CC BY
124
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© н. В. Артымук 1, л. ф. гуляева 2, ПОлИмОРфИзм гЕнОВ мЕТАБОлИзмА О. А. зотова 1, е. П. хвостова 2 эСТРОгЕИОВ у жЕИщИИ С АДЕИОмИОзОм
1 ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития;
2 ФГБУ НИИ «Молекулярной биологии
и биофизики» СО РАМН_УДК: 618.145-007.415-07:575
■ В статье представлены результаты исследований полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов: СУР1Л1, СУР1Л2, СУР19 и 8иЪТ1Л1 в образцах буккального эпителия
у 703 женщин методом ПДРФ-анализа. Выявлена достоверная ассоциация наличия аллеля С, генотипов Т/С и C/C гена СУР1Л1, аллеля А и генотипов С/А и А/А гена СУР1Л2 и аллеля Т и генотипов С/Т и С/С гена СYP19 с риском развития аденомиоза.
■ Ключевые слова: аденомиоз; полиморфизм генов метаболизма эстрогенов.
Введение
Проблема патогенеза гиперпластических процессов, в том числе и эндометриоза, в течение многих лет ассоциируется с развитием «эстрогенной теории» [4]. Особую актуальность представляют комплексные исследования по изучению роли рецепции и метаболизма эстрогенов в патогенезе пролифе-ративных процессов [1]. Многочисленные исследования показали, что эстрогены, в большинстве случаев, необходимы для возникновения гиперпластических процессов эндометрия, по отношению к которым обсуждается в основном про-лиферативный эффект. Данный эффект обусловлен, с одной стороны, рецептор — опосредованной активностью эстрогенов, приводящей к накоплению генетических повреждений, с другой — цитохром Р450-опосредованной метаболической активацией, оказывающей определенный генотоксический эффект метаболитов. Цитохромы Р450 — особые ферменты, составляющие основу монооксигеназной системы печени и обеспечивающие окисление огромного числа ксенобиотиков. Цитохромы Р450 катализируют образование гидрокси-производных стероидных гормонов, в частности эстрогенов. При этом образуются метаболиты — производные эстрогенов, иногда обладающие большей по сравнению с эстрогенами пролиферативной активностью [4]. Среди цитохромов Р450 в конверсию эстрогенов вовлечены три изоформы — CYP1A1/2 и CYP1B1. Цитохромы Р-4501 А1 и 1 А2 (СУ.Р1А1, СYP1A2), катализируют образование 2-гидроксиэстрона — метаболита, обладающего слабым эстрогеновым действием и не оказывающего пролиферативного эффекта. Наибольшая каталитическая активность СУР1А1 обнаруживается при 2-гидроксилировании, 15а-, 6а- и 4-гидроксилировании. Также наблюдается образование небольших количеств 7а-ОН-Е2 и 16а-ОН-Е2. Кроме того, СУР1А1 катализирует образование 6-дегидро-Е2. В том случае, если субстратом служит эстрон (Е1), СУР1А1 проявляет наибольшую каталитическую активность при образовании 2-ОН-Е1, 4-ОН-Е1, 15а-ОН-Е1, 6а-ОН-Е1 и 16а-ОН-Е1, при этом обнаруживаются небольшие количества 7а-ОН-Е1. Соотношение 4-ОН и 2-ОН метаболитов, в случае использования эстрадиола (Е2) как субстрата, составляет приблизительно 7 %, в то время как в случае Е1 оно вырастает почти в три раза (19 %) [12, 20]. СУР1А2 составляет примерно 13 % от общего содержания цитохромов Р450 в печени человека [27] и окисляет эстра-диол (Е2) и/или эстрон (Е1) до их 2-гидроксиметаболитов, причем Е1 гидроксилируется приблизительно в 2 раза быстрее Е2.
CYP1A1 в больших количествах локализован в микросомальной фракции печени и активируется в ответ на некоторые пищевые ингредиенты, а также на сигаретный дым [19].
