L1-L4 0,882 ±0,12 0,910 ±0,11 0,957 ±0,13 г = 0,19 р = 0,045
м/в б/б кости 1,030 ±0,14 1,10 ±0,15 1,09 ±0,16 г = 0,25 р = 0,01
г — ранговый коэффициент корреляции Спирмена между ХЬа1 полиморфизмом гена ЕЯа и МПКТ различной локализации
* — различия между средними статистически достоверны (р < 0,05)
ны. В связи с этим не было выявлено определенных закономерностей и в распределении средних показателей в зависимости от носительства того или иного Руц11 генотипа.
Результаты анализа значимости влияния МПКТ на формирование остеофитов, их локализацию и величину представлены в табл. 4. Обращает на себя внимание, что роль МПКТ в формировании остеофитов ограничивается бедренной и большеберцовой костями и только единичная корреляция выявлена с остеофитами надколенника (причем во всех случаях преимущественно справа). Наибольшее число корреляций остеофитов установлено с МПКТ поясничного отдела позвоночника (1Л-Ь4), шейки бедра и малого вертела большеберцовой кости. Единичная, очень слабая корреляция показана для МПКТ большого вертела большеберцовой кости. Таким образом, можно констатировать, что в среднем влияние показателей МПКТ на остеофи-тоз мало значимо, их вклад в детерминацию локализации остеофитов и их величину, оцененный с помощью коэффициента детерминации (13=^), колеблется от 2% до 6%. В то же время следует отметить, что в группе больных ОА коленных суставов с высокими значениями МПКТ (среднее значение
Таблица 3
КОЭФФИЦИЕНТЫ КОРРЕЛЯЦИИ МЕЖДУ РАЗМЕРАМИ ОСТЕОФИТОВ РАЗНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ И ПОЛИМОРФИЗМАМИ ЕЛа ГЕНА, СРЕДНИЕ ЗНАЧЕНИЯ ОСТЕОФИТОВ, ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЕ ПО ХВА1 И
РУиП ГЕНОТИПАМ ГЕНА ЭСТРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА.
Локализация остеофитов Генотипы ХЬа1 ПДРФ Коэффициент корреляции г
XX (п = 8) Средняя ± Хх (п =44) Средняя ± хх (п = 51) Средняя ± вП
Бедренная кость справа, верхние 0,06 ±0,18 0,466 ±1,90 1,450 ±3,12 г = 0,24 р = 0,005
Б/берцовая кость, справа,задние 0,250 ±0,46 0,511 ±1,10 1,286 ±2,47 "Ч II О к> ю тз II о о
Таблица 4
СТАТИСТИЧЕСКИ ЗНАЧИМЫЕ КОРРЕЛЯЦИИ (Р < 0,05) МЕЖДУ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬЮ ЗНАЧЕНИЙ МПКТ И РАЗМЕРАМИ ОСТЕОФИТОВ РАЗЛИЧНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ.
Локализация остеофитов МПКТ 1Л-Ы МПКТ ш/бедра МПКТ б/вертела МПКТ м/вертела МПКТ
Бедренная кость справа, задние 0,16 0,17 0,22 0,19
Бедренная кость справа, верхние 0,21 0,18 0,22 0,19
Бедренная кость слева, латеральные 0,17 0,15
Бедренная кость слева, задние 0,19
Б/берцовая кость, справа, латеральные 0,17 0,25 0,15 0,20 0,21
Б/берцовая кость, справа, задние 0,18 0,15
Б/берцовая кость, слева, латеральные 0,18 0,17
Б/берцовая кость, слева, 1 задние 0,15 0,16
1 Надколенник справа, передне | - нижние 0,16
альных, латеральных, верхних, задних), надколенника справа и слева (задне — верхних и нижних, передне — верхних и нижних), вертлужных впадин справа и слева. Статистически значимые результаты этого анализа представлены в табл.З, из которых следует, что ХЬа1 полиморфизм гена ЕЯа ассоциирован с наличием и размерами остеофитов, локализованных на бедренной и большеберцовой костях, причем коэффициенты корреляции по Спирмену для ранжированных признаков (ХЬа1 генотипы) статистически достоверны, их величина колебалась от 0,22 до 0,24, но была не столь высока, чтобы говорить о строгой детерминированности этих клинических признаков данным полиморфизмом гена ЕЯа. С другой стороны, отмечался четко выраженный тренд средних значений размеров верхних остеофитов бедра и задних остеофитов большеберцовой кости от наименьших среди носителей генотипа XX до наибольших среди носителей генотипа хх и промежуточных для обладателей гетерозиготного генотипа Хх.
