CC BY
108
в сыворотке больных с первичным раком печени. Вопросы медицинской химии. 1964; 10: 90-1.
7. Черешнев В.А., Родионов С.Ю., Черкасов В.А., Малютин Н.Н., Орлов О.А. Альфа-фетопротеин. Екатеринбург: УрО РАН; 2004.
REFERENCES
1. Abelev G.I. Alfa-fetoprotein: biologiya, biohimiya, molekularnaya genetika. Immunologiya. 1994; 3: 4-9 (in Russian).
2. MirzabekovA.D., RubinA, PankovS.V. Patent RF N 2216547. Byul. izobr. 2003; 32 (in Russian).
3. Rubina A.Yu., Dementieva E.I., Stomakhin A.A., Darii E.L. et al. Hydrogel-based protein microchips: manufacturing, properties, and applications. BioTechniques. 2003; 34: 1008-22.
4. Reznikov Yu.P., Ulyanov V.I., Varyuhin A.S., Vanin Al, Vorontsova L.P., Ermilov E.A., Lyagushina G.V, Terskaya L.V, Hatkevich S.P., BudkevichE.A., VolodinN.N., AfanasevaI.M., LogachevaA.I. Mesto karbogidratnyih antigenov v spektre belkovyih onkomarkyoruv u bolnyih s opuholyami razlichnoy lokalizatsii. Voprosyi onkologii. 1988; 34 (1): 51-6 (in Russian).
5. Reznikov Yu.P. Immunologiya v klinicheskom labirinte. M.; Tver; 2007 (in Russian).
6. Tatarinov Yu.S. Prisutstvie embrionalnogo alfa-globulina v syivorotke bolnyih s pervichnyim rakom pecheni. Voprosy Med. Himii. 1964; 10: 90-1 (in Russian).
7. Chereshnyov V.A., RodionovS.Yu., Cherkasov V.A., MalyutinN.N., Orlov O.A. Alfa-fetoprotein. Ekaterinburg: UrO RAN; 2004 (in Russian).
Поступила 22.10.13
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 618.19-006.04:575.174.015.3.08
Е.В. Печковский1, А.С. Шадрина1, У.А. Боярских1, И.А. Селезнева2, Т.В. Синкина2, А.Ф. Лазарев2, В.Д. Петрова2, М.Л. Филипенко1
полиморфизм генов синтеза и метаболизма эстрогенов и риск рака
МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
1Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск; 2Алтайский филиал ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, Барнаул
Генетический полиморфизм ферментов синтеза и метаболизма эстрогенов может вносить вклад в предрасположенность к раку молочной железы (РМЖ). Цель настоящего исследования - анализ ассоциации полиморфных локусов CYPlBlrsl056836, CYPlAlrsl048943 CYPlA2rs762551, CYP19Alrs2470152 и CYP17Alrs743572 с риском развития РМЖ у русских жителей Западно-Сибирского региона России. Частоты аллелей и генотипов данных локусов были определены в выборке женщин, больных РМЖ (670 человек), и в группе контроля (480 человек без онкологических заболеваний). Подгруппы больных РМЖ в пре- и постменопаузе были проанализированы отдельно. Показана пограничная ассоциация локуса CYPl7Alrs743572 с увеличением риска РМЖ в пременопаузе (аллель С: ОШ = l,45, p = 0,04). Для остальных полиморфных локусов ассоциации не выявлено.
Ключевые слова: рак молочной железы; полиморфизм; CYPlBl; CYPlAl; CYPlA2; CYPl9Al; CYPl7Al
E.V. Petchkovskiyl, A.S. Shadrinal, U.A. Boyarskihl, I.A. Selezneva2, T.V. Sinkina2, A.F. Lazarev2, V.D. Petrova2, M.L. Filipenkol THE POLYMORPHISM OF GENES OF SYNTHESIS AND METABOLISM OF ESTROGENS AND THE RISK OF BREAST CANCER
1The institute of chemical biology and fundamental medicine of the Siberian branch of the Russian academy of sciences, Novosibirsk, Russia; 2The Altai branch of the N.N. Blokhin Russian oncological research center of the Russian academy of medical sciences, Barnaul, Russia
The genetic polymorphism of enzymes of synthesis and metabolism of estrogens can input into predisposition to breast cancer. The purpose of actual study was to analyze the associations of polymorphic loci CYPl7lBlrsl0556836, CYPlAlrsl048943, CYPlA2rs76255l, CYPl9Alrs2470l52 and CYPl7Alrs743572 with risk of development of breast cancer in Russian residents of the Western-Siberian region of Russia. The rates of alleles and genotypes of the given loci were determined in sampling of women suffering with breast cancer (n=670 females) and in control group (480 females without oncological diseases). The sub-groups of patients with breast cancer in pre-menopause - and post- menopause were analyzed separately. The border-line association of locus CYPl7Alrs743572 is demonstrated with increasing of risk of breast cancer during pre-menopause (allele C: p=0.04). Among the rest of polymorphic loci no association was detected.