Интересно, что CYP1B1 в значительном количестве присутствует в опухолях, особенно в тех, которые имеют эстрогензависимый фенотип, и является конститутивной изоформой цитохро-ма Р450: экспрессия CYP1B1 все время стимулируется эстрогенами, которые он в свою очередь конвертирует в еще более активные метаболиты. Следовательно, постоянное наличие этого фермента в опухолях гарантирует стабильную опухолевую пролиферацию за счет 16a-OHE1. Что касается изоформы CYP1A1, то она появляется только при наличии «соответствующего» субстрата. Поэтому регуляция метаболической активности эстрогенов должна сводиться к модуляции CYP450 таким образом, чтобы смещать равновесие цитохромной активности в пользу CYP1A1 и/или блокированию CYP1B1. Хорошей альтернативой может служить подбор такого субстрата к CYP1B1, который метаболизируется в вещество с антипролиферативной активностью либо индуцирует апоптоз клетки-мишени. Такой подход используется при разработке лекарственных средств нового поколения [8].
Представитель другого надсемейства цитох-ромов P450, CYP19 осуществляет конверсию ан-дростендиона [11] и тестостерона в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2), благодаря процессу, называемому ароматизацией [9, 18, 19, 26]. По этой причине CYP19 еще называется ароматазой. Ее можно обнаружить во многих тканях. По сути, ароматазой определяется процесс, лимитирующий скорость превращения Е1. Эстрогены, синтезированные в тканях эндометрия in situ из андрогенов под воздействием фермента CYP19, могут активировать эстрогенные рецепторы и содействовать запуску промоторного типа образования опухоли. Возможен и метаболизм эстрогенов непосредственно в эндометрии, под воздействием ферментов CYP 1A1, CYP 1A2, CYP 1B1 [21, 22].
Изучению генетических основ эндометрио-за посвящен ряд работ [6]. Однако следует отметить, что большинство этих исследований проведены зарубежом, и при этом полученные результаты разными группами исследователей противоречивы и не дают однозначного ответа о роли генетических факторов в патогенезе и клинических особенностях эндометриоза. Роль полиморфизма генов метаболизма эстрогенов в отношении аденомиоза в нашей стране изучена крайне недостаточно, что диктует необходимость проведения данных исследований в Российской Федерации.
Целью настоящего исследования явилось проведение анализа аллельных вариантов генов ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов: CYP1A1, CYP1A2, CYP19 (I фаза) и SULT1A1 (II фаза) с использованием ПДРФ-анализа у женщин с гистологически подтвержденным аденоми-озом и у женщин, не имеющих пролиферативных заболеваний органов малого таза.
Материал и методы
В исследование включено 703 пациентки. I (основную) группу составили 167 женщин с аде-номиозом. Критериями включения являлись: гистологическая верификация аденомиоза, желание пациенток участвовать в исследовании. II группу (группу сравнения) — 536 женщин без пролифе-ративных заболеваний матки. Критериями включения являлись: отсутствие пролиферативных процессов матки, подтвержденное гистологически и ультразвуковым исследованием, желание пациенток участвовать в исследовании.
Для изучения клинико-анамнестических данных, а также для установления картины распространенности факторов риска развития адено-миоза была разработана статистическая карта, позволяющая получить и изучить информацию, касающуюся возрастных характеристик женщин, акушерско-гинекологического анамнеза, соматического, наследственного, продолжительности заболевания, проводимых обследованиях и методах лечения.
Настоящие исследования одобрены, признаны допустимыми и доказательными, а также рекомендованы для выполнения комитетом по этике и доказательности медицинских научных исследований ГБОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью ППП «Statistica for Windows 6.0»
Средний возраст женщин значимо не различался и составил в I группе 47,9 ± 11,27 лет, во II группе 45,6 ± 9,54 лет (р = 0,567). Индекс массы тела достоверно не отличался и составил в 1-й группе 33,8 ± 2,5 кг/м2, во 2-й группе 29,7 ± 2,8 кг/м2 (р = 0,489).
