CC BY
118
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616-006.441:575
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ФОЛАТНОГО ЦИКЛА С РИСКОМ РАЗВИТИЯ АГРЕССИВНЫХ И ИНДОЛЕНТНЫХ ЛИМФОМ
Ольга Валерьевна БЕРЕЗИНА1, Александра Сергеевна ВАЙНЕР2, Татьяна Ивановна ПОСПЕЛОВА1, Елена Николаевна ВОРОНИНА2, Максим Леонидович ФИЛИПЕНКО2
!ГОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава 630091, г. Новосибирск, Красный пр., 52
Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН
630090, г. Новосибирск, пр. Лаврентьева, 8
Нарушения обмена фолатов могут лежат в основе развития лимфопролиферативных заболеваний. В настоящем исследовании была изучена связь семи однонуклеотидных замен в генах метилентетрагидрофолатредукта-зы (МТШЩ, метионин-синтазы (МТЩ, метионин-синтазы редуктазы (МТЯЯ), метилентетрагидрофолатдеги-дрогеназа (МТШБ, серилгидроксиметилтрансферазы (БИМТ1), цистатион-Р-синтазы (СВБ) с риском развития агрессивных и индолентных неходжкинских злокачественных лимфом. Обнаружена ассоциация аллеля 1958А (ОК = 0,578; С. I. [0,415-0,805], р < 0,001) и генотипа 1958А/А (ОК = 0,283; С. I. [0,130-0,613], р < 0,0008) гена МТИ¥Т) с пониженным риском, а генотипа 1420Т/Т гена БИМТ1 (ОК = 2,215, С. I. [1,117-4,395], р < 0,02) с повышенным риском развития агрессивных лимфом. Для индолентных лимфом ассоциации с данными однонуклеотидными заменами не выявлено. Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что полиморфные варианты в1958А МТИ¥Т) и С1420Т БИМТ1 могут играть роль в патогенезе агрессивных неходжкинских злокачественных лимфом.
Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, агрессивные лимфомы, индолентные лимфомы, гены ферментов фолатного цикла, полиморфизм.
Введение
В последние десятилетия увеличение заболеваемости гемобластозами в несколько раз опережает общую онкологическую заболеваемость. Основная динамика роста определяется неходжкинскими злокачественными лимфомами (НХЗЛ) [1-3].
Этиология НХЗЛ до конца неизвестна. В качестве факторов, способных увеличить риск развития злокачественных лимфом, рассматриваются вирусные агенты, токсическое воздействие, иммунодефицит. В ряде исследований сообщалось о связи наследственности с риском заболевания НХЗЛ. Тем не менее данные исследования не подтвердили роли высокопенетрантных генов в развитии неходжкинских лимфом. Вероятно, что более частые варианты мутаций (однонуклеотидные полиморфизмы — БКР), каждый из которых незначительно воздействует на фенотип опухоли, могут обуславливать предрасположенность к заболеванию. Их аддитивные или мультипликативные эффекты и взаимодействия с факторами окружающей среды и инфекционными агентами могут играть важную роль в онкогенезе. К числу
таких генов относят гены ферментов фолатного цикла. Нарушения баланса в метаболизме фолиевой кислоты способны приводить к нарушению в системах синтеза нуклеотидов, репарации и метилирования ДНК, что может дестабилизировать геном, вызывать нарушение хромосомной сегрегации, приводить к аномальной экспрессии протоонкогенов и инактивации генов-супрессоров опухолей [4, 5]. Эти процессы могут лежать в основе развития различных онкологических заболеваний [6, 7], в том числе онкогематологических [8, 9]. НХЗЛ — гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, что делает интересным сравнение распространенности частот аллелей и генотипов изучаемых полиморфных ло-кусов в группах больных индолентными (низкой степени злокачественности) и агрессивными (высокой степени злокачественности) лимфомами. Различная скорость опухолевой прогрессии агрессивных и индолентных лимфом может быть связана не только с мутациями, приобретенными подвергшимися озлокачествлению клетками в фазу инициации, промоции и прогрессии лимфомы,
Березина О.В. — ассистент кафедры терапии, гематологии и трансфузиологии, e-mail: ovberezina@mail.ru Вайнер A.C. — аспирант, e-mail: hamlet85@yandex.ru
Поспелова Т.И. — д.м.н., проф., зав. кафедрой терапии, гематологии и трансфузиологии, e-mail: post_gem@mail.ru.