С Руи II полиморфизмом гена ЕЯа коэффициенты корреляции с размерами остеофитов разной локализации существенно ниже, чем для ХЬа1 полиморфизма, и поэтому статистически недостовер-
Ы - Ь4 = 1,107 ± 0,11 г/см2, значения Т положительны) коэффициенты корреляции этого показателя с размерами остеофитов существенно возрастают от 0,44 до 0,56, однако необходимо дальнейшее изучение этого факта в связи с малочисленностью на настоящий момент нашей выборки такого рода больных (п = 25).
Полученные нами данные сопоставимы с результатами исследований М.\№и1а с соавт. [24], которые обнаружили наличие корреляций между высокими значениями МПКТ и остеофитозом. Подобные данные были получены М.С. с соавт. [15], которые показали, что при ОА крупных суставов коэффициент корреляции МПКТ с величиной остеофитов возрастает с увеличением размеров последних.
Распределение комбинированных ХЬаТ и РуиИ генотипов в двух сравниваемых выборочных группах представлено в табл. 5. Видно, что носительство генотипа ХхРР является значимым фактором риска развития ОА коленных суставов (011 = 4,3), равно как и наличие у индивидуума генотипа ххРр, хотя и в меньшей степени по сравнению с последним (011 = 2,0). В противоположность этому, носительство двойного гетерозиготного генотипа ХхРр и двойного гомозиготного генотипа ххрр снижает вероятность возникновения этого заболевания в 2 и 2,2 раза соответственно. Прогностическую ценность генотипов - предикторов ОА существенно увеличивает их высокая частота встречаемости у больных: для первого фактора риска- генотипа ХхРР -она составляет 18%, для второго (генотипа ххРр) -41,7%.
В отличие от наших данных, Т.иБЫута с соавт. [23] на больных с ОА в японской популяции установили, что именно комбинированный двойной гетерозиготный РрХх генотип является фактором риска развития генерализованного ОА (ОЛ 1,86, р =
0,039), а у молодых пациентов этот генотип ассоциировался и с более тяжелым течением заболевания. Однако следует заметить, что в этой популяции показатель риска для ОА относительно невысок, что существенно ограничивает его прогностическую ценность. Аналогичные данные о накоплении гете-
розиготного генотипа РрХх среди больных ОА в европейской популяции представили L.A. Rosner с соавт. [17]. Bergink с соавт. [1] показали, что частота комбинированного аллеля РХ у больных ОА увеличивалась при нарастании стадии гонартроза, а частота рх, наоборот, снижалась. В противоположность этим данным, J. Loughlin с соавт. [12] в английской популяции не обнаружили значимых различий в частотном распределении комбинированных Xbal/PvuII генотипов у больных ОА по сравнению с контролем. С другой стороны, Sheng-Yu Jin с соавт. [18] при исследовании полиморфизмов гена ER и ОА на корейской выборке больных ОА выявили различия в распределении аллелей в группе больных с поздними стадиями гонартроза (хг =
21.96, р = 0,002), а также при тяжелом течении заболевания, оцененном по индексу Лекена (х2 =
21.96, р = 0,002) по сравнению с контрольной группой.
Xbal/PvuII полиморфизм коррелировал с вариабельностью показателей МПКТ поясничного отдела позвоночника (г = 0,21, р = 0,04), с большим и малым вертелами большеберцовой кости (г = 0,24, р = 0,014 и г = 0,28, р = 0,004 соответственно), так же как и с размерами верхних остеофитов бедра справа (г = 0,25, р = 0,01) и задних остеофитов большеберцовой кости справа (г = 0,23, р = 0,02). Однако ожидаемых достоверных различий по средним значениям МПКТ и размерам остеофитов между носителями генотипов риска (ХхРР и ххРр) и протективных генотипов (ХхРр и ххрр) не выявлено. В то же время присутствие в Xbal/PvuII комбинированных генотипах в двойной дозе аллеля х в среднем определяет более высокие показатели МПКТ и размеры остеофитов, т.е. в плане прогнозирования значений этих параметров у больных ОП Xbal полиморфизм более информативен, чем PvuII полиморфизм.