Анализ менструальной функции показал, что дисменорея наблюдалась у 77,7 % женщин основной группы и только у 43,2 % пациенток группы сравнения (р < 0,001). Гиперполименорея отмечалась у 64,8 % пациенток I группы и отсутствовала во II группе (р = 0,01). Бесплодием страдали 11,4 % женщин I группы, во II группе таких пациенток не было (р = 0,01). Продолжительность заболевания в среднем составила 7,8 лет.
Изучая анамнестические данные пациенток были получены следующие факты.
Женщины основной группы в анамнезе имели значительно меньше родов (28,3 %), (р = 0,031), в 4 раза больше медицинских абортов (79,7 %) (р < 0,001), а также достоверно чаще имели различную соматическую патологию (12,8 %) (р < 0,05).
Пациентки группы сравнения применяли КОК в 2 раза чаще, на 5 лет раньше начали использовать гормональную контрацепцию, статистически значимо большее количество родов в анамнезе (50,6 %) (р = 0,031).
Оперативное вмешательство в объеме тотальной гистерэктомии было выполнено всем пациенткам основной группы. Показаниями к лечению послужили: симптомное течение миомы матки — у 62,1 %, пролапс тазовых органов (синдром тазовой дисценции) — у 14,2,9 %, опухолевидные образования яичников — у 13,5 %. Гистологическое исследование показало наличие аденомиоза во всех изучаемых случаях, в сочетании с лейо-миомой матки в 54 %, с ГПЭ — в 42,5 %.
Выделение геномной ДНК из буккально-го эпителия выполнялось при помощи набора
Аллельные варианты генов СУР1Л1, СУР1Л2, СУР19 и Sl
для выделения ДНК. Концентрацию выделенной ДНК измеряли спектрофотометрически. Амплификацию специфических участков исследуемых генов проводили методом ПЦР по методике Mikhailova O. N. et al. (2006) [16].
Генотипирование проводили методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длины рестрикционых фрагментов) продуктов ПЦР специфических участков генома с использованием соответствующих ферментов рестрикции: CYP1A1 (эндонуклеа-за рестрикции MspI); CYP1A2 (эндонуклеаза рестрикции ApaI); CYP19 (эндонуклеаза рестрикции SfaNI); SULT1A1 (эндонуклеаза рестрикции Hhal).
Статистическая обработка результатов полиморфизма генов ферментов метаболизма эстрогенов проводилась с помощью программы SISA (http://home.clara.net/sisa/).
Результаты исследования и их обсуждение
Полученные результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1
Полиморфизм Женщины с аденомиозом n (%) Контрольная группа, n (%) ОШ (95% ДИ) P
CYP1A1
T 238 (70%) 491(89,5%) 3,69 (2,57-5,29) 0,0005
C 102 (30%) 57(10,5%)
T/T 83 (48,8%) 218(79,5%) 3,43 (2,23-5,40) 0,0004
C/T 72 (42,4%) 55(20,3%) 36,8 (5,12-02,98) 0,0001
C/C 15 (8,8%) 1(0,2%)
всего 170 274
CYP1A2
C 166 (48,8) 296(28,1%) 0,41 (0,32-0,53) <0,0001
A 174 (51,2%) 756(71,9%)
C/C 42 (24,7%) 38(7,2%) 0,34(0,20-0,56) 0,00003
C/A 82 (48,2%) 220(41,9%) 0,12 (0,09-0,27) 0,0003
A/A 46 (27,1%) 268(50,9%)
всего 170 527
CYP19
C 272 (80%) 1011(94,3%) 4,14 (2,86-6,00) 0,0005
T 68 (20%) 61(5,7%)
C/C 109 (64,1%) 477(89%) 4,14 (2,70-6,35) 0,0001
C/T 54 (31,8%) 57(10,6%) 15,31 (3,13-74,75) 0,0006
T/T 7 (4,1%) 2(0,4%)
всего 170 536
SULT1A1