Воронина Е.Н. — к.б.н., мл.н.с. группы фармакогеномики, e-mail: voronina_l@inbox.ru Филипенко М.Л. — к.б.н., руководитель группы фармакогеномики, e-mail: max@niboch.nsc.ru
но и с исходными генетическими характеристиками клеток, т. е. полиморфизмами генов. Индо-лентные и агрессивные лимфомы имеют разную пролиферативную активность, а следовательно, и интенсивность мутационного процесса, дающего возможность лимфомному субстрату накапливать генетические поломки и осуществлять селекцию внутри опухоли все более агрессивного клона. Нарушения метилирования ДНК могут как способствовать, так и препятствовать этому процессу.
В этой связи нами предпринята попытка оценить характеристику семи однонуклеотидных замен в генах фолатного цикла у пациентов с лимфомами высокой и низкой степени злокачественности.
Целью настоящего исследования явилось изучение роли полиморфных локусов C677T и A1298C гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), A2756G гена метионин-синтазы (MTR), A66G гена метионин-синтазы редуктазы (MTRR), C1420T гена серилгидроксиметилтрансферазы (SHMT1), G1958A гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFD1) и 844ins68 гена цистатион-Р-синтазы (CBS) в формировании предрасположенности к развитию агрессивных и индолентных НХЗЛ в Западно-Сибирском регионе России.
Материал и методы
Реактивы. В работе были использованы Tween 20 («Serva», США), додецил сульфат натрия, Tris base, акриламид, N^-метилен бисакриламид, ТЕМЕД (все «ICN», США), Taq ДНК-полимераза (Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Россия), эндонуклеазы рестрикции («Сибэнзим», Россия), протеиназа К («Serva», США). Все остальные реактивы были отечественного производства и имели категорию не ниже «хч». Дезоксинуклеозидтрифосфаты (dNTP), TaqMan-зонды и олигонуклеотидные праймеры синтезированы в Институте химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН.
Выборки. В экспериментальную группу были включены 146 пациентов (73 мужчины и 73 женщины; средний возраст 52,4 ± 15,0 года) Городского гематологического центра г. Новосибирска с диагнозом НХЗЛ, госпитализировавшиеся в 2006—2008 гг. Вариант НХЗЛ оценивался согласно классификации лимфоидных неоплазий Всемирной организации здравоохранения 2008 г. Агрессивные лимфомы (диффузная крупноклеточная, беркиттоподобная, плеоморфная, лимфобластная, центробластная, иммунобластная, плазмобласт-ная, анапластическая, мантийноклеточная, фолликулярная 3 цитологического типа) были диагностированы у 89 пациентов (61 %), а индолентные (диффузная мелкоклеточная, пролимфоцитарная, центроцитарная, лимфоплазмоцитарная, фолликулярная 1 и 2 цитологического типов, из клеток маргинальной зоны, MALT-лимфома) — у 57 человек (39 %). Средний возраст больных агрессивными
лимфомами составил 49,4 ± 14,2 года, пациентов с индолентными лимфомами — 57,2 ± 13,5 года. Стадия заболевания определялась согласно классификации Ann Arbor (1971 г.). В обеих группах подавляющее большинство пациентов имели продвинутые (III и IV) стадии заболевания: 75 человек (84 %) в группе агрессивных НХЗЛ и 45 пациентов (79 %) в группе индолентных лимфом. Контрольная группа состояла из 540 жителей г. Новосибирска в возрасте от 18 до 57 лет (200 женщин и 349 мужчин; средний возраст — 33,0 ± 11,0 года). Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с требованиями этического комитета.