Keywords: breast cancer, polymorphism, CYPlBl, CYPlAl, CYPlA2, CYPl9Al, CYPl7Al
Введение. Эстрогены относятся к классу стероидных гормонов и играют важную роль в регуляции развития и функционирования женской репродуктивной системы. Действие эстрогенов осуществляется благодаря связы-
Для корреспонденции: Шадрина Александра Сергеевна, науч. сотр. Адрес: 630090, Новосибирск, пр-т Лаврентьева, 8 E-mail: [email protected]
ванию с рецепторами эстрогена ЕЯа и с ЕЯр, которые являются факторами транскрипции, регулирующими экспрессию эстрогензависимых генов. В клетках молочных желез в ответ на действие эстрогенов повышается экспрессия генов, индуцирующих клеточную пролиферацию, и снижается экспрессия генов, ингибирующих пролиферацию и апоптоз [1].
Метаболизм эстрогенов, осуществляемый в молочной железе рядом ферментативных систем
(цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, 17ß-гидроксистероиддегидрогеназ, сульфотрансфераз, УДФ-глюкуронилтранфераз, системы метилирования) является важным регулятором поддержания оптимальной внутритканевой концентрации этих гормонов. Изменение количества или активности ферментов метаболизма и синтеза эстрогенов может нарушать внутритканевый гормональный гомеостаз и лежать в основе злокачественной трансформации клеток молочных желез. Повышение концентрации эстрогенов, в особенности их активной формы - эстрадиола, является одним из факторов, увеличивающих риск развития опухоли [2]. Другим фактором может быть накопление метаболитов эстрогенов 2-, 4- и 16-гидроксиэстрогенов, которые, помимо пролиферативного эффекта, обладают генотоксическим действием, связанным с превращением в семихиноны и хиноны, образующие аддукты с ДНК, и с генерацией активных форм кислорода. Кроме того, некоторые из ферментов метаболизма эстрогенов участвуют также в активации проканцерогенов, таких как полициклические ароматические углеводороды и гетероциклические ароматические амины, увеличение концентраций этих соединений вследствие повышенной активности таких ферментов также способствует злокачественной трансформации.
В основе нарушения баланса в системах синтеза и метаболизма эстрогенов может лежать структурный полиморфизм генов ферментов, осуществляющих эти реакции. К настоящему времени опубликовано большое количество исследований, в которых изучалось влияние полиморфных локусов в генах этих ферментов на риск развития РМЖ. Тем не менее результаты, полученные в разных исследованиях и при анализе разных популяци-онных групп, противоречат друг другу. Причинами этого могут быть как различия в действии факторов окружающей среды, специфичных для разных этнических групп, так и разница в частотах аллельных вариантов и силе генетического сцепления с функционально значимыми аллельными вариантами. Также одной из причин может быть недостаточная статистическая мощность исследований при анализе выборок небольшого размера. В России таких работ было проведено очень мало, в связи с этим представляется целесообразным изучение ассоциации полиморфизма генов синтеза и метаболизма эстрогенов с РМЖ в представительной выборке этнических русских.
Цель настоящего исследования - анализ ассоциации полиморфных локусов rs1056836 (C4326G) в гене CYP1B1, rs1048943 (A4889G) в гене CYP1A1, rs762551 (А-164С) в гене CYP1A2, rs2470152 (С/T) в гене CYP19A1 и rs743572 (Т-34С) в гене СУР17А1с риском развития РМЖ у русских жителей Западно-Сибирского региона России.
Материалы и методы. Исследуемые группы. Выборка женщин со спорадической формой РМЖ и контрольная группа были сформированы в рамках эпидемиологического исследования, проводимого Алтайским филиалом ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН. Все женщины принадлежали к европеоидной расе русской этнической группы и проживали на территории Алтайского края РФ. Все члены выборок подписывали информированное согласие в соответствии с требованиями этического комитета. В контрольную группу включено 480 женщин (средний возраст 53,9±12,6 года), не имеющих онкологических заболеваний. Экспериментальная выборка состояла из 670 женщин (средний возраст - 56,3±7,8 года) с гистологически верифицированным диагнозом РМЖ.