G 206 (60,6%) 593(55,9%) 0,83 (0,64-1,06) 0,149
A 134 (39,4%) 467(44,1%)
G/G 59 (34,7%) 166(31,3%) 0,95 (0,65-1,39) 0,863
A/G 88 (51,8%) 261(49,2%) 0,63 (0,37-1,07) 0,118
A/A 23 (13,5%) 103(19,5%)
всего 170 530
n — количество женщин; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал
В группе женщин, больных аденомиозом, было обнаружено достоверное увеличение частоты встречаемости аллеля С гена CYP1A1 (30 %), по сравнению с контролем (10,5 %) (ОШ = 3,69; Р = 0,0005) (табл. 1). В этой же группе наблюдали достоверное увеличение частоты встречаемости генотипа Т/С (42,4 %) по сравнению с контрольной группой (20,3 %), (ОШ = 3,43; Р = 0,0004). Наряду с этим, доля гомозигот С/С в группе женщин с аденомиозом (8,8 %) была больше, чем у здоровых женщин (0,2 %) (ОШ = 36,8; Р = 0,0001). Доля гомозигот T/T в основной группе (48,8 %) была меньше, чем в группе сравнения (79,5 %).
Известно, что гены CYP1A принадлежат к подсемейству 1A и кодируют фермент арил-углеводород-гидроксилазу, который катализирует первый шаг в метаболизме полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) и гетероциклических аминов. MspI-полиморфизм гена CYP1A1 представляет собой однонуклеотид-ную замену (SNP) T264^C, результатом чего, является значительное увеличение активности фермента в несколько раз [26]. Для данного полиморфизма показана взаимосвязь с риском возникновения рака молочной железы [13] и рака эндометрия [21].
Исследования женщин, больных миомой, саркомой тела матки и раком эндометрия, проведенные Л. Ф. Гуляевой (2010) показали, что мутация в гене CYP1A1, приводящая к замене Ile > Val и вызывающая увеличение активности фермента, не является фактором риска для всех указанных выше заболеваний [5]. Исследовательские работы G.A. El-Shennawy и соавт. (2010), наоборот, обнаружили, что гетерозиготный генотип Ile462Val гена CYP1A1 ассоциирован с риском развития миомы матки в популяции египетских женщин [19].
Таким образом, можно предположить, что увеличение частоты встречаемости аллеля С гена CYP1A1 определяет более высокую активность фермента, так как эта мутация приводит к значительному увеличению активности соответствующего белка. Это может приводить к увеличению образования продуктов окисления эстрогенов — 4-гидроксиэстрогенов и, несмотря на их относительно низкую активность (примерно 79 % активности эстрадио-ла), они могут способствовать повреждению ДНК клетки и вызывать ее раковое перерождение [18]. Возможно, в данном случае канцерогенез развивается по генотоксическому механизму. Также возможно образование 16а-гидрокси-эстрогенов, которые обладают свойствами эстрогенов и являются биодоступными.
Кроме того, 16а-гидрокси-эстрогены являются сильнейшими агонистами ER. Следует заметить, что в этом случае активируется транскрипция эстрогенозависимых генов, усиленная многократной стимуляцией [24].
Женщины, у которых метаболизм эстрогенов проходит преимущественно по пути 16а ги-дроксилирования, более подвержены риску развития рака молочной железы [16]. Возможно, в данном случае канцерогенез развивается по ER-опосредованному механизму (промотор-ный тип).