Генотипирование. ДНК выделяли из венозной крови с использованием стандартной процедуры, включающей выделение и лизис клеток крови, гидролиз белков протеиназой К, очистку ДНК экстракцией примесей фенол-хлороформом и осаждение ДНК этанолом; а также из буккального эпителия с использованием стандартной методики выделения ДНК на силике. Определение генотипов полиморфных локусов G1958A гена MTHFD1 и 844ins68 гена CBS проводилось методом оценки полиморфизма длин рестрикционных фрагментов продуктов полимеразной цепной реакции (ПЦР-ПДРФ). Реакцию для определения данных SNP проводили одновременно в одной пробирке. ПЦР выполняли в конечном объеме 15 мкл, содержащем 65 мМ Tris-HCl (рН 8,9), 16 мМ сульфата аммония, 3,5 мМ MgCl2, 0,05 % Tween 20, 0,2 мМ dNTP, 0,3 мкМ растворов олигонуклеотидных праймеров MTHFD1r (tccataccgttgaatgtgtggtc), MTHFD1u (ccaacaagcttgagtgcggtc), CBSr (caggcac-ctgcctttacttctgag), CBSu (ggttgtctgctccgtctggttc), 20— 100 нг ДНК и 1 ед. акт. Taq-ДНК-полимеразы на ДНК-амплификаторе фирмы «Eppendorf» (Германия) с начальной денатурацией при 95 °С 3 мин, далее в течение 38 циклов с денатурацией 10 с при 95 °С, отжигом праймеров 10 с при 63 °С и элонгацией 15 с при 72 °С. Финальную элонгацию проводили при 72 °С в течение 5 мин. Амплифи-кационные продукты длиной 169 пар нуклеотидов (п. н.) обрабатывали эндонуклеазой рестрикции Bme18I. Длины фрагментов, получаемых в результате гидролиза, составляли: 129 + 20 п. н. при генотипе MTHFD1 G/G, 149 + 129 + 20 п. н. при генотипе MTHFD1 G/A, 149 + 20 п. н. при генотипе MTHFD1 A/A, 271 + 68 + 48 п. н. при генотипе CBS D/D, 339 + 271 + 68 + 48 п. н. при генотипе CBS D/I, 339 + 48 при генотипе CBS I/I. Анализ продуктов гидролиза проводили в 8%-м полиакриламидном геле, гель окрашивали бромистым этидием с визуализацией ДНК УФ-светом, затем фотографировали с помощью цифровой видеокамеры.
Полиморфные варианты генов MTHFR, MTR, MTRR и SHMT1 определяли методом ПЦР в режиме реального времени с использованием кон-
курирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфной последовательности ДНК. ПЦР проводили в конечном объеме 25 мкл, содержащем 65 мМ Tris-HCl (рН 8,9), 16 мМ сульфата аммония, 3,5 мМ MgCl2, 0,01 % Tween 20, 0,2 мМ dNTP, 0,3 мкМ растворов олигонуклеотидных праймеров, 0,1 мкМ растворов TaqMan-зондов, 20-100 нг ДНК и 1 ед. акт. Taq-ДНК-полимеразы. Последовательности праймеров:
C677T MTHFR - ctgaagcacttgaaggag, tcacaaagcggaagaatg;
A1298C MTHFR - aggagctgctgaagatgtg, atcactcactttgtgaccattc;
A2756G MTR - ctatcttgcattttcagtgttcc, atctgtttctaccacttaccttgag; A66G MTRR - ccttatcggattcactaatacagtg, tgaggaggtttctgttactatatgc;
C1420T SHMT1 - ccaggtgggtccagagtg, gagagactggcaggggataag.
Последовательности TaqMan-зондов:
C677T MTHFR - 5'-R6G-ctgcgggagccgatttc-BHQ-3’, 5’-FAM-ctgcgggagtcgatttcat-BHQ-3’; A1298C MTHFR - 5'-FAM-ccagtgaagaaagtgtctttg-BHQ-3’, 5’-R6G-ccagrgaagcaagtgtctttg-BHQ-3’; A2756G MTR - 5'-R6G-ctcataatggccctgtctaa-BHQ-3’, 5’-FAM-ctcataatggtcctgtctaa-BHQ-3’; A66G MTRR - 5'-R6G-cttgctcacacatttcttct-BHQ-3’, 5’-FAM-cttgctcacatatttcttct-BHQ-3’; C1420T SHMT1 - 5'-R6G-cttcgcctctctcttccctct-BHQ-3’, 5’-FAM-cttcgcctctttcttccctct-BHQ-3’.