Резюмируя результаты анализа особенностей распределения генотипов среди больных ОА, коэффициентов корреляции между Xbal и PvuII полиморфизмами гена ERa и отдельными клиническими признаками, а также средние значения этих признаков у носителей определенных ординарных
Таблица 5
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ КОМБИНИРОВАННЫХ ХВА1 И РПШ ГЕНОТИПОВ СРЕДИ БОЛЬНЫХ ОАИ В КОНТРОЛЬНОЙ
ГРУППЕ.
Генотип ОА N=103 Контроль N=60 OR р
ХХРР 7(6,8%) 7(11,7%) н/д
ХХРр 0 2 ( 3,3%) н/д
ХХрр 1 (0,9%) 0 н/д
ХхРР 19(18,4%) 3 ( 5.0%) 4,3 0,005
ХхРр 22(21,3%) 21 (35,0%) 0,50 0,02
Ххрр 3 (2.9%) 3( 5.0%) н/д
ХХРР 4 (3,9%) 2 ( 3,3%) н/а
ххРр 43 (41,7%) 16(26,7%) 2,0 0,05
ххрр 4 (3,9%) 6(10,0%) 0,36 н/д
и сочетанных генотипов, можно констатировать, что изученные нами полиморфизмы, по-видимому, слабо влияют на чувствительность к ОА в целом и в несколько большей степени — на отдельные клинические симптомы заболевания (МПКТ и остеофи-
ЛИТЕРАТУРА
1. Bergink А.Р., van Meurs J.B., Loughlin J. et al. Estrogen receptor alpha gene haplotype is associated with radiographic osteoarthritis of the knee in elderly men and women. Arthr. Rheum., 2003, 48 (7),1913-1922.
2. Burger H., van Daele P.L.A., Odding E. et al. Assosiation of radiographically evident osteoarthritis with higher bone mineral density and increased bone loss with age; the Roterdam study. Arthr.
Rheum., 1996,39,81-86
3. Creamer P., Hochberg M.C. Osteorthritis. Lancet, 1997,350,503-508
4. Felson D.T., Zang Y. An update on the epidemiology of knee and hip osteoarthritis with view to prevention. Arthr. Rheum., 1998,41,1343-1355
5. Hannan M.T., Anderson J.J., Zhang Y. et al. Bone mineral density and knee osteoarthritis in elderly men and women. The Framingham Study. Arthr. Rheum., 1993, 12,1671-1680
6. Hart D.I., Mootoosamy I., Doyle D.V., Spector T.D. The relationship between osteoarthritis and osteoporosis in the general population: the Chingford Study. Ann. Rheum. Dis., 1994. 53 (3), 158-162
7. Hochberg M.C., Lethbridge-Cejku М., Schott
W.W. et al. Appendicular bone mass and
osteoarthrtis of the hands in women: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J.Rheu-matol.,1994,21,1532-1536
8. Jimenes S.A., Williams C.J., Karasik D. Ed. by
Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS. Oxvord: Oxford University Press, Hereditary osteoarthritis In Osteoarthritis. 1988, 31-49.
9. Lethbridge-Cejku М., Tobin J.D., Scott W.W. Jr. et
al. Axial and hip bone mineral density and radi-
ographic changes of osteoarthritis of the knee: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging. J.Rheumatol., 1996, 23 (11),1943-1947
10. Liu G., Peacock М., Eilam O. et al. Effect of osteoarthritis in the lumbar spine and hip on bone mineral density and diagnosis of osteoporosis in elderly men and women. Osteoporos Int., 1997, 7 (6), 564-569
11. Lorentzon М., Lorentzon R., Backstrom Т., Nordstrom P. Estrogen receptor gene polymorphism, but not estradiol levels, is related to bone density in healthy adolescent boys: a cross-sectional and longitudinal study. J. Clin. Endocrinol. Metabolism, 1999, 84, 4597-4601.
тоз). Наиболее вероятно, что ген ERa является геном пенетрантности, способствующим проявляемое™ других кандидатных главных генов, формирующих чувствительность к ОА.
12. Loughlin J., Sinsheimer J.S., Mustafa Z. et al. Association analysis of the vitamin D receptor gene, the type 1 collagen gene COL1A1, and the estrogen receptor gene in idiopathic osteoarthritis. J. Rheumatol., 2000, 27(3),779-784.
