CC BY
65DOI: 10.12731/wSD-2016-1-36-52 УДК 618.146/.16-007.61:575.174.015.3
АЛЛЕЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ CYP1A1, CYP1A2, SULT1A1 И SULT1E1 ПРИ ГЕНИТАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ
Кублинский К.С.
Проведен анализ эффективности применения различных схем лечения генитального эндометриоза. В лечении синдрома тазовых болей оправдано применение гестагенов и АГнРГ. Частота купирования дисменореи у женщин с эндометриозом при применении любого гормонального лечения является сходной. Наступление беременности наиболее часто отмечалось при включении в состав комбинированной терапии АГнРГ и КОК.
С привлечением современных молекулярно-генетических методов исследования показано, что к развитию генитального эндометриоза у женщин предрасполагает носительство аллеля G и генотипов AG и GG полиморфного варианта A-4889G гена CYP1A1, а также аллеля А и генотипов СА и АА полиморфизма С-734А гена CYP1A2. Полиморфизмы промоторных регионов генов SULT1A1 (G-638А) и SULT1E1 (С-174T) не ассоциированы с развитием генитального эндометриоза у женщин.
Ключевые слова: генитальный эндометриоз; лапароскопия; аллель-ный полиморфизм генов; метаболизм эстрогенов.
CYP1A1, CYP1A2, SULT1A1 AND SULT1E1 ALLELIC POLYMORPHISM IN CASE OF GENITAL ENDOMETRIOSIS
Kublinskiy K.S.
The efficacy of various genital endometriosis treatment schemes has been analyzed. It is reasonable to use gestagens and GnRH agonists for the treat-
ment ofpelvic pain syndrome. The frequency of dysmenorrhea relief in women with endometriosis treated with any hormonal therapy is similar. Pregnancy is most often registered, if GnRH agonists and COCs are included into combination therapy schemes.
Up-to-date molecular and genetic analyses reveal that women predisposed to genital endometriosis possess Allele G and Genotypes AG and GG of the polymorphic option A-4889G of the CYP1A1 gene and Allele A and Genotypes CA and AA of the polymorphic option C-734A of the CYP1A2 gene. The polymorphism of the promoter regions of the SULT1A1 (G-638A) and SULT1E1 (C-174T) genes is not associated with genital endometriosis in women.
Keywords: genital endometriosis; laparoscopy; allelic polymorphism of the genes; estrogen metabolism.
Эндометриоз - дисгормональное, иммунозависимое, генетически детерминированное заболевание, связанное с доброкачественным разрастанием ткани, морфологически и функционально подобной эндометрию, за пределами слизистой оболочки полости матки. Входит в тройку наиболее распространенных гинекологических заболеваний, поражая каждую десятую женщину репродуктивного возраста. Эндометриоз приводит к функциональным и структурным изменениям в репродуктивной системе, стойкому болевому синдрому и бесплодию. При этом необходимо отметить, что у многих женщин он протекает бессимптомно, поэтому установить истинную частоту данного заболевания довольно трудно [1, 3, 4, 8].
Как свидетельствуют результаты ранее проведенных исследований, раскрывающих основы этиологии, патогенеза и клинических проявлений эндометриоза, концепция его лечения включает хирургический метод и медикаментозную терапию. Однако их эффективность до сих пор остается невысокой, что требует углубления исследований и поиска новых стратегий, направленных на повышение эффективности лечения [1, 5, 6, 15].
В развитии генитального эндометриоза важная роль принадлежит нарушениям отвечающих за метаболизм эстрогенов ферментативных систем, в том числе генетически детерминированным, предрасполагающим
к эстрогензависимой пролиферации тканей [2, 9]. В связи с этим представляется актуальным анализ аллельного полиморфизма генов, участвующих в метаболизме эстрогенов, с целью оценки возможного их вклада в этиологию и патогенез заболевания, а также влияния на эффективность лечения.
Цель исследования - оценить эффективность гормональной терапии и распределение аллельных вариантов генов ферментов метаболизма эстрогенов CYP1A1, CYP1A2, SULT1A1, SULT1E1 при генитальном эн-дометриозе.
Материал и методы исследования
Ретроспективное когортное контролируемое открытое параллельное исследование клинической эффективности различных схем лечения эндометриоза в зависимости от клинической картины, локализации и распространенности эндометриоидных гетеротопий. В исследование были включены 529 женщин в возрасте от 21 до 40 лет (средний возраст 31±1,2 года).