ПЦР проводили на ДНК-амплификаторе фирмы iCycler iQ5 («Bio-Rad», США) c начальной денатурацией при 96 'С 2 мин, далее в течение 42 циклов: 96 'С 8 с, затем 60 'С для C677T MTHFR и C1420T SHMT1, 58 'С для A1298C MTHFR и A2756G MTR, 56 'С для A66G MTRR в течение 40 с.
Статистическая обработка данных. Частоты встречаемости аллелей и генотипов исследуемых SNP в выборке больных НХЗЛ сравнивали с таковыми в контрольной группе. Значимость различий оценивали с помощью критерия х2, статистически значимыми считались различия при р < 0,05. Соответствие контрольной выборки равновесию Харди — Вайнберга также проверяли с помощью критерия х2. Для оценки величины относительного риска использовали отношение шансов (OR) с его доверительным интервалом (C. I.) при уровне доверия 95 %. Вычисления производили с помощью программы DeFinetti на сайте Института генетики человека (Мюнхен, Германия, http://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).
Результаты и обсуждение
В настоящем исследовании была изучена роль семи однонуклеотидных замен в генах фолатно-го цикла, имеющих доказанное функциональное значение, в формировании предрасположенности к развитию агрессивных и индолентных лимфом. Данные полиморфные варианты, изменяя активность, стабильность или количество соответствую-
щих ферментов, могли бы обусловить нарушение баланса между важнейшими метаболическими путями цикла фолиевой кислоты - синтезом dTMP и пуриновых нуклеотидов и метилированием ДНК, тем самым оказывая влияние на индукцию канцерогенных процессов.
Были определены частоты встречаемости аллелей и генотипов полиморфных вариантов C677T и A1298C гена MTHFR, A2756G гена MTR, A66G гена MTRR, C1420T гена SHMT1, G1958A гена MTHFD1 и 844ins68 гена CBS у пациентов с агрессивными и индолентными НХЗЛ и у лиц контрольной группы. Для всех вышеуказанных SNP распределение частот встречаемости генотипов соответствовало закону Харди - Вайнберга в группе контроля. Анализ ассоциации исследуемых полиморфных локусов с НХЗЛ выявил ассоциацию аллеля 1958A MTHFD1 со снижением риска развития агрессивных лимфом (OR = 0,578; C. I. [0,415-0,805], р < 0,001; табл.). Сочетание минорных аллелей (A/A-генотип) приводит к усилению протективного эффекта (OR = 0,283; C. I. [0,130-0,613], р < 0,0008; табл.). В то же время дикий G-аллель и G/G-генотип обуславливают 1,7- и 3,5-кратный риск развития агрессивных лимфом соответственно (табл.). Для индолентных лимфом ассоциации данного полиморфного локуса с риском развития НХЗЛ не обнаружено (табл.). Однонуклеотидная замена G1958A приводит к замене Arg653Gln в формилтетрагидрафолатсинте-тазном домене фермента MTHFD и уменьшает его термостабильность и метаболическую активность [10]. Поскольку субстратом данного фермента является тетрагидрофолат, потенциально его накопление способствует повышению концентрации 5,10-метилентетрагирофолата, что, в свою очередь, может увеличивать эффективность синтеза тими-дилата и метилирования ДНК, тем самым препятствуя злокачественной трансформации. К настоящему времени существует ряд исследований, указывающих на протективный эффект фолата (предшественника тетрагидрофолата) в отношении НХЗЛ [11-13]. Однако данных о связи полиморфного локуса G1958A MTHFD1 c увеличением внутриклеточной концентрации тетрагидрофолата на сегодняшний день не обнаружено. В работе Christensen et al. [10] была показана ассоциация аллеля 1958A со снижением эффективности синтеза пуриновых нуклеотидов, что могло бы, напротив, обусловить влияние полиморфного аллеля на увеличение риска онкологических заболеваний. В исследовании Wang et al. [14] была обнаружена ассоциация генотипа 1958AA с риском рака желудка, что может быть обусловлено как раз таким эффектом данной замены. Вероятно, для одних видов неоплазий, в том числе индолентных НХЗЛ, процесс синтеза пуринов играет более важную роль, чем синтез тимидилата и метилирование ДНК, для других же, например, для агрессивных лимфом, два последних процесса более существенны.
БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 31, № 2, 2011 г.
Таблица
Анализ ассоциации полиморфных локусов 01958А МТНРБ и С1420Т БНМТ! с риском развития агрессивных и индолентных лимфом
Ассоциация аллелей Ассоциация генотипов Ассоциация аллелей Ассоциация генотипов
Агрессивные лимфомы (ВСЗ) Индолентные лимфомы (НСЗ)
С1958А МТНРБ
(ВСЗ/НСЗ) в, % (п) А, % (п) С/С, % (п) С/А, % (п) А/А, % (п) С, % (п) А, % (п) С/С, % (п) С/А, % (п) А/А, % (п)
Больные (87/56) Контроль (539) оы С. I. р 64 (111) 50,5 (544) 1,730 0,415-0,805 0,001 36 (63) 49,5 (534) 0,578 0,415-0,805 0,001 38 (33) 26 (141) 3,537 1,631-7,677 0,0008 52 (45) 49 (262) 0,734 0,448-1,202 0,2 10 (9) 25 (136) 0,283 0,130-0,613 0,0008 50 (56) 50,5 (544) 0,982 0,655-1,449 0,9 50 (56) 49,5 (534) 1,019 0,690-1,503 0,9 20 (11) 26 (141) 0,965 0,405-2,298 0,9 60 (34) 49 (262) 1,604 0,788-3,266 0,18 20 (11) 25 (136) 1,037 0,435-2,470 0,9
С1420Т 8НМТ1
(ВСЗ/НСЗ) С, % (п) Т, % (п) С/С, % (п) С/Т, % (п) ТД, % (п) С, % (п) Т, % (п) С/С, % (п) С/Т, % (п) ТД, % (П)
Больные (85/56) Контроль (504) оы С. I. р 61 (104) 68 (689) 0,730 0,521-1,021 0,06 39 (66) 32 (319) 1,371 0,980-1,918 0,06 40 (34) 46 (231) 0,451 0,228-0,895 0,02 42 (36) 45 (227) 1,077 0,651-1,782 0,7 18 (15) 9 (46) 2,215 1,117-4,395 0,02 68 (76) 68 (689) 0,977 0,643-1,485 0,9 32 (36) 32 (319) 1,023 0,673-1,554 0,9 52 (29) 46 (231) 0,642 0,285-1,445 0,28 32 (18) 45 (227) 1,632 0,643-1,485 0,9 16 (9) 9 (46) 1,558 0,692-3,511 0,28
Примечание: ВСЗ — высокая степень злокачественности, НСЗ — низкая степень злокачественности, п — абсолютное количество.
со
Березина О.В. и др. Ассоциация полиморфных вариантов генов фолатного цикла с риском... / с. 20~25
При анализе влияния аллелей и генотипов полиморфного локуса С1420Т гена SHMT1 на развитие агрессивных и индолентных лимфом обнаружена ассоциация минорного Т-аллеля с повышенным риском развития агрессивных НХЗЛ на грани статистической значимости (OR = 1,371, C. I. [0,9801,918], p = 0,06). Однако сочетание аллелей Т в гомозиготном Т/Т-генотипе обуславливает повышение риска развития агрессивных лимфом в 2,2 раза (р < 0,02), что говорит о суммировании эффектов минорных аллелей (табл.). Фермент ВНМТ1 имеет решающее значение в обеспечении метильными группами для синтеза пуринов, тимидилата и метионина, а также выполняет другие метаболические функции. Однонуклеотидная замена С1420Т в гене SHMT1 приводит к замене лейцина на фенилаланин в 427 позиции (Leu427Phe), что сопровождается уменьшением каталитической активности фермента и, как следствие, снижению эффективности синтеза ДНК [15]. Данные по влиянию данной однонуклеотидной замены на внутриклеточный уровень фолатов и на развитие разных видов нео-плазий противоречивы. Skibola et al. не наблюдали ассоциации С1420Т SHM^ с развитием НХЗЛ [16]. Подобные результаты получены Niclot S. et al. на выборке пациентов с фолликулярной лимфомой и Berglund М et al. у больных фолликулярной и диффузной В-крупноклеточной лимфомами в когорте шведских пациентов [15, 17]. Вместе с тем в исследовании, в которое были включены пациенты с острым лимфобластным лейкозом, лица, несущие 1420Т аллель гена SHM^, характеризовались снижением риска развития данного заболевания [18].