При анализе полиморфных вариантов гена СУР1А2 у женщин, больных аденомиозом, были выявлены значительные различия в частотах аллелей и генотипов по сравнению с группой женщин, не имеющих пролиферативных заболеваний матки (табл. 1). Частота аллеля А у больных аденомиозом (51,2 %) статистически значимо отличалась от здоровых женщин (71,9 %) (ОШ = 0,41; Р < 0,0001). У больных аденомио-зом также наблюдалось достоверное снижение частоты встречаемости генотипов А/А (27,1 %) по сравнению с группой сравнения (50,9 %) (ОШ = 0,12; Р = 0,0004) и С/А (ОШ = 0,34; Р = 0,00003). Этот факт может свидетельствовать о том, что наличие генотипов С/А и А/А уменьшает риск возникновения адено-миоза. При исследовании полиморфизма гена СУР1А2 в 24,7 % случаев наблюдалось увеличение частоты встречаемости генотипа С/С по сравнению с группой здоровых женщин (7,2 %) (табл. 1).
Мутация в гене СУР1А2 также приводит к значительному увеличению активности соответствующего белка. Исходя из этого, можно утверждать, что снижение числа мутантного аллеля определяет более низкую активность этого фермента, так как эта мутация ведет к значительному увеличению активности соответствующего белка [28]. Это может приводить к увеличению фонового уровня эстрогенов вследствие медленной скорости их окисления до неактивных продуктов метаболизма и вызывать состояние гиперэстрогении. Увеличение концентрации эстрогенов, особенно с увеличением уровня рецепторов ERa, является фактором риска гормонозависимых новообразований [22].
Для гена СУР19 в группе женщин с аденомио-зом были выявлены достоверные различия по частоте встречаемости аллеля Т: 20 % у женщин, больных аденомиозом и 5,7 % в группе сравнения (ОШ=4,14; р = 0,0005). Кроме того, наблюдалось достоверное увеличение частоты встречаемости генотипов С/Т у женщин основной
группы (31,8 %) относительно группы сравнения (10,6 %) (ОШ=4,14; р = 0,0001) и T/T (ОШ = 15,31; р = 0,0006).
В популяционных исследованиях установлено, что наличие мутантного аллеля гена CYP19 может быть связано с повышенным риском возникновения рака молочной железы [17], рака эндометрия [15, 24]. В 7-м экзоне гена CYP19 выявлена мутация C^T в 264 кодоне (Arg264Cys), которая приводит к замене аминокислоты Arg на Cys в соответствующем белке, что ведет к изменению стабильности фермента и увеличению его активности [10]. Данный факт так же может приводить к гиперэстрогении, за счет образования эстрогенов при помощи ароматазы не только в яичниках, но и в других органах и тканях, например жировой ткани.
В работе Хвостовой (2008). показано, что в норме в эндометрии активность CYP19 не выявляется, но в злокачественных тканях эндометрия наблюдается абберантная экспрессия гена, что приводит к усилению активности этого фермента [7].
Среди эстрогензависимых заболеваний экспрессия CYP19 имеет большое значение при эндометриозе, подтвержденное многими авторами [1, 3, 8]. Во-первых, высокий уровень ароматазы был найден на имплантатах внеяич-никового эндометриоза. Во-вторых, стромаль-ные клетки эндометриоидного происхождения в культуре инкубированных с цАМФ аналогично показали высокий уровень активности аро-матазы. CYP19 была выделена в образцах эу-топического эндометрия с тяжелыми формами эндометриоза при отсутствии в контроле, хотя намного в меньших количествах, чем в имплан-татах эндометриоза [2].
Для гена CYP19 известен полиморфизм, представляющий собой нуклеотидную замену С^Т в 264 кодоне. Эта мутация влияет на стабильность фермента, но не на активность белка. Вероятно, данная мутация в гене CYP19 не является решающим фактором для развития опухолей данной локализации. Нуклеотидная замена G638^A в гене приводит к значительному снижению активности (до 85 %) фермента у лиц, гомозиготных по му-тантному His аллелю.
