CC BY
106
616-006.444:575.857
ПОЛИМОРФИЗМ ГЛУТАТИОН^-ТРАНСФЕРАЗ M1 И Т1 (GSTM1 И GSTT1) У БОЛЬНЫХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ЛИМФОМАМИ
Ольга Валерьевна БЕРЕЗИНА1, Татьяна Ивановна ПОСПЕЛОВА1, Виктор Сергеевич ОВЧИННИКОВ1, Радион Валерьевич ТАРНОВСКИЙ1, Максим Леонидович ФИЛИПЕНКО2
1 ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Минздрава России 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52
2 ФГБУН Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН 630090, г. Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, 8
Генетически обусловленные различия в активности ферментов 2-й фазы детоксикации ксенобиотиков могут опосредовать неодинаковую предрасположенность к онкологическим заболеваниям, в том числе неходж-кинским злокачественным лимфомам (НХЗЛ). В настоящем исследовании была изучена связь полиморфизма глутатион-Б-трансфераз М1 и Т1 ^БТМ1 и GSTT1) с риском развития НХЗЛ. Обнаружена ассоциация делеции в гене GSTM1 с повышением риска развития индолентных вариантов заболевания почти в 2 раза (отношение шансов 1,96, доверительный интервал 1,07-3,58, р < 0,02). Для агрессивных лимфом ассоциации с полиморфными локусами GSTM1 и GSTT1 не выявлено. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что гены биотрансформации ксенобиотиков GSTM1 и GSTT1 могут играть роль в патогенезе НХЗЛ.
Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, агрессивные лимфомы, индолентные лимфомы, гены биотрансформации ксенобиотиков, полиморфизм.
В настоящее время не вызывает сомнений, что процесс онкогенеза заключается в патологических изменениях сначала на молекулярном, а затем на клеточном уровне, при этом предрасположенность к злокачественным новообразованиям и опухолевая прогрессия могут модифицироваться аллельными полиморфизмами генов [3, 6]. Генетический полиморфизм, вовлеченный в метаболизм канцерогенов, исследуется в качестве возможного фактора риска возникновения различных онкологических заболеваний [11, 17, 20, 24], в том числе и неходжкинских злокачественных лимфом [12, 18]. Генетически запрограммированная система биотрансформации, деградации и выведения ксенобиотиков делает каждого индивидуума уникальным в отношении его адаптационных способностей, т. е. устойчивости или чувствительности к повреждающим внешним факторам.
Глутатион-опосредованная детоксикация играет ключевую роль в обеспечении резистентности клеток к перекисному окислению липи-дов свободными радикалами, алкилированию белков и способствует предотвращению поломок ДНК. Глутатион-Б-трансферазы (GST) также модулируют индукцию других ферментов и белков, важных для клеточных функций, таких как репарация ДНК [1]. В зависимости от типа субстрата в семействе GST выделяют подклассы а, ц, п, 9 и др.; они непосредственно вовлечены во вторую фазу биотрансформации экзогенных и эндогенных ксенобиотиков и имеют широкий изоформный спектр, что определяется полиморфизмом кодирующих их генов. Генетически обусловленные различия в ферментативной активности GST опосредуют неодинаковую предрасположенность к заболеваниям, развитие которых тесно связано с факторами внешней
Березина О.В. - ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии, e-mail: ovberezina@mail.ru Поспелова Т.И. - д.м.н., проф., зав. кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии, e-mail: post_gem@mail.ru
Овчинников В.С. - клинический ординатор кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии, e-mail: post_gem@mail.ru
Тарновский Р.В. - аспирант кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии, e-mail: post_gem@mail.ru Филипенко М.Л. - к.б.н., рук. группы фармакогеномики, e-mail: max@niboch.nsc.ru
среды [5]. Наибольший вклад в формирование соматической и онкологической патологии вносят глутатион^-трансферазы M1 и Т1, что связано с наличием делеции в кодирующих их генах, которая приводит к практически полному отсутствию синтеза белкового продукта [13, 16]. В связи с этим исследование генов глута-тион-Б-трансфераз M1 и Т1 информативно для проведения лабораторного скрининга неоплазий и формирования групп онкологического риска и ранней диагностики заболевания. Делеционные (нулевые) аллели GSTM1 и GSTT1 широко распространены в человеческой популяции в целом [14], но их частота сильно варьирует в зависимости от этнической принадлежности, поэтому данные литературы по вопросу о роли полиморфных вариантов ДНК в онкологическом риске и опухолевой прогрессии часто противоречивы, а результаты отдельных работ обладают плохой воспроизводимостью [3], что создает невозможность механического переноса результатов, полученных зарубежными авторами для солидных опухолей, на опухоли крови. Поэтому целью нашего исследования явилось изучение полиморфных локусов GSTM1 и GSTT1 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами и установление их связи с риском развития заболевания в Западно-Сибирском регионе России.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Реактивы. В работе были использованы Tween 20 («Serva», США), додецилсульфат натрия, Tris base, акриламид, ^^метиленбисак-риламид, ТЕМЕД (все «ICN», США), Taq ДНК-полимераза (Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Россия), протеиназа К («Serva», США). Все остальные реактивы были отечественного производства и имели категорию не ниже «хч». Дезоксинук-леозидтрифосфаты (dNTP), TaqMan-зонды и олигонуклеотидные праймеры синтезированы в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН.