Анализ остальных исследуемых локусов не выявил ассоциации с агрессивными и индолентны-ми НХЗЛ в выборке жителей Западно-Сибирского региона России.
Заключение
Проведенное исследование выявило ассоциацию полиморфного локуса G1958A гена MTHFD1 со снижением и С1420Т гена SHMT1 - с увеличением риска развития агрессивных НХЗЛ. Влияния указанных однонуклеотидных замен на индолент-ные лимфомы не обнаружено. Полученные результаты могут говорить о разном вкладе данных полиморфизмов в развитие агрессивных и индолентных лимфом и подтверждать, что изменение баланса в цикле фолиевой кислоты оказывает влияние на процесс злокачественной трансформации.
Список литературы
1. Волкова М.А. Клиническая онкогематология // М., Медицина. 2007.
Volkova M.A. Clinical oncogematology // М. Meditsina. 2007.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2004 г. М., 2006.
Davydov M.I., Aksel E.M. Malignant neoplasms in Russia and the CIS countries in 2004. M., 2006.
3. Ковынев И.Б., Лосева М.И., Поспелова Т.И. Особенности частоты и структуры неходжкинских злокачественных лимфом в Новосибирске, НСО и городах Сибирского федерального округа // Бюл. СО РАМН. 2006. (4). 175-181.
Kovynev I.B., Loseva M.I., Pospelova T.I. Particularities of frequency and structure of non-Hodgkin lymphomas in Novosibirsk, Novosibirsk region and other cities of the Siberian federal area // Byul. SO RAMN. 2006. (4). 175-181.
4. Choi S.W., Mason J.B. Folate and carcinogenesis: an integrated scheme // J Nutr. 2000. 130 (2). 129-132.
5. Zijno A., Andreoli C., Leopardi P. et al. Folate status, metabolic genotype and biomarkers of genotox-icity in healthy subjects // Carcinogenesis. 2003. 24. (6). 1097-1103.
6. Кекеева Т.В., Жевлова А.И., Подистов Ю.И. и др. Аномальное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста и микросателлитная нестабильность в предраковых состояниях шейки матки // Мол. биология. 2006. 40. (2). 224-230.
Kekeeva T.V., Zhevlova A.I., Podistov Yu.I. et al. Aberrant methylation of tumor suppressor genes and allelic imbalance in cervical intraepithelial neoplasia // Mol. biologiya. 2006. 40. (2). 194-199.
7. Шиф М. Метилирование и деметилирование ДНК как мишени для противораковой терапии // Биохимия. 2005. 70. (5). 651-669.
Shif M. DNA methylation and demethylation as targets for anticancer therapy // Biokhimiya. 2005. 70. (5). 533-549.
8. Galm O., Herman J.G., Baylin S.B. Ibe fundamental role of epigenetics in hematopoietic malignancies // Blood Rev. 2006. 20. (1). 1-13.
9. Rossi D., Capello D., Gloghini A. et al. Aberrant promoter methylation of multiple genes throughout the clinico-pathologic spectrum of B-cell neoplasia // Haematologica. 2004. 89. (2). 154-164.
10. Christensen K.E., Rohlicek C.V., Andelfin-ger G.U. et al. Ibe MTHFD1 p.Arg653Gln variant alters enzyme function and increases risk for congenital heart defects // Hum. Mutat. 2009. 30. (2). 212-220.
11. Koutros S., Zhang Y., Zhu Y. et al. Nutrients contributing to one-carbon metabolism and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes // Am. J. Epidemiol. 2008. 167. (3). 287-294.