В настоящее время достоверно известно, что SULT1A1 оказывает протективный эффект в отношении ДНК-повреждающего действия катехолэстрогеновых метаболитов [23]. Большинство эстрогенов может сульфони-роваться в результате действия эстроновой сульфотрансферазы или SULT1A1. Сульфаты эстрогенов являются биологически неактивными, т. к. не могут связываться с эстрогеновы-
ми рецепторами. Снижение активности этого фермента может привести к повышению концентрации эстрогенов и катехолэстрогенов, и, следовательно, увеличивать риск новообразований и оказывать неблагоприятное действие на гормоночувствительные клетки женских половых органов. Кроме того, SULT1A1 участвует в метаболизме канцерогенов, поступивших из окружающей среды, таких как гетероциклические и ароматические амины, тем самым, повышая риск возникновения рака молочной железы [25]. Снижение скорости конъюгации может приводить к более медленному выведению этих соединений из организма. По данным исследований Л. А. Коломиец (2007), у женщин с диким генотипом отмечается повышение активности фермента SULT1A1 в сравнении с носителями мутантных аллелей [6]. В исследованиях Л. Ф. Гуляевой (2010) показано существенное снижение частоты встречаемости му-тантного аллеля His гена SULT1A1 у больных с доброкачественными и злокачественными заболеваниями матки [5].
Кроме того, активация SULT1A1 может быть обусловлена внешними факторами окружающей среды. Поступление в организм ксенобиотиков вызывает активацию сульфотрансферазы, которая участвует не только в детоксикации эстрогенов и ксенобиотиков, но и в биоактивации потенциальных канцерогенов, таких как ароматические и гетероциклические амины. Можно предположить, что в возникновении доброкачественных и злокачественных новообразований матки вовлечен механизм химически индуцированного канцерогенеза. Тем не менее, по результатам нашего исследования, при анализе полиморфных вариантов гена SULT1A1 у женщин, больных аденомиозом, не было выявлено значительных различий в частотах аллелей и генотипов по сравнению с группой сравнения (табл. 1).
заключение
Таким образом, установлено, что у пациенток с гистологически верифицированным аденомио-зом относительно женщин без пролиферативных заболеваний матки наблюдается повышение частоты встречаемости аллеля С, генотипов Т/C и C/C гена CYP1A1, аллеля А и генотипов С/А и А/А гена CYP1A2 и аллеля Т и генотипов С/Т и С/С гена СYP19 и, напротив, снижение частоты встречаемости мутантного аллеля и гетерозиготного и мутантного гомозиготного генотипа гена CYP1A2. Полученные результаты позволяют предположить, что данные полиморфизмы оказывают значимое влияние на активность указанных
ферментов, что приводит к повышению концентрации биологически активных гормонов и их метаболитов в тканях и способствует формированию аденомиоза.
литература
1. Агаджанян Н. В., Устянцева И.М., Яковлева Н. В. Клинико-патогенетические аспекты формирования эндометриоза у женщин репродуктивного возраста // Медицина в Кузбассе. — 2008. — № 4. — С. 3-5.
2. Адамян, Л. В., Гаспарян С. А. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему. — Ставрополь: СГМА, 2004. — 228 с.
3. Ашрафян Л. А., Киселев В. И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). — М.: Димитрейд График Групп, 2007. — 210 с.
4. Герасимов А. В. Молекулярно-эпидемиологическое исследование больных раком эндометрия и миомой матки с оценкой ферментов метаболизма эстрогенов: автореф. дис... канд. мед. наук. — Новосибирск, 2006. — 23 с.
5. Гуляева Л. Ф. Молекулярно-генетические маркеры опухолей матки // Решенные вопросы и установленные факты в акушерстве и гинекологии: материалы XII Рос. науч.-практ. конф. «Мать и дитя» в Кузбассе: спецвып. 1. — Кемерово, 2010.— С. 48-51.
6. Метаболизм и рецепция эстрогенов при гиперпластических процессах и раке эндометрия / ред. Л. А. Коломи-ец. — Томск: НТЛ, 2007. — 188 с.