Выборки. Группу обследованных составили 146 пациентов с впервые установленным диагнозом неходжкинской злокачественной лим-фомы. Средний возраст больных - 52,4 ± 14,97 года (18-72 лет). По полу больные распределились поровну: мужчины и женщины по 73 человека. В соответствии с классификацией ВОЗ 2008 года [19], больные НХЗЛ были разделены на группы в зависимости от иммунологической принадлежности: с B-клеточными лимфомами -135 человек (92,5 %), с T-клеточными - 11 пациентов (7,5 %). Агрессивные лимфомы (диф-
фузная крупноклеточная, беркиттоподобная, плеоморфная, лимфобластная, центробластная, иммунобластная, плазмобластная, анапластичес-кая, мантийно-клеточная, фолликулярная 3-го цитологического типа) были диагностированы у 89 пациентов (61 %), а индолентные (диффузная мелкоклеточная, пролимфоцитарная, центроцитарная, лимфоплазмоцитарная, фолликулярная 1-го и 2-го цитологического типов, из клеток маргинальной зоны, MALT-лимфо-ма) - у 57 человек (39 %). Средний возраст больных агрессивными лимфомами составил 49,4 ± 14,2 года, пациентов с индолентными лимфомами - 57,2 ± 13,5 года. Стадия заболевания определялась согласно классификации Ann Arbor (1971 г.). В обеих группах подавляющее большинство пациентов имели продвинутые (III и IV) стадии заболевания: 75 человек (84 %) в группе агрессивных НХЗЛ и 45 пациентов (79 %) в группе индолентных лимфом. Контрольная группа состояла из 177 жителей г. Новосибирска, средний возраст - 31,0 ± 12,02 года. Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с требованиями этического комитета.
Генотипирование. ДНК выделяли из венозной крови с использованием стандартной процедуры, включающей выделение и лизис клеток крови, гидролиз белков протеиназой К, очистку ДНК экстракцией примесей фенол-хлороформом и осаждение ДНК этанолом; а также из бук-кального эпителия с использованием стандартной методики выделения ДНК на силике. Амплификацию специфических участков исследуемых генов проводили методом амплификации с флуоресцентной детекцией результатов в режиме реального времени. Для исключения отсутствия флуоресцентного сигнала в связи с отсутствием ДНК или ингибированием ПЦР в реакционные смеси добавляли в качестве внутреннего контроля ПЦР легкоплавкие праймеры (LTM), структуры которых приведены в табл. 1.