В основную группу вошли 417 пациенток, страдающих эндометри-озом, которые были госпитализированы в гинекологическую клинику ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России в 2009-2012 гг. для проведения диагностической либо оперативной лапароскопии и гистероскопии. Лапароскопию и гистероскопию выполняли по стандартной методике с использованием аппаратуры фирмы «Каг^огс» (Германия). На основании их результатов пациентки были разделены на четыре группы: в первую группу вошли 157 (37,6%) пациенток, которым были назначены агони-сты гонадотропин-рилизинг гормона (АГнРГ); во вторую группу - 137 (32,9%) пациенток, принимавших комбинированные оральные контрацептивы (КОК); в третью группу - 48 (11,5%) пациенток, получавших ге-стагены; в четвертую группу - 75 (18,0%) пациенток, которые по разным причинам отказались от гормональной терапии.
Группу контроля составили 112 женщин без эндометриоза.
У всех женщин было получено добровольное информированное согласие на забор и использование крови для проведения исследований. Кровь для молекулярно-генетических методов исследования получали из кубитальной вены в стандартных условиях (у женщин с эндометриозом утром в день операции). Стабилизированные образцы крови хранили при -70°С до момента исследования.
Выделение ДНК из периферической крови проводили сорбентным методом согласно инструкции, прилагаемой к коммерческому набору «ДНК-сорб-В».
Исследование полиморфных участков генов ферментов метаболизма эстрогенов A-4889G CYP1A1, С-734А CYP1A2, G-638А SULT1A1 и С-174T SULT1E1 проводили с использованием ПДРФ-анализа (полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) в два этапа. На первом этапе проводили амплификацию фрагмента:
- гена CYP1A1, используя олигонуклеотидные праймеры к специфическому участку гена (forward 5'-TAG-GAG-TCT-TGT-CTC-ATG-CC-3' и reverse 5'-GCA-CTT-AAG-CAG-TCT-GTT-TGA-G-3');
- гена CYP1A2, используя олигонуклеотидные праймеры к специфическому участку гена (forward 5'- TGA-GGC-TCC-TTT-CCA-GCT-CTC-A-3' и reverse 5'-GAA-GCT- CTG-TGG-CCG-AGA-AGG-3');
- гена SULT1A1, используя олигонуклеотидные праймеры к специфическому участку гена (forward 5'-TAG-GAG-TCT-TGT-CTC-ATG-CC-3'и reverse 5'-GCA-CTT-AAG-CAG-TCT-GTT-TGA-G-3');
- гена SULT1Е1, используя олигонуклеотидные праймеры к специфическому участку гена (forward 5'-GGT-AAG-CTG-TAC-CTG-TCA-CTC-3' и reverse: 5'-GAC-CCA-GGA-ATC-TGA-GCC-3').
Смесь для амплификации, объёмом 20 мкл, содержала 100-200 нг ДНК, 2,5 нМ каждого праймера, 1 мМ смесь четырёх dNTP, 1мМ MgCl2, 1 ед. акт. Taq-ДНК-полимеразы («Лаборатория Медиген», г. Новосибирск) и 10*буфер, поставляемый производителем с ферментом.
Программа амплификации включала 5 мин предварительной денатурации при 95С° и 35 циклов: 95 С° - 40 с, 55 С° - 15 с, 72 С° - 40 с. Программу завершала элонгация при 72 С° в течение 5 мин.
На втором этапе исследования проводили инкубацию ампликона с добавлением рестриктазы MspI (для CYP1A1), рестриктазы Apal (для CYP1A2), рестриктазы Hhal (для SULT1A1) и рестриктазы SfaNI (для SULT1E1) («СибЭнзим», г. Новосибирск) при 37 С° в течение 5 ч.
Распределение генотипов по исследуемым полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга с помощью точного теста Фишера. Для сравнения частот аллелей в группах исследования использовали критерий х2 Пирсона с поправкой Йетса и точный критерий Фишера. Обработка результатов генетических исследований осуществлялась с использованием критерия отношения шансов OR(odds ratio) с расчетом для него 95% доверительного интервала.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе проведенного исследования наличие бесплодия было установлено у 287 (68,8%) женщин с эндометриозом: из них у 170 (59,2%) пациенток бесплодие было первичным, у 117 (40,8%) женщин - вторичным. Средняя его продолжительность составляла 3,6±1,1 лет. Болевой синдром регистрировался у 229 (54,9%), дисменорея - у 203 (48,7%) женщин. Несколько реже предъявлялись жалобы на наличие диспареунии и нарушения менструального цикла (в 12,9% и 13,9% случаев соответственно).