13. Miedany Y.M., Mehanna A.N., El Baddini M.A. Altered bone mineral metabolism in patients with osteoarthritis. Joint Bone Spine, 2000,67 (6),521-527
14. Naitou K., Kushida K., Takahashi M. et al. Bone mineral density and bone turnover in patients with knee osteoarthritis copared with generalized osteoarthritis. Calcif. Tissue Int., 2000, 66,325-329
15. Nevitt M.C., Lane N.E., Scott J.C. et al. Radiographic osteoarthritis of the hip and bone mineral density. Arthr. Rheum., 1995, 38, 907-916
16. Pell N.F.A., Barrington N.A, Blumsohn A. et al. Bone mineral density and bone turnover in spinal osteoarthrosis. Ann. Rheum. Dis., 1995, 54, 867871
17. Rosner L.A., Goldherg V.M., Moskowitz R.W. Estrogens and osteoarthritis. Clin. Orthop. Rel.Res., 1986. 213, 77-83.
18. Sheng-Yu Jin, Seung-Jae Hong, Hyung In Yang, et al. Estrogen receptor-a gene haplotype is associated with primary knee osteoarthritis in Korean population Arthr. Res. Ther., 2004, 6,415-421
19. Sowers М., Lachance L., Jamadar D. et al. The associations of bone mineral density and bone turnover markers with osteoarthritis of the hand and knee in pre- and perimenopausal women. Arthr. Rheum., 1999,42,483-489
20. Spector T.D., Campion G.D. Generalized osteoarthritis: a hormonally mediated disease. Ann.Rheum.Dis., 1989, 48, 523 — 527.
21. Spector T.D., Cutini F., Baker J et al. Genetic influences on osteoarthritis in female: a twin study. BMJ, 1996,312, 940-943
22. Stewart A., Black A.J., Robins S.P. et al. Bone density and bone turnover in patients with osteoarthritis and osteoporosis. J. Rheumatol., 1999,26,622-626
23. Ushiyama Т., Ueyama H., Inoue K. et al. Estrogen receptor gene polymorphism and generalized osteoarthritis. J. Rheumatol., 1998, 25(1),134-137.
24. Wada М., Maezawa Y., Baba H. et al. Relationships
among bone mineral densities, static alignment and
dynamic load in patients with medial compartment
knee osteoarthritis. J.Rheumatol. (Oxford), 2001,40
(5),499-505 n
' Поступила 10.09.06
Absfract
V.As Myakotkin» M. Y. Krylov, T-K Kolesnik, L.I. Alexeeva, E.P. Sharapova* L.I. Benevolenskaya
Study of estrogen receptor a gene role in susceptibility to osteoarthritis.
Objective. To study relationship between susceptibility to osteoarthritis (OA) and Xbal and PvuII estrogen receptor a (ERa) gene polymorphisms in Moscow population.
Material and methods. Xbal and PvuII ERa gene polymorphisms were studied in 103 women with knee OA older than 50 years (mean age 64,7+7,6 years) fulfilled ACR criteria and in control group consisted of 60 women of comparable age (mean age 68,2±6,6 years). Bone mineral density (BMD) in OA pts and control was measured in proximal femur and lumbar spine by QDR-4500w Hologic densitometer. Xbal and PvuII ERa gene polymorphisms were assessed by polymerase chain reaction and vertical electrophoresis in 1,5% agarose gel.
Results. Estrogen receptor gene allele variability significantly correlated with variability of spine, trochanter major, trochanter minor and shin-bone and total BMD as well as with osteophyte size. But their values were not high enough to prove strict determinancy of these clinical signs by above mentioned ERa gene polymorphisms. BMD indices effect on osteophyte formation was low and formed no more than 6%. Studied polymorphisms only weekly influenced susceptibility to OA in the whole and to some larger extent individual clinical signs of this disease (BMD and osteophyte formation). Estrogen receptor gene most probably represents penetrance gene promoting expression of other susceptibility genes forming predisposition to OA.
Conclusion. Studied ERa gene polymorphisms probably weekly influence on susceptibility to OA in the whole and to some more extent on single clinical symptoms of the disease (BMD and osteophytes).
Key words: osteoarthMs,, bone niineral density, estrogen receptor a gene,, Xbal and PvuII estrogen receptor a gene polymorphisms