ПЦР проводили в стандартном буфере, содержащем следующие компоненты: 1) 10 мМ Tris-HCl (pH 8,0); 2) 50 мМ KCl; 3) 0,05 % Tween 20; 4) 2,4 мМ MgCl2; 5) 0,2 мМ dNTP; 6) растворы праймеров (1 мМ LTM + 1 мМ GSTM1 или 0,5 мМ LTM + 1 мМ GSTT1); 7) 0,8хSYBR Green; 9) 0,5-2 нг/мкл матрицы ДНК; 10) 0,02 ед. акт. термостабильной Taq-полимеразы. Амплификацию осуществляли с помощью амплифи-катора iCycler iQ5 (Bio-Rad, США) с применением методики hot-старт, при этом праймеры и dNTP с помощью парафина отделяются от ДНК и Taq-полимеразы. Реакционный объем состав-
Таблица 1
Последовательности олигонуклеотидных праймеров
Название локуса Последовательность праймеров Длина ампли-фицируемого фрагмента, пар нуклеотидов Температура отжига, оС
GSTM1 5'-GTCAAGGACAT-CATAGACGAGAA-3' 5'-CTCAGGAGA-AACTGAAGCCAAA-3' 229 66
GSTT1 5'-GCTAGTTGCT-GAAGTCCTGCTTA-3' 5'-CTTG-GCCTTCAGAAT-GACCT-3' 287 64-66
LTM 5'-TGGGTGCTAGAG- GTATAATCG-3' 5'-TTAGAGGAAGCT-GGGTAAGAG-3' 127 64-66
лял 25 мкл, каждая реакционная смесь была покрыта равным объемом минерального масла.
ПЦР для GSTM1 выполняли следующим образом: начальная денатурация 2 мин при 95 °С, далее 40 циклов при условиях: денатурация 10 с при 95 °С, отжиг праймеров 10 с при 66,0 °С, элонгация 10 с при 72 °С, регистрация флуоресцентного сигнала 10 с при 78 °С, затем 10 с при 85 °С. Для GSTT1 ПЦР проводилась следующим образом: начальная денатурация 2 мин при 95 °С, далее 10 циклов при условиях: денатурация 10 с при 95 °С, отжиг праймеров 10 с при 66 °С, элонгация 10 с при 72 °С, затем 30 циклов при условиях: денатурация 10 с при 95 °С, отжиг праймеров 10 с при 64 °С, элонгация 10 с при 72 °С, регистрация флуоресцентного сигнала 10 с при 78 °С, затем 10 с при 91 °С. Далее регистрировали кривые плавления: 60 циклов по 10 с с повышением температуры на 0,5 °С
Температура, °С
в каждом цикле - начальная температура составила 65 °С для GSTM1 + LTM и 70 °С для GSTT1 + LTM, регистрацию флуоресцентного сигнала производили в каждом цикле. Полученные результаты интерпретировали исходя из анализа графиков накопления флуоресценции, специфичность оценивали с помощью кривой плавления. Накопление флуоресцентного сигнала прямо пропорционально накоплению фрагментов ДНК, так как используется интеркали-рующий краситель SYBR Green - вещество, способное к значительному увеличению флуоресценции при связывании с двуцепочечной молекулой ДНК. При регистрации кривой плавления происходит денатурация двуцепочечных продуктов ПЦР и, соответственно, снижается уровень флуоресцентного сигнала, температура плавления составляла 78 °С для LTM, 85 °С для GSTM1 и 91 °С для GSTT1 (рисунок).
Статистическая обработка данных. Частоты встречаемости генотипов исследуемых полиморфных локусов в выборке больных НХЗЛ сравнивали с таковыми в контрольной группе. Значимость различий оценивали с помощью критерия х2. В случае, если абсолютные частоты более 20 % признаков в группе не превышали 5, использовали точный критерий Фишера. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. Соответствие контрольной выборки равновесию Харди-Вайнберга проверяли с помощью критерия х2. Для оценки величины относительного риска использовали отношение шансов (OR) с его доверительным интервалом (C.I.) при уровне доверия 95 %.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
В настоящем исследовании была изучена роль генов второй фазы системы биотрансформации ксенобиотиков GSTM1 и GSTT1, имеющих доказанное функциональное значение, в
GSTT1
Температура, °С
Рис. Графики производных кривых плавления продуктов ПЦР-анализа полиморфных локусов GSTM1 и GSTT1
формировании предрасположенности к развитию неходжкинских злокачественных лимфом. Делеционные генотипы глутатион^-трансфераз М1 и Т1, приводя к нарушению синтеза соответствующих ферментов, могут участвовать в повреждении ДНК и, как следствие, злокачественной трансформации путем накопления большего количества активных метаболитов, обладающих мутагенными и канцерогенными свойствами.