Наиболее часто - в 85,1% случаев (у 355 у женщин основной группы) во время лапароскопии диагностировались малые формы эндометрио-за, у 57,3% (239 пациенток) - эндометриомы, из них двусторонние - в 27,2% случаев. Спаечный процесс органов малого таза различной степени выраженности встречался у 255 (61,2%) пациенток. В соответствии с выявленной патологией пациенткам проводилась хирургическая коррекция. Термокаутеризация и эксцизия очагов эндометриоза выполнялась в 74,1% случаев, цистэктомия - в 56,8%, разделение спаек - у 60,4% больных женщин.
Последнее время особое внимание многих исследователей уделяется вопросам своевременной диагностики и эффективного лечения заболеваний органов репродуктивной системы. В этой связи важное значение представляет оценка генетического риска и предрасположенности к развитию генитального эндометриоза [1, 14]. Исследования последних лет доказывают, что подверженность заболеванию зависит от определенных аллельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон. Поиск маркеров предрасположенности к эндометриозу среди аллелей генов метаболизма эстрогенов - новый и перспективный раздел исследований [17].
Важную роль в поддержании гормонального баланса играет окислительный катаболизм эстрогенов, осуществляемый группой ферментов суперсемейства цитохрома Р450 (СТР). В последние годы доказано участие в этом процессе таких его изоформ, как СТР1А1 (цитохром Р450 1А1) и СУР1А2 (цитохром Р450 1А2), катализирующих образование гидрок-симетаболитов эстрогенов - 2-гидроксиэстрона (2-ОН-Е1) и 2-гидрокси-эстрадиола (2-ОН-Е2), обладающих низким сродством к эстрогеновым рецепторам (ERs) [7]. Посредством другой группы ферментов - термостабильных сульфотрансфераз SULT1A1 и SULT1E1 - гидроксилирован-ные метаболиты эстрогенов подвергаются конъюгации с образованием биологически неактивного продукта - сульфатов эстрогенов. Конвертация эстрогенов в гидроксиметаболиты - один из важных механизмов регуляции процессов пролиферации в эстроген-зависимых тканях и органах. Гидроксиметаболиты обладают слабым эстрогенным действием, не оказывают пролиферативного эффекта и, связываясь с ERs, могут блокировать их [13, 16].
В результате проведенного нами молекулярно-генетического исследования установлено, что среди женщин контрольной группы превалировал генотип АА (90,74%) полиморфного участка A-4889G гена CYP1A1, реже обнаруживались генотипы АО и GG (табл. 1). У женщин с эндометри-озом распределение аллелей (х2=36,76; р<0,001) и генотипов (х2=36,27; р<0,001) полиморфизма A-4889G гена CYP1A1 существенно отлича-
лось от такового в группе сравнения. Генотип АА полиморфного участка A-4889G гена CYP1A1 у них также был преобладающим (в 58,57% случаев), однако, частота генотипов AG и GG была существенно выше, чем в контрольной группе. Кроме того, выявлялась положительная ассоциация эндометриоза с аллелем G (OR=6,11) и генотипами AG (OR=5,53) и GG (OR=9,26) данного полиморфизма, в то время как генотип АА (OR=0,14) промоторного региона A-4889G гена CYP1A1 оказывал протективный эффект в отношении заболевания (табл. 1).
Таблица 1.
Распределение генотипов и аллелей полиморфизма A-4889G гена СУР1Л1 (абс., %) у женщин с эндометриозом
Генотипы и аллели полиморфизма А-4889в гена СУР1Л1 Характеристика обследованных лиц х2; p OR (95% CI)
Женщины без эндометриоза (n=108) Женщины с эндометриозом (n=251)
АА 98 (90,74) 147 (58,57) 36,27; <0,001 0,14 (0,07-0,30)
Ав 9 (8,33) 84 (33,47) 5,53 (2,56-12,36)
ОС 1 (0,93) 20 (7,97) 9,26 (1,29-187,7)
О 11 (5,09) 124 (24,70) 36,76; <0,001 6,11 (3,12-12,26)
Примечание.Здесь и в табл. 2, 3, 4: п - количество человек в группе. Анализ качественных независимых данных проводили с помощью критерия х2 Пирсона. р - уровень статистической значимости различий между группами. Статистически значимыми различия считали при р<0,05. OR - критерий отношения шансов, отражающий относительный риск развития заболевания при определенном генотипе по сравнению с группой контроля с 95% доверительным интервалом.
Полиморфный вариант A-4889G гена CYP1A1 представляет собой од-нонуклеотидную замену аденина на гуанин положении 4889, результатом чего является значительное увеличение экспрессии гена и активности фермента цитохрома Р450 1А1 [10]. Это может приводить к повышен-
ному образованию как гидоксилированных эстрогенов (катехолэстроге-нов), так и продуктов их окисления - семихинонов и хинонов, способных присоединяться к нуклеофильным группам молекул ДНК, вызывая их повреждение [11].