Из них 526 (79%) пациенток было в постменопаузе, 141 (21%) - в пременопаузе.
Определение генотипов. ДНК выделяли из венозной крови с использованием стандартной процедуры, включающей выделение и лизис клеток крови, гидролиз белков протеиназой К, очистку ДНК экстракцией примесей фенол-хлороформом и осаждение ДНК этанолом. Определение генотипов полиморфных локусов CYP 1B1rs1056836, CYP1A1rs1048943, CYP1A2rs76255^ CYP19A1rs2470152 выполняли методом ПЦР в режиме реального времени с использованием конкурирующих TaqMan-зондов. Состав ПЦР-смеси: 65 мМ Tris-HCl (рН 8,9), 23 мМ сульфат аммония; 3,0 мМ MgCl2; 0,01% Tween 20; 0,2 мМ раствор дезокси-нуклеозидтрифосфатов (dNTP); 0,3 мкМ растворы олигонуклеотидных праймеров и 0,1 мкМ растворы TaqMan-зондов (CYP1B1rs1056836: gctaccacattcccaagg, ttagaaagttcttcgccaatg, FAM-catgacccactgaagtggc-BHQ, R6G-catgacccagtgaagtggc-BHQ;CYP1A1rs1048943: agtgagaaggtgattatctttgg, agcaggatagccaggaagag, FAM-tga-gaccattgcccgctg-BHQ, R6G-tgagaccgttgcccgctg-BHQ, CYP1A2rs762551: attctgtgatgctcaaagggtg, ctgatgcg-tgttctgtgcttg, FAM-ctgtgggcacaggacgc-BHQ, R6G-ctgt-gggcccaggacgc-BHQ; CYP 19A1rs2470152: ggcaatttcaaggg-ttgtg, atgcgacctcctctggcag, FAM-ccagcccacatctttctctc-BHQ, R6G-ccagcccacgtctttctctc-BHQ), 20-100 нг ДНК и 1 ед. акт. Taq-ДНК-полимеразы. ПЦР проводили на ДНК-ам-плификаторе iCycleriQ5 («Bio-Rad», США). Протокол ПЦР: начальная денатурация при 96oC 3 мин, далее в течение 47 циклов: 96oC 8 с, 60oC 40 с.
Определение генотипов локуса CYP17A1rs743572 проводили методом аллельспецифичной ПЦР в режиме реального времени. Состав ПЦР-смеси: 10 мМ Трис-HCl (рН 8,9), 55 мМ KCl; 2,5 мМ MgCl2; 0,01% Tween 20; 0,2 мМ dNTP; 0,3 мкМ растворы олигонуклеотид-ных праймеров (tgggctccaggagaatct, caggcaagatagacagcg, tcaggcaagatagacagca), SYBRGreenl (разведение 1:25 000), 20-100 нг ДНК и 1 ед. акт. Taq-ДНК-полимеразы. ПЦР проводили на ДНК-амплификаторах iCycleriQ5 и CFX96 («Bio-Rad», США). Протокол ПЦР: начальная денатурация при 96oC - 2 мин, далее в течение 48 циклов 96oC 6 с, 60oC 6 с, 72oC 6 с, 80oC 10 с. Кривые плавления снимали в диапазоне температур 70-95° с шагом 0,5oC.
Статистическая обработка данных. Сравнение частот встречаемости аллелей и генотипов в исследуемых выборках проводили с использованием критерия %2, тест на соответствие распределения генотипов равновесию Харди-Вайнберга с использованием точного критерия. Различия считали статистически значимыми на уровне значимости р < 0,05. Вычисления производили с помощью он-лайн программы DeFinetti (http:. ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Оценку значений отношений шансов (ОШ), которые могут быть с 80% статистической мощностью выявлены в настоящем исследовании, вычисляли с помощью онлайн-программы GeneticPowerCalculator (http:. pngu.mgh.harvard.edu/~purcell/gpc/).