Были определены частоты встречаемости генотипов и их сочетаний GSTM1 и GSTT1 у пациентов с НХЗЛ и у лиц контрольной группы. Распределение частот встречаемости генотипов соответствовало закону Харди - Вайнберга в группе контроля.
Частоты генотипов с делецией в гене GSTM1 были практически одинаковы в исследуемой группе и группе контроля: 63/146 (43 %) и 70/177 (40 %) соответственно. Для гена GSTT1 наблюдалось незначительное уменьшение частоты гомозиготной делеции в группе больных НХЗЛ (36/146, 24 %) по сравнению с контролем (48/177, 27 %) и отмечена ассоциация со сниженным риском развития НХЗЛ, но различия статистически незначимы (ОЯ = 0,88, С.1. [0,531,45], р = 0,176). Частоты совокупностей генотипов GSTM1 и GSTT1 в исследуемой группе и группе контроля также не различались.
Учитывая, что неходжкинские злокачественные лимфомы - это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, была предпринята попытка оценить влияние делеции в генах GSTM1 и GSTT1 на развитие агрессивных и индолентных лимфом. Выявлена большая частота делеционного генотипа GSTM1 в группе пациентов с индолентны-ми лимфомами по сравнению с контролем и агрессивными НХЗЛ: 32/57 (56 %), 70/177 (40 %) (р < 0,02) и 31/89 (34 %) (р < 0,01) соответственно, в то время как нормальный генотип по данному локусу, наоборот, был более редким в группе пациентов с индолентными вариантами заболевания: 25/57 (44 %), 107/177 (60 %) (р < 0,02) и 58/89 (66 %) (р < 0,01) соответственно. Разница в распределении генотипов для ло-куса GSTM1 позволила оценить риск развития индолентных НХЗЛ в популяции. Делеционный генотип GSTM1 ассоциируется с повышением риска развития данной группы лимфом почти в 2 раза чаще (ОЯ = 1,96, С.1. [1,07-3,58], р < 0,02), соответственно дикий генотип GSTM1 обладает протективным эффектом.
Известно, что делеция в гене GSTM1 приводит к резкому снижению активности фермента, который участвует в метаболизме большого количества ксенобиотиков. В ряде исследований
показано, что дефекты ферментов второй фазы системы биотрансформации ксенобиотиков GSTM1 и GSTT1, обусловленные делециями в соответствующих генах, сопровождаются, помимо увеличения частоты мутационных процессов, такими изменениями ДНК, которые в дальнейшем не поддаются репарации, что может приводить к злокачественной трансформации [10, 21], а длительная персистенция активных метаболитов с мутагенными и канцерогенными свойствами может в дальнейшем способствовать генерализации опухоли.
Принимая во внимание полученные нами данные о неоднородности пациентов с агрессивными и индолентными вариантами НХЗЛ, были проанализированы отличия частот аллелей и генотипов изучаемых полиморфных локусов при морфологических вариантах заболевания. Из группы агрессивных НХЗЛ, с учетом наибольшей представленности, были выделены пациенты с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (п = 56). Отдельному анализу также подверглись больные с другими вариантами агрессивных лимфом (Т- и В-анапластической, Т и В-лим-фобластной, беркиттоподобной, мантийно-кле-точной, фолликулярной 3-го цитологического типа, плеоморфной, п = 33), преимущественно крупноклеточными (ККЛ). Из группы индолен-тных НХЗЛ были выделены диффузная В-мел-коклеточная лимфома (п = 17) и фолликулярные лимфомы 1-го и 2-го цитологического типов (п = 15).