Что касается полиморфизма С-734А гена CYP1A2, то у пациенток с эндометриозом, как и у женщин контрольной группы, генотип СС встречался наиболее часто - у 71,31% и 89,81% соответственно, однако распределение аллелей (х2=17,52; р<0,001) и генотипов (х2=15,19; р=0,001) данного полиморфизма у них различалось (табл. 1). Частота регистрации генотипов СА и АА полиморфизма С-734А гена CYP1A2 при эндометрио-зе была выше, чем в группе сравнения. Носительство аллеля А (OR=3,66) и указанных генотипов (OR=2,75 при генотипе СА и OR=7,77 при генотипе АА) предрасполагало к эндометриозу, а гомозиготного генотипа CC (OR=0,28) полиморфизма С-734А гена CYP1A2 - напротив, обусловливало протективный эффект в отношении его развития (табл. 2).
Таблица 2.
Распределение генотипов и аллелей полиморфизма С-734А генaCYPIA2 (абс., %) у женщин с эндометриозом
Генотипы и аллели полиморфизма С-734А гена CY-PIA2 Характеристика обследованных лиц х2; р OR (95% С1)
Женщины без эндометриоза (п=108) Женщины с эндометриозом (п=251)
СС 97 (89,81) 179 (71,31) 15,19; 0,001 0,28 (0,13-0,58)
СA 10 (9,26) 55 (21,91) 2,75 (1,29-6,02)
АА 1 (0,93) 17 (6,77) 7,77 (1,07-158,7)
А 12 (5,56) 89 (17,73) 17,52; <0,001 3,66 (1,90-7,22)
Поскольку замена цитозина на аденин в положении 734 в гене CYP1A2 опосредует высокий уровень активности цитохрома Р450 1А2, можно
утверждать, что снижение числа мутантного аллеля определяет более низкую активность данного фермента. Следствием этого является увеличение концентрации эстрогенов вследствие медленной скорости их микросомального окисления и превращения в биологически неактивные продукты метаболизма, вызывая состояние гиперэстрогении [18].
На сегодняшний день известно, что SULT1A1 оказывает протектив-ный эффект в отношении ДНК-повреждающего действия катехолэстроге-новых метаболитов [12]. Большинство эстрогенов может сульфонировать-ся в результате действия эстроновой сульфотрансферазы, или SULT1A1. Сульфаты эстрогенов являются биологически неактивными, т.к. не могут связываться с ERs. Снижение активности фермента приводит к повышению концентрации эстрогенов и катехолэстрогенов, и, следовательно, оказывает неблагоприятное действие на гормон-чувствительные клетки женских половых органов [13].
Таблица 3.
Распределение генотипов и аллелей полиморфизмaG-638А генaSULT1A1 (абс., %)у женщин с эндометриозом
Генотипы и аллели полиморфизма G-638А гена SULT1A1 Характеристика обследованных лиц х2; p OR (95% CI)
Женщины без эндометриоза (n=108) Женщины с эндометриозом (n=251)
ОС 97 (89,81) 206 (82,07) 3,473; 0,176 0,52 (0,24-1,09)
ОА 9 (8,33) 38 (15,14) 1,96 (0,87-4,55)
АА 2 (1,85) 7 (2,79) 1,52 (0,28-10,77)
А 13 (6,02) 52 (10,36) 2,948; 0,086 1,80 (0,93-3,57)
По результатам молекулярно-генетического исследования, гомозиготный по аллелю G генотип полиморфизма G-638А гена SULT1A1 у пациенток с эндометриозом (82,07%) и женщин без данной патологии (89,81%)
встречался практически с одинаковой частотой (табл. 3). Частоты распределения аллелей и генотипов полиморфного варианта G-638А гена БиЬТ1Л1 у них не имели статистически значимых различий (х2=2,948; р=0,086 и х2=3,473; р=0,176 соответственно) (табл. 3).
Анализ распределения аллелей и генотипов полиморфизма С-174T промоторного участка гена БПЬТ1Е1 также не выявил статистически значимых различий между контрольной и основной группами обследованных женщин (х2=2,013; р=0,156 и х2=2,564; р=0,278 соответственно) (табл. 4). Гомозиготный генотип СС встречался у них более чем в 80% случаев, реже выявлялись генотипы СТ и ТТ (табл. 4).
Таблица 4.