Результаты и обсуждение. Для анализа ассоциаций с риском РМЖ были выбраны 5 полиморфных ло-кусов в генах CYP1B1, CYP1A1, CYP1A2, CYP19A1 и CYP17A1. Фермент CYP17A1 катализирует реакции синтеза предшественников андрогенов и эстрогенов в надпочечниках. В гене CYP19A1 закодирован фермент ароматаза, конвертирующий андрогены в эстрогены в различных тканях организма, в том числе в молочной железе. Цитохромы CYP1B1, CYP1A1 и CYP1A2 катализируют реакции гидроксилирования эстрогенов по 2, 4 и 16 положениям, а также участвуют в метаболизме
Таблица 1
Полиморфные локусы в генах синтеза и метаболизма эстрогенов, выбранные для анализа ассоциации с риском рака молочной железы, и литературные данные об их функциональной значимости
Таблица 2
Частоты аллелей и генотипов исследуемых локусов в контрольной группе, выборке больных РМЖ и в подгруппах РМЖ в пост- и пременопаузе. В скобках указано количество пациенток, имеющих тот или иной генотип
Полиморфный локус
Данные о функциональном эффекте
ге1048943 (A4889G) в 7 экзоне гена СУР1А1. Приводит к замене Ие462Уа1в гем-связывающем домене фермента
ге762551 (А-164С) в 1 интроне гена СУР1А2
ге2470152(С/Т) в 1 интроне гена СУР19А1
ге743572 (Т-34С) в 5'-нетранслируемой области гена СУР17А1
ге1056836 (C4326G) в 3 экзоне гена СУР1В1
Приводит к замене Leu432Val в гем-связывающем домене фермента
Повышение индуцибельности и активности фермента [12-13]
Повышение индуцибельности и активности фермента.
Увеличение соотношения концентраций 2-гидроксиэстрогены/16-гидроксиэстрогены [14]
Снижение уровня эстрадиола в плазме [7]
Увеличение уровня эстрогенов в плазме [1]
Снижение 4-, 16- и 2-гидроксилазной активности фермента.
Снижение соотношения концентраций 4-гидроксиэстрогены/2-гидроксиэстрогены [15]
Генотип/ аллель Контрольная группа РМЖ РМЖ (постменопауза) РМЖ (пре-менопауза)
СУР1В1ге1056836
Генотип СС 0,35 (161) 0,38 (244) 0,36 (181) 0,46 (62)
Генотип СG 0,49 (225) 0,44 (283) 0,47 (235) 0,35 (48)
Генотип GG 0,17 (77) 0,18 (115) 0,18 (89) 0,19 (26)
Аллель G 0,41 0,40 0,41 0,37
р* 1,00 0,04 0,41 0,01
СУР1А1ге1048943
Генотип АА 0,92 (388) 0,91 (564) 0,91 (442) 0,92(121)
Генотип AG 0,08 (32) 0,09 (54) 0,09 (44) 0,08 (10)
Генотип GG 0,00 (0) 0,00 (3) 0,00 (2) 0,01 (1)
Аллель G 0,04 0,05 0,05 0,05
р* 1,00 0,17 0,32 0,23
СУР1А2ге762551
Генотип АА 0,39 (73) 0,42 (129) 0,41 (96) 0,46 (33)
Генотип АС 0,47 (87) 0,46 (141) 0,49 (114) 0,38 (27)
Генотип СС 0,14 (25) 0,12 (37) 0,11 (25) 0,17 (12)
Аллель С 0,37 0,35 0,35 0,35
р* 1,00 1,00 0,39 0,13
СУР19А1ге2470152
Генотип СС 0,36 (171) 0,33 (214) 0,33 (170) 0,32 (44)
Генотип СТ 0,46 (217) 0,47 (307) 0,47 (240) 0,48(66)
Генотип ТТ 0,18 (84) 0,20 (128) 0,20 (101) 0,20 (27)
Аллель Т 0,41 0,43 0,43 0,44
р* 0,30 0,34 0,32 0,86
СУР17А1ге743572
Генотип ТТ 0,32 (75) 0,31 (118) 0,34 (101) 0,20 (17)
Генотип ТС 0,46 (108) 0,49 (184) 0,48 (142) 0,50 (42)
Генотип СС 0,23 (54) 0,20 (77) 0,18 (52) 0,30 (25)
Аллель С 0,46 0,45 0,42 0,55
р* 0,24 0,74 0,90 1,00
* - уровень статистической значимости отклонения от равновесия Харди-Вайнберга.