Распределение нормальных и делеционных генотипов GSTM1 и GSTT1 в группах больных агрессивными лимфомами не различалось и совпадало с популяционным. У пациентов с фолликулярными лимфомами 1-го и 2-го цитологического типов частота делеционного генотипа GSTM1 составила 10/15 (67 %), что почти в 2 раза чаще, чем у больных с агрессивными вариантами заболевания и в контроле (табл. 2). Различий в подгруппах как агрессивных, так и индолентных лимфом между собой и по сравнению с контрольной группой по полиморфному локусу GSTT1 не выявлено. Также различия в распределении сочетаний нормальных и делеционных генотипов GSTM1 и GSTT1 не достигли уровня статистической значимости. Учитывая найденные различия в частоте генотипов локуса GSTM1 у пациентов с фолликулярной лимфомой по сравнению с популяцией, была произведена оценка риска развития данного варианта НХЗЛ. Мутантный (делеционный) генотип GSTM1 обусловливает повышение риска развития фолликулярной лимфомы в 3 раза (ОЯ = 3,06, С.1. [1,01-9,32], р < 0,039), тогда как
Таблица 2
Распределение генотипов полиморфных локусов 0БТМ1 и 0БТТ1 в подгруппах агрессивных и индолентных неходжкинских злокачественных лимфом
Ген Диффузные В-крупноклеточные лимфомы 1 п = 56 п (%) ККЛ 2 п = 28 п (%) Диффузные В-мелкоклеточ-ные лимфомы 3 п = 17 п (%) Фолликулярные лимфомы 4 п = 15 п (%) оя [95% С.1.] Контроль 5 п = 177 п (%)
GSTM1nu11 18 (32) 9 (32) 9 (53) 10 (67) Р4-5 < 0,039 р2-4 < 0,032 Р1-4 < 0,017 3,06 [1,01-9,32] 70 (40)
GSTM1+ 38 (68) 19 (68) 8 (47) 5 (33) р4-5 < 0,039 р2-4 < 0,032 Рм < 0,017 0,33 [0,111,01] 107 (60)
GSTT1nu11 18 (32) 4 (14) 3 (18) 4 (27) - 48 (27)
GSTT1+ 38 (68) 25 (86) 14 (82) 11 (73) - 129 (73)
GSTM1nu11/GSTTnu11 8 (14) 0 (0) 0 (0) 4 (27) - 22 (12,5)
GSTM1+/GSTT1+ 28 (50) 14 (50) 3 (18) 5 (33) - 73 (41,5)
GSTM1nu11/GSTT1+ и GSTM1+/GSTT1nu11 20 (36) 14 (50) 14 (82) 6 (40) - 82 (46)
нормальный генотип GSTM1 обладает протек-тивным эффектом.
Подобные результаты получены НоИаш S. е! а1., которые показали, что делеционный генотип GSTM1 помимо увеличения риска развития фолликулярных лимфом может модифицировать факторы, входящие в прогностические индексы FLIPI, приводя к более плохим результатам лечения у пациентов именно низкой группы риска [15]. Для ряда опухолей было выявлено увеличение частоты мутаций в гене проапоптотичес-кого белка р53 у носителей делеции в генах глутатион^-трансфераз [8, 9, 23]. Поскольку путем апоптоза элиминируются потенциально злокачественные клетки, результатом модификации гена р53 является значительное повышение вероятности развития злокачественных опухолей. Нарушение функции р53 в результате точечных мутаций, делеций, образования комплекса с другим клеточным регулятором или изменения внутриклеточной локализации приводит к утрате супрессивных свойств белка и стимулирует опухолевый процесс. Нарушения процессов апоптоза являются ключевыми в патогенезе развития индолентных лимфом в целом и фолликулярной лимфомы в частности [3]. Было показано, что частота мутаций в гене р53 у пациентов с лимфомами меньше, чем у больных с содидными неоплазиями, но в то же время при фолликулярных лимфомах - несколь-
ко больше по сравнению с другими вариантами НХЗЛ, в частности диффузной В-крупноклеточ-ной лимфомой, и составляет до 16 % [7]. Вышесказанное может объяснять большую частоту делеционного генотипа GSTM1 именно у пациентов с фолликулярной лимфомой.