7. Сравнительный анализ экспрессии генов ERa и аромата-зы в опухолевых тканях молочной железы и эндометрия / Хвостова Е. П. [и др.] // Сибирский онкологический журнал. — 2008. — № 4. — С. 89-95.
8. Фоновые заболевания генитального эндометриоза / Адамян Л. В. [и др.] // Материалы международного конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». — М., 2006. — С. 96-97.
9. Экспрессия ароматазы в патогенезе эндометриоза / Адамян Л. В. [и др.] // Проблемы репродукции. — 2008. — спецвып. — С. 257-258. — (Материалы 2-го меж. кон. по реп. медицине «Репродуктивное здоровье семьи», М., 2008).
10. A non-synonymous coding change in the CYP19A1 gene Arg264Cys (rs700519) does not affect circulating estradiol, bone structure or fracture / Wang J. Z. [et al.] // BMC Med. Genet. — 2011. — Vol.12. — P.165.
11. Androstenedione metabolism in cultured human osteoblast-like cells / Bruch H. R. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2003. — Vol. 75. — P. 101-105.
12. Aromatase activity in receptor negative breast and endometrial cancer / Berstein L. M. [et al.] // J. Experimental. Oncology. — 2003. — Vol. 25, N 3. — P. 228-230.
13. Biopsy method: a major predictor of adherence after benign breast biopsy? / Sergentanis T. N. [et al.] // Am. J. Roentgenol. — 2009. — Vol. 193. — P. W452-W457.
14. CYP17, CYP lAl and COMT polymorphisms and the risk of adeno-myosis and endometriosis in Taiwanese women / Juo S. H. [et al.] // Hum. Reprod. — 2006. — Vol. 21, N 6. — P. 1498-1502.
15. Cytochrome P2A13 and P1A1 gene polymorphism are associated with the occurence of uterine leiomyoma / Herr S. [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. — 2006. — Vol. 274, N 6. — P. 367-371.
16. Estrogen — metabolizing gene polymorphisms in the assessment of female — dependent cancer / Mikhailova O. N. [et al.] // J. Pharmacogenomics. — 2006. — Vol. 6, N 2. — P.189-193.
17. Genetic polymorphisms, the metabolism of estrogens and breast cancer: a review / Bugano D. D. [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. — 2008. — Vol. 29, N 4. — P. 313-320.
18. Inhibition of procarcinogen-bioactivating human CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 enzymes by melatonin / Chang T. K. [et al.] // J. Pineal. Res. — 2010. — Vol. 48, N 1. — P. 55-64.
19. Is genetic polymorphism of Er-a, CYP1A1, and CYP1B1 a risk factor for uterine leiomyoma? / El-Shennawy G. A. [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. — 2011. — Vol. 283, N 6. — P. 1313-1318.
20. Lack of association of CYP1A2-164 A/C polymorphism with breast cancer susceptibility: a meta-analysis involving 17,600 subjects / Qiu L. X. [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. — 2010. — Vol. 122, N 2. — P. 521-525.
21. Mechanism of signal transduction: WOX1 is essential for tumor necrosis factor-, UV Light-, staurosporine-, and p53-mediated cell death, and its tyrosine 33-phosphorylated form binds and stabilizes serine 46-phosphorylated p53 / Chang N. S. [et al.] // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280. — P. 43100-43108.
22. Multi-variant pathway association analysis reveals the importance of genetic determinants of estrogen metabolism in breast and endometrial cancer susceptibility / Low Y. [et al.] // PLoS Genet. — 2010. — Vol. 6, N 7. — P. e1001012.
23. Poster presentations — polymorphisms in genes related to cell growth, differentiation, and hormone metabolism: SUL-T1A1 gene copy number variations and functional polymorphism in relation to breast cancer risk / Guoliang Li [et al.] // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70. — abstr. 2857.