различных ксенобиотиков, в том числе проканцероге-нов, кофеина и др. Полиморфные локусы в данных генах выбирали, основываясь на литературных данных о их функциональной значимости (влияние на активность и индуцибельность фермента, ассоциация с уровнем эстрогенов и их метаболитов, табл. 1).
Частоты аллелей и генотипов этих локусов были определены в выборке женщин, больных РМЖ, а также в группе контроля (табл. 2). В контрольной группе распределение генотипов для всех локусов соответствовало закону Харди-Вайнберга. В выборке больных отклонение от равновесия Харди-Вайнберга было выявлено для локуса СУР1В1ге1056836, в том числе в подгруппе пре-менопаузального РМЖ.
Частоты аллелей исследуемых локусов в контрольной группе были близки к аналогичным частотам, рассчитанным для популяций европеоидного происхождения [3-7] и статистически незначимо отличались от частот, определенных в предыдущих исследованиях на выборках русских [8-10].
Анализ влияния полиморфных локусов на риск РМЖ выявил ассоциацию локуса СУР17А1ге743572 с увеличением риска РМЖ в пременопаузе (табл. 3), значимость которой нивелировалась при введении поправки Бон-феррони на множественное сравнение. В связи с этим целесообразно подтвердить ассоциацию этого локуса с риском РМЖ в пременопаузе на выборке большего размера. Локус СУР17А1ге743572 в предыдущих исследованиях показал ассоциацию с увеличением уровня эстрогенов в плазме [11]. Вероятно, его ассоциация именно с РМЖ в пременопаузе связана с тем, что у женщин после менопаузы снижается уровень эстрогенов и на его фоне увеличение концентрации эстрогенов вследствие носи-тельства аллеля С теряет свое значение.
Для остальных полиморфных локусов ассоциации не было показано ни в объединенной выборке больных,
ни в подгруппах пост- и пременопаузального РМЖ. По всей видимости, либо эти локусы не вносят свой вклад в генетическую предрасположенность к РМЖ у русских жителей Западной Сибири, либо их эффект слишком мал, чтобы быть выявленным при анализе выборок такого размера. Стоит отметить, что настоящее исследование имело 80% статистическую мощность для выявления ассоциации с ОШ ~1,28 для локусов СУР1В1ге1056836 и СУР19А1ге2470152, ~1,40-1,45 для локусов СУР17А1ге743572 и СУР1А2ге76255 и 1,77 для локуса СУР1А1ге1048943. Меньшие эффекты могли остаться невыявленными. Также не исключено, что эффект этих локусов проявляется лишь на фоне действия каких-либо факторов окружающей среды и образа жизни пациенток, которые не были учтены в настоящем исследовании.
Таблица 3
Анализ ассоциации полиморфных локусов в генах синтеза и метаболизма эстрогеновс РМЖ, в том числе с РМЖ в пост- и пременопаузе. ОШ (95% ДИ*), р**
Генотип/аллель РМЖ РМЖ в постменопаузе РМЖ в пременопаузе
CYP1B1rs1056836
Генотип CG 0,83 (0,64-1,08), 0,17 0,93 (0,70-1,23), 0,61 0,55 (0,36-0,85), 0,01
Генотип GG 0,99 (0,69-1,34), 0,93 1,03 (0,71-1,49), 0,88 0,88 (0,52-1,49), 0,63
Аллель G 0,96 (0,81-1,14), 0,65 1,00 (0,83-1,20), 0,99 0,84 (0,64-1,11), 0,22
CYP1A1rs1048943
Генотип AG 1,16 (0,74-1,83), 0,52 1,21 (0,75-1,94), 0,44 1,00 (0,48-2,10), 1,00
Генотип GG 4,82 (0,25-93,53), 0,15 4,39 (0,21-91,72), 0,19 9,59 (0,39-237,00), 0,07
Аллель G 1,28 (0,83-1,99), 0,27 1,31 (0,83-2,06), 0,25 1,20 (0,61-2,37), 0,59
CYP1A1rs1048943
Генотип АС 0,92 (0,62-1,36), 0,67 1,00 (0,66-1,51), 0,99 0,69 (0,38-1,25), 0,22
Генотип СС 0,84 (0,47-1,50), 0,55 0,76 (0,40-1,43), 0,40 1,06 (0,48-2,37), 0,88
Аллель С 0,92 (0,70-1,20), 0,52 0,91 (0,69-1,21), 0,52 0,93 (0,62-1,39), 0,73
CYP19A1rs2470152
Генотип СТ 1,13 (0,87-1,48), 0,37 1,11 (0,84-1,47), 0,46 1,18 (0,77-1,82), 0,45
Генотип ТТ 1,22 (0,87-1,71), 0,26 1,21 (0,85-1,73), 0,30 1,25 (0,72-2,16), 0,42
Аллель Т 1,11 (0,94-1,32), 0,22 1,11 (0,93-1,32), 0,27 1,13 (0,86-1,49), 0,37
CYP17A1rs743572
Генотип ТС 1,08 (0,75-1,58), 0,68 0,98 (0,66-1,44), 0,90 1,72 (0,91-3,24), 0,09
Генотип СС 0,91 (0,58-1,43), 0,67 0,72 (0,44-1,16), 0,17 2,04 (1,01-4,15), 0,05
Аллель С 0,96 (0,76-1,21), 0,74 0,85 (0,67-1,09), 0,21 1,45 (1,02-2,06), 0,04
* - отношение шансов и 95% доверительный интервал, ** - уровень статистической значимости.