Для всех групп неходжкинских злокачественных лимфом не обнаружено влияния сочетания нормальных и делеционных генотипов на риск развития, что может быть связано с нивелированием эффектов отдельных локусов в комбинации.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное исследование выявило ассоциацию делеционного генотипа GSTM1 с увеличением риска развития индолентных НХЗЛ. Влияния полиморфного локуса GSTT1 на возникновение неходжкинских злокачественных лимфом не обнаружено. Исследование локуса GSTM1 может быть использовано как дополнительный маркер для формирования групп риска по развитию НХЗЛ и ранней диагностики данной группы неоплазий наряду с полиморфными локусами генов фолатного цикла, системы репарации ДНК, программированной клеточной смерти, хемокиновых рецепторов, роль которых в развитии НХЗЛ у жителей Западно-Сибирского региона России была показана ранее [2, 4, 7, 22].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Атнюкова О.Е., Пахомов А.Ю., Хандоги-на Е.К. Полиморфизм генов детоксикации и возможная роль отбора // Радиационная биология. Радиоэкология. 2009. 49. (5). 538-542.
2. Березина О.В., Вайнер А.С., Поспелова Т.И. и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов фолатного цикла с риском развития индолентных и агрессивных лимфом // Бюл. СО РАМН. 2011. 31. (2). 20-25.
3. Волкова М.А. Клиническая онкогематоло-гия. М.: Медицина, 2007. 1120 с.
4. Воропаева Е.Н., Скворцова Н.В., Воевода М.И., Тарновский Р.В. Клиническое значение делеции гена CCR5 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами // Бюл. СО РАМН. 2011. 31. (2). 26-30.
5. Дмитриева А.И. Роль полиморфных генов системы биотрансформации ксенобиотиков и гена p53 в патогенезе онкологических заболеваний: ав-тореф. дис. ... докт. мед. наук. Томск, 2009.
6. Мушкамбаров Н.Н. Молекулярная биология. М., 2007. 536 с.
7. Поспелова Т.И., Воропаева Е.Н., Воевода М. И., Березина О.В. Полиморфизм гена р53 как потенциальный маркер предрасположенности к развитию неходжкинских злокачественных лим-фом // Гематол. трансфузиол. 2010. 55. (1). 11-17.
8. Agodi A., Barchitta M., Cipresso R. et al. Distribution of p53, GST, and MTHFR polymorphisms and risk of cervical intraepithelial lesions in sicily // Int. J. Gynecol. Cancer. 2010. 20. (1). 141-146.
9. Avti P.K., Vaiphei K., Pathak C.M., Khandu-ja K.L. Involvement of various molecular events in cellular injury induced by smokeless tobacco // Chem. Res. Toxicol. 2010. 2. (7). 1163-1174.
10. Bellido M., Capello D., Altes A. et al. Bcl-6 p53 mutations in lymphomas carrying the bcl-2/Jh rearrangement // Haematologica. 2002. 87. (9). 908917.
11. Carlsten C., Sagoo G.S., Frodsham A.J. et al. Glutathione S-transferase M1 (GSTM1) polymorphisms and lung cancer: a literature-based systematic HuGE review and meta-analysis // Am. J. Epidemiol. 2008. 167. (7). 759-774.
12. Cho H.J., Eom H.S., Kim H.J. et al. Glutathione S-transferase genotypes influence the risk of chemotherapy-related toxicities and prognosis in Korean patients with diffuse large B-cell lymphoma // Cancer Genet. Cytogenet. 2010. 198. (1). 40-46.
13. Geisler S.A., Olshan A.F. GSTM1, GSTT1, and the risk of squamous cell carcinoma of the head and neck: a mini-HuGE review // Am. J. Epidemiol. 2001. 154. (2). 95-105.
14. Ginsberg G., Smolenski S., Hattis D. et al. Genetic Polymorphism in Glutathione Transferases (GST): Population distribution of GSTM1, T1, and P1 conjugating activity // J. Toxicol. Environ. Health B. Crit. Rev. 2009. 12. (5-6). 389-439.
15. Hohaus S., Mansueto G., Massini G. et al. Glutathione-S-transferase genotypes influence prognosis in follicular non-Hodgkin's Lymphoma // Leuk. Lymphoma. 2007. 48. (3). 564-569.
16. Landi S. Mammalian class theta GST and differential susceptibility to carcinogens: a review // Mutat. Res. 2000. 463. (3). 247-283.