12. Lim U., Schenk M, Kelemen L.E. et al. Dietary determinants of one-carbon metabolism and the risk of non-Hodgkin’s lymphoma: NCI-SEER case-con-trol study. 1998-2000 // Am. J. Epidemiol. 2005. 162. (10). 953-964.
13. Polesel J., Dal Maso L., La Vecchia C. et al. Dietary folate, alcohol consumption and risk of non-Hodgkin lymphoma // Nutr. Cancer. 2007. 57. (2). 146-150.
14. Wang L., Ke Q., Chen W. et al. Polymorphisms of MTHFD, plasma homocysteine levels and risk of gastric cancer in a high-risk Chinese population // Clin. Cancer Res. 2007. 13. (8). 2526-2532.
15. Niclot S., Pruvot Q., Besson C. et al. Implication of the folate-methionine metabolism pathways in susceptibility to follicular lymphomas // Blood. 2006. 108. (1). 278-285.
16. Skibola C.F., Forrest M.S., Coppede F. et al. Polymorphisms and haplotypes in folate-metabolizing
genes and risk of non-Hodgkin lymphoma // Blood. 2004. 104. 2155-2162.
17. Berglund M., Enblad G., Turesson I. et al. Folate-metabolizing genes in lymphoma patients from Sweden // Scand. J. Immunol. 2009.70. (4). 408-410.
18. Skibola C.F., Smith M.T., Hubbard A. et al. Polymorphisms in the thymidylate synthase and serine hydroxymethyltransferase genes and risk of adult acute lymphocytic leukemia // Blood. 2002. 99. 37863791.
ASSOCIATION BETWEEN POLYMORPHIC VARIANTS OF FOLATE METABOLISM GENES AND DEVELOPMENT RISK OF AGRESSIVE AND INDOLENT NON-HODGKIN’S MALIGNANT LYMPHOMAS
Olga Valerievna BEREZINA1, Aleksandra Sergeevna WEINER2, Tatyana Ivanovna POSPELOVA1,
Elena Nikolaevna VORONINA2, Maksim Leonidovich FILIPENKO2
1Novosibirsk State Medical University of Roszdrav
630091, Novosibirsk, Krasnyi av., 52
2Institute for Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS 630090, Novosibirsk, Lavrentiev av., 8
Alterations in the folate metabolism may cause malignant transformation and thereby lead to the development of lym-phoproliferative disorders. The association between allelic variants of folate metabolism genes of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), methionine synthase (MTR), methionine synthase reductase (MTRR), methylenetetrahydrofolate dehydogenase (MTHFD), cystothianine-beta-syntase (CBS) and serine hydroxymethyltransferase (SHMT) and genetic susceptibility to aggressive and indolent non-Hodgkin’s malignant lymphomas development has been investigated in the present study. Allele 1958A (OR = 0,578; C. I. [0,415-0,805], p < 0,001) and genotype 1958A/A MTHFD (OR = 0,283; C. I. [0,130-0,613], p < 0,0008) were associated with decreased aggressive non-Hodgkin’s lymphoma's risk. Genotype 1420T/T SHMT1 was associated with increased aggressive non-Hodgkin’s lymphoma’s risk (OR = 2,215, C. I. [1.117— 4.395], p < 0,02). Any association with indolent non-Hodgkin’s lymphomas was not revealed. Thus, these findings provide evidence that allelic variants 1958A MTHFD and 1420T SHMT1 may play a role in pathogenesis of non-Hodgkin’s lymphomas.
Key words: aggressive non-Hodgkin’s lymphoma, indolent non-Hodgkin’s lymphoma, folate metabolizing genes, polymorphism.
Berezina O.V. — assistant of the chair for therapy, hematology and blood transfusiology, e-mail: ovberezina@mail.ru Weiner A.S. — post-graduate, e-mail: hamlet85@yandex.ru
Pospelova T.I. — doctor of medical sciences, professor, head of the chair for therapy, hematology and transfusiology, e-mail:post_gem@mail.ru.
Voronina E.N. — candidate of biological sciences, junior researcher of the pharmacogenomic group, e-mail: voronina_l@inbox.ru
Filipenko M.L. — candidate of biological sciences, head of the pharmacogenomic group, e-mail: max@niboch.nsc.ru