Результаты настоящей работы согласуются с результатами более раннего исследования, выполненного на меньшей выборке этнических русских, в котором также не было показано влияния на риск РМЖ локуса CYP1B1rs1056836 [8]. Тем не менее для локуса CYP17A1rs743572 показана ассоциация с увеличением риска в одной работе [9] и не выявлено ассоциации в другой [10]. Можно предположить, что выборки, проанализированные в этих исследованиях, имели разное соотношение женщин, больных РМЖ в пре- и постменопаузе.
Заключение. Анализ ассоциации полиморфных локусов в генах синтеза и метаболизма эстрогенов выявил ассоциацию локуса CYP17A1rs743572 с увеличением риска РМЖ в пременопаузе. Для локусов CYP1B1rs1056836, CYP 19A 1rs2470152, CYP1A2rs76255 и CYP1A1rs1048943 значимой ассоциации показано не было. Вероятно, эти локусы не влияют на риск РМЖ у русских, либо влияние их невелико.
ЛИТЕРАТУРА
1. Frasor J., Danes J.M., Komm B., Chang K.C.N., Lyttle C.R., Katzenellenbogen B.S. Profiling of estrogen up- and down-regulated gene expression in human breast cancer cells: insights into gene networks and pathways underlying estrogenic control of proliferation and cell phenotype. Endocrinology. 2003; 144 (10): 4562--74.
2. Rogan E.G., Badawi A.F., Devanesan P.D., Meza J.L., Edney J.A., West W.W., Higginbotham S.M., Cavalieri E.L. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer. Carcinogenesis. 2003; 24 (4): 697--702.
3. Rylander-Rudqvist T., WedrenS., GranathF., HumphreysK., Ahlberg S., Weiderpass E., Oscarson M., Ingelman-Sundberg M., Persson I.
Cytochrome P450 1B1 gene polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk. Carcinogenesis. 2003; 24 (9): 1533—9.
4. Justenhoven C., Hamann U., Schubert F., Zapatka M., Pierl C.B., Rabstein S., Selinski S., Mueller T., IckstadtK., GilbertM., Ko Y.-D., Baisch C., Pesch B., Harth V., Bolt H.M., Vollmert C., Illig T., Eils R., Dippon J., Brauch H. Breast cancer: a candidate gene approach across the estrogen metabolic pathway . Breast cancer research and treatment. 2008; 108 (1): 137--49.
5. Bailey L.R., Roodi N., Verrier C.S., Yee C.J., Dupont W.D., ParlF.F. Breast cancer and CYPIA1, GSTM1, and GSTT1 polymorphisms: evidence of a lack of association in Caucasians and African Americans. Cancer research. 1998; 58 (1): 65—70.
6. Dereure O., Aguilar-Martinez P., Bessis D., Blanc F., Larrey D., Guillot B., Schved J.-F., Guilhou J.-J. No significant association between CYP1A2 polymorphism and porphyria cutanea tarda. Acta dermato-venereologica. 2004; 84 (3): 254—5.
7. ErikssonA.L., LorentzonM., VandenputL., LabrieF., LinderssonM., SyvanenA.-C., OrwollE.S., CummingsS.R., Zmuda J.M., Ljunggren O., Karlsson M.K., Mellstrom D., Ohlsson C. Genetic variations in sex steroid-related genes as predictors of serum estrogen levels in men. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2009; 94 (3): 1033—41.