24. Postmenopausal circulating levels of 2-and 16?-hydroxyestrone and risk of endometrial cancer / Zeleniuch-Jacquotte R. E. [et al.] // Br. J. Cancer. — 2011. — Vol. 105, N 9. — P. 1458-1466.
25. Research articles: sulfotransferase 1A1 polymorphism, endogenous estrogen exposure, well-done meat intake, and breast cancer risk / Zheng Dawen Xie [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. — 2001. — Vol. 10. — P. 89-94.
26. Sergentanis T.N., EconomopoulosK. P. Four polymorphisms in cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) gene and breast cancer risk: a meta-analysis // Breast Cancer Research and Treatment. — 2010. — Vol. 122, N 2. — P. 459-469.
27. Studies on CYP1A1, CYP1B1 and CYP3A4 gene polymorphisms in breast cancer patients / Ociepa-Zawal M. [et al.] // Ginekol. Pol. — 2009. R. 80, N 11. — S. 819-823.
28. The effect of CYP1A2 gene polymorphisms on Theophylline metabolism and chronic obstructive pulmonary disease in Turkish patients / Uslu A. [et al.] // BMB Rep. — 2010. — Vol. 43, N 8. — P. 530-534.
Статья представлена М. И. Ярмолинской, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
THE ROLE OF POLYMORPHISMS GENES OF DETOXIFICATION OF XENOBIOTICS IN THE DEVELOPMENT OF ENDOMETRIOSIS
Artymuk N. V., Gulyayeva L. F., Zotova O. A., Khvoctova E. P.
■ Summary: The review presents the results of investigations of gene polymorphism of enzymes involved in estrogen metabolism:
CYP1A1, CYP1A2, CYP19 and SULT1A1 in the buccal epithelium samples from 703 women by RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism). The significant association of the presence of allele C and genotype T / C and C / C gene CYP1A1, allele A and genotype C / A and A / A CYP1A2 gene and the T allele and genotype C / T and C / C gene SYP19 with the risk of adenomyosis.
■ Key words: endometriosis; polymorphisms genes of estrogen metabolism.
■ Адреса авторов для переписки-
Артымук Наталья Владимировна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии №2. Кемеровская государственная медицинская академия. 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22, кафедра акушерства и гинекологии № 2. E-mail: [email protected].
Гуляева Людмила Федоровна — д. б. н., профессор, заведующая лабораторией. Новосибирский государственный университет. НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН. 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2. E-mail: [email protected].
Зотова Ольга Александровна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии №2. Кемеровская государственная медицинская академия. 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22, кафедра акушерства и гинекологии № 2. E-mail: [email protected]. Хвостова Екатерина Петровна — к. б. н., младший научный сотрудник. Новосибирский государственный университет. НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН. 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2. E-mail: [email protected].
Artymuk Natalya Vladimirovna — MD, Professor, Head of Department of Obstetrics and Gynecology N 2. Kemerovo State Medical Academy. Voroshilova St., 22, Kemerovo, Russia, 650029. E-mail: [email protected].
Gulyayeva Lyudmila Fedorovna — Sc. D., Professor, Head of the Laboratory Medical Department of Novosibirsk State University. Institute of Molecular Biology and Biophysics Academy of Medical Sciences, Sibirian Division. Timakov St., 2, Novosibirsk, Russia, 630117. E-mail: [email protected].
Zotova Olga Aleksandrovna — Postgraduate, Department of Obstetrics and Gynecology N 2. Kemerovo State Medical Academy. Voroshilova St., 22, Kemerovo, Russia, 650029. E-mail: [email protected].
Khvostova Yekaterina Petrovna — PhD, Research Associate Medical Department of Novosibirsk State University. Institute of Molecular Biology and Biophysics Academy of Medical Sciences, Sibirian Division. Timakova St., 2, Novosibirsk, Russia, 630117. E-mail: [email protected].