17. Liu Y., Xu L.Z. Meta-analysis of association between GSTM1 gene polymorphism and cervical cancer // Asian Pac. J. Trop. Med. 2012. 5. (6). 480-484.
18. Ruiz-Cosano J., Conesa-Zamora P., Gonzalez-Conejero R. et al. Role of GSTT1 and M1 null genotypes as risk factors for B-cell lymphoma: influence of geographical factors and occupational exposure // Mol. Carcinog. 2012. 51. (6). 508-513.
19. Sabbatini E., Bacci F., Sagramoso C., Pile-ri S. A. WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues in 2008: an overview // Pathologica. 2010. 102. (3). 83-87.
20. Vijayakrishnan J., Houlston R.S. Candidate gene association studies and risk of childhood acute lymphoblastic leukemia: a systematic review and meta-analysis // Haematologica. 2010. 95. (8). 14051414.
21. Wani M.A., Zhu Q., El-Mahdy M., Venkata-chalam S., Wani A.A. Enhanced sensitivity to anti-benzo(a)pyrene-diol-epoxide DNA damage correlates with decreased global genomic repair attributable to abrogated p53 function in human cells // Cancer Res. 2000. 60. (8). 2273-2280.
22. Weiner A.S., Beresina O.V., Voronina E.N. et al. Polymorphisms in folate-metabolizing genes and risk of non-Hodgkin's lymphoma // Leuk. Res. 2011. 35. (4). 508-515.
23. Zhang Z., Deng X., Ren X. et al. Expression of mutant p53 and of the multidrug resistant proteins P-glycoprotein and glutathione S-transferase-pi correlated in colorectal adenocarcinoma // Scand. J. Gas-troenterol. 2010. 45. (7-8). 925-934.
24. Zhu Y., He Q., Wang J., Pan H.F. The association between GSTM1 polymorphism and gastric cancer risk: a meta-analysis // Mol. Biol. Rep. 2012. 39. (1). 685-691.
GENETIC POLYMORPHISM OF GLUTATHIONE S-TRANSFERASES M1 AND T1 (GSTM1 AND GSTT1) IN THE PATIENTS WITH NON-HODGKIN MALIGNANT LYMPHOMAS
Olga Valerievna BEREZINA1, Tatyana Ivanovna POSPELOVA1, Viktor Sergeevich OVCHINNIKOV1, Radion Valerievich TARNOVSKY1, Maksim Leonidovich FILIPENKO2
1 Novosibirsk State Medical University Minzdrava Russia 630091, Novosibirsk, Krasnyi av., 52
2 Research Institute for Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS 630091, Novosibirsk, Akademic Lavrentiev av., 8
Genetically determined differences in the activity of enzymes of the second phase of xenobiotic biotransformation can cause unequal predisposition to cancer, including non-Hodgkin lymphomas (NHL). The role of glutathione S-transferases Ml and T1 (GSTM1 and GSTT1) in genetic susceptibility to NHL has been analyzed in the study. The association between the deletion in the gene GSTM1 and two-fold increased risk of indolent variants of the disease (OR = 1.96; C.I. [1.07-3.581], p < 0.02) has been revealed. There is no association with polymorphic genes GSTM1 and GSTT1 for aggressive lymphomas. Thus, these findings provide evidence that the genes of biotransformation GSTM1 and GSTT1 may play a role in the pathogenesis of non-Hodgkin lymphomas.
Key words: aggressive non-Hodgkin's lymphoma, indolent non-Hodgkin lymphoma, genes of biotransformation, polymorphism.
Berezina O.V. — assistant of the chair for therapy, hematology and blood transfusiology, e-mail: ovberezina@mail.ru Pospelova T.I. - doctor of medical sciences, professor, head of the chair for therapy, hematology and transfusiology, e-mail: post_gem@mail.ru
Ovchinnikov V.S. - clinical resident of the chair for therapy, hematology and blood transfusiology, post_gem@mail.ru Tarnovsky R.V. - postgraduate student of the chair for therapy, hematology and blood transfusiology department, e-mail: post_gem@mail.ru
Filipenko M.L. - candidate of biological sciences, head of the pharmacogenomic group, e-mail: max@niboch.nsc.ru