8. Зимарина T.C., Кристенсен В.Н., Имянитов E.H., Берштейн Л^. Анализ полиморфизма генов CYP1B1 и COMT у больных раком молочной железы и тела матки. Молекулярная биология. 2004; 38 (3): 386-93.
9. Артамонов В.В., Любченко Л.Н., Шабанов M.A., Бабенко O.B., Немцова M.B., Залетаев Д.В. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов CYP 19 и CYP 17 со спорадическим раком молочной железы. Молекулярная биология. 2003; 37 (6): 975--82.
10. KuliginaE.S., TogoA.V., SuspitsinE.N., GrigorievM.Y., Pozharisskiy K.M., Chagunava O.L., Berstein L.M., Theillet C., Hanson K.P., Imyanitov E.N. CYP17 polymorphism in the groups of distinct breast cancer susceptibility: comparison of patients with the bilateral disease vs. monolateral breast cancer patients vs. middle-aged female controls vs. elderly tumor-free women. Cancer letters. 2000; 156 (1): 45-50.
11. Feigelson H.S., Shames L.S., Pike M.C., Coetzee G.A., Stanczyk F.Z., Henderson B.E. Cytochrome P450c17alpha gene (CYP17) polymorphism is associated with serum estrogen and progesterone concentrations. Cancer research. 1998; 58 (4): 585-7.
12. Crofts F., Taioli E., Trachman J., Cosma G.N., Currie D., Toniolo P., Garte S.J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes. Carcinogenesis. 1994; 15 (12): 2961-3.
13. Landi M.T., Bertazzi P.A., Shields P.G., Clark G., Lucier G.W., Garte S.J., Cosma G., Caporaso N.E. Association between CYP1A1 genotype, mRNA expression and enzymatic activity in humans. Pharmacogenetics. 1994; 4 (5): 242--6.
14. Lurie G., Maskarinec G., Kaaks R., Stanczyk F.Z., Le MarchandL. Association of genetic polymorphisms with serum estrogens measured multiple times during a 2-year period in premenopausal women. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2005; 14 (6): 1521—7.
15. Hanna I.H., Dawling S., Roodi N., Guengerich F.P., Parl F.F. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1 ) Pharmacogenetics: Association of Polymorphisms with Functional Differences in Estrogen Hydroxylation Activity. Cancer Research. 2000; 60 (13): 3440--4.
REFERENCES
1. Frasor J., Danes J.M., Komm B., Chang K.C.N., Lyttle C.R., Katzenellenbogen B.S. Profiling of estrogen up- and down-regulated gene expression in human breast cancer cells: insights into gene networks and pathways underlying estrogenic control of proliferation and cell phenotype. Endocrinology. 2003; 144 (10): 4562--74.
2. Rogan E.G., Badawi A.F., Devanesan P.D., Meza J.L., Edney J.A., West W.W., Higginbotham S.M., Cavalieri E.L. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer. Carcinogenesis. 2003; 24 (4): 697--702.
3. Rylander-RudqvistT., WedrenS., GranathF., HumphreysK., Ahlberg S., Weiderpass E., Oscarson M., Ingelman-Sundberg M., Persson I. Cytochrome P450 1B1 gene polymorphisms and postmenopausal breast cancer risk. Carcinogenesis. 2003; 24 (9): 1533—9.
4. Justenhoven C., Hamann U., Schubert F., Zapatka M., Pierl C.B., Rabstein S., Selinski S., Mueller T., IckstadtK., GilbertM., Ko Y.-D., Baisch C., Pesch B., Harth V., Bolt H.M., Vollmert C., Illig T., Eils R., Dippon J., Brauch H. Breast cancer: a candidate gene approach across the estrogen metabolic pathway . Breast cancer research and treatment. 2008; 108 (1): 137--49.
5. Bailey L.R., Roodi N., Verrier C.S., Yee C.J., Dupont W.D., Parl F.F. Breast cancer and CYPIA1, GSTM1, and GSTT1 polymorphisms:
evidence of a lack of association in Caucasians and African Americans. Cancer research. 1998; 58 (1): 65—70.
6. Dereure O., Aguilar-Martinez P., Bessis D., Blanc F., Larrey D., Guillot B., Schved J.-F., Guilhou J.-J. No significant association between CYP1A2 polymorphism and porphyria cutanea tarda. Acta dermato-venereologica. 2004; 84 (3): 254—5.
7. ErikssonA.L., LorentzonM., VandenputL., LabrieF., LinderssonM., SyvanenA.-C., OrwollE.S., CummingsS.R., Zmuda J.M., Ljunggren O., Karlsson M.K., Mellstrom D., Ohlsson C. Genetic variations in sex steroid-related genes as predictors of serum estrogen levels in men. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2009; 94 (3): 1033-41.
8. Zimarina T.C., Kristensen V.N., Imianitov E.N., Bershtein L.M. Polymorphisms of CYP1B1 and COMT in breast and endometrial cancer. Molekuliarnaya biologiya. 2004; 38 (3): 386-93.
9. Artamonov V.V., Liubchenko L.N., Shabanov M.A., Babenko O.V., Nemtsova M.V., Zaletaev D.V. Association of polymorphism of genetic markers of CYP19 and CYP17 with sporadic breast cancer. Molekuliarnaya biologiya. 2003; 37 (6): 975-82.
10. Kuligina E.S., Togo A.V., Suspitsin E.N., Grigoriev M.Y., Pozhariss-kiy K.M., Chagunava O.L., Berstein L.M., Theillet C., Hanson K.P., Imyanitov E.N. CYP17 polymorphism in the groups of distinct breast cancer susceptibility: comparison of patients with the bilateral disease vs. monolateral breast cancer patients vs. middle-aged female controls vs. elderly tumor-free women. Cancer letters. 2000; 156 (1): 45—50.
11. FeigelsonH.S., ShamesL.S., PikeM.C., Coetzee G.A., StanczykF.Z., Henderson B.E. Cytochrome P450c17alpha gene (CYP17) polymorphism is associated with serum estrogen and progesterone concentrations. Cancer research. 1998; 58 (4): 585-7.
12. Crofts F., Taioli E., Trachman J., Cosma G.N., Currie D., Toniolo P., Garte S.J. Functional significance of different human CYP1A1 genotypes. Carcinogenesis. 1994; 15 (12): 2961-3.
13. LandiM.T., BertazziP.A., ShieldsP.G., ClarkG., LucierG.W., Garte S.J., Cosma G., Caporaso N.E. Association between CYP1A1 genotype, mRNA expression and enzymatic activity in humans. Pharmacogenetics. 1994; 4 (5): 242--6.
14. Lurie G., Maskarinec G., Kaaks R., Stanczyk F.Z., Le MarchandL. Association of genetic polymorphisms with serum estrogens measured multiple times during a 2-year period in premenopausal women. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2005; 14 (6): 1521—7.
15. Hanna I.H., Dawling S., Roodi N., Guengerich F.P., Parl F.F. Cytochrome P450 1B1 (CYP1B1 ) Pharmacogenetics: Association of Polymorphisms with Functional Differences in Estrogen Hydroxylation Activity. Cancer Research. 2000; 60 (13): 3440--4.
Поступила 22.10.13
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616.127-005.8-036.11-08-037-078.33
М.Х. Макоева1, М.М. Федорова1, А.Г Автандилов1, С.П. Семитко2, В.В. Долгов1, А.П. Ройтман1
ДИНАМИКА И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МОЗГОВОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА И ^РЕАКТИВНОГО БЕЛКА ПРИ ОСТРОМ ИНфАРКТЕ МИОКАРДА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ
1ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 123995, Москва; 2ГБОУ ВПО Российский научно-исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Москва
Обследовано 102 больных острым инфарктом миокарда с подъемом ST до 6 ч от начала заболевания и разделены на 3 группы: I группа с первичным стентированием, II группа с отсроченным стентированием в течение 24 ч после эффективной тромболитической терапии (ТЛТ), III группа с изолированной эффективной ТЛТ. Всем больным выполнена допплероэхокардиография. В каждой группе оценивали динамику ЫТ--ргоВЫР и СРБ. В III группе с изолированной ТЛТ в подостром периоде ИМЫТ-ргоВЫР увеличился более чем в 2 раза по сравнению с группами больных со стентированием. Значения СРБ в III группе ниже, чем в I и II группах.
Динамика ЫТ-ргоВЫР и СРБ находятся в зависимости от способа восстановления коронарного кровотока, уровень повышения ЫТ-ргоВЫР соответствует типу диастолической дисфункции ЛЖ.
Ключевые слова: острый инфаркт миокарда; мозговой натрийуретический пептид; С-реактивный белок; диа-столическая дисфункция