Распределение генотипов и аллелей полиморфизма С-I74T гена SULTIEI (абс., %) у женщин с эндометриозом
Генотипы и аллели полиморфизма С-I74T гена SULTIEI Характеристика обследованных лиц х2; р OR (95% С1)
Женщины без эндометриоза (п=108) Женщины с эндометриозом (п=251)
94 (87,04) 201 (80,08) 2,564; 0,278 0,60 (0,30-1,18)
11 (10,19) 41 (16,33) 1,72 (0,81-3,73)
3 (2,78) 9 (3,59) 1,30 (0,32-6,19)
T 17 (7,87) 59 (11,75) 2,013; 0,156 1,56 (0,86-2,86)
Через 6-12 месяцев после окончания комбинированного лечения у обследованных женщин его эффективность оценивали, учитывая купирование болей и симптомов дисменореи, частоту наступления маточной беременности.
Сравнивая эффективность терапии синдрома тазовых болей, нами были получены убедительные статистические данные, свидетельствующие в пользу применения гестагенов и АГнРГ (табл. 5).
Таблица 5.
Эффективность купирования синдрома тазовых болей у обследованных женщин в подгруппах лечения
Болевой синдром Тазовые боли (п=229)
Гормономодулирующая терапия Без гормонов (п=31)
АГнРГ (п=97) КОК (п=72) Гестагены (п=29)
Купирован абс. 41 17 14 3
% 42,2 23,6 48,2 9,7
Не купирован абс. 56 55 15 28
% 57,8 76,4 51,8 90,3
р <0,0011 0,1722 0,0013
Примечание. Здесь ... п - количество человек в группе. Анализ качественных независимых данных проводили с помощью t критерия Фишера. р - уровень статистической значимости между группами: р1 - с применением АГнРГ по сравнению с группой без гормономодулирующей терапии, р2 - с применением КОК по сравнению с группой без гормономодулирующей терапии, р3 - с применением гестагенов по сравнению с группой без гормономодулирующей терапии. Статистически значимыми различия считали при р<0,05. АГнРГ - агонисты гонадотро-пин-рилизинг гормона, КОК - комбинированные оральные контрацептивы.
При оценке отдаленных результатов лечения дисменореи статистически значимые различия были получены после применения любой гормономодулирующей терапии в послеоперационном периоде (табл. 6).
Таблица 6.
Эффективность купирования дисменореи у обследованных женщин в подгруппах лечения
Дисменорея (п=203)
Симптомы Гормономодулирующая терапия Без гормо-нов(п=30)
АГнРГ КОК Гестагены
(п=94) (п=55) (п=24)
Купированы абс. 58 33 18 7
% 61,7 60,0 66,6 23,3
Не купиро- абс. 36 22 6 23
ваны % 38,3 40,0 33,4 76,7
х2; р 11,93; <0,0011 9,06; 0,0262 8,54; <0,0013
Примечание. Здесь и в табл. 7: п - количество женщин в группе. Анализ качественных независимых данных проводили с помощью критерия х2 Пирсона.
р - уровень статистической значимости между группами: р1 - с применением АГнРГ по сравнению с группой без гормономодулирующей терапии, р2 - с применением КОК по сравнению с группой без гормономодулирующей терапии, р3 - с применением гестагенов по сравнению с группой без гормономодулирующей терапии. Статистически значимыми различия считали при р<0,05.АГнРГ -агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, КОК - комбинированные оральные контрацептивы.
По частоте наступления беременности наилучшие результаты были достигнуты после приема АГнРГ - у 62,2% женщин. После лечения КОК она соответствовала 51,5%, после приема гестагенов - 37,8%, без гормонального лечения - не превышала 20,6%. При этом статистически значимые различия по эффективности различных видов лечения были получены после применения АГнРГ и КОК (табл. 7).
Таблица 7.
Частота наступления беременности у обследованных женщин в подгруппах лечения, планирующих беременность
Беременность Женщины с эндометриозом (п=326)
Гормономодулирующая терапия Без гормо-нов(п=63)
АГнРГ (п=127) КОК (п=99) Гестагены (п=37)
Наступила абс. 79 51 14 13
% 62,2 51,5 37,8 20,6
Не наступила абс. 48 48 23 50
% 37,8 48,5 62,2 79,4
х2; р 29,14; <0,0011 15,36; <0,0012 3,50; 0,0613
Выводы
1. Наиболее часто (в 85,1% случаев) у женщин диагностируются малые формы генитального эндометриоза, в том числе (у 57,3%) - эндоме-триомы. Болевой синдром, симптомы дисменореи и первичное или вторичное бесплодие (со средней продолжительностью 3,6 лет) выявляются практически в 50% случаев заболевания.
2. К развитию генитального эндометриоза у женщин предрасполагает носительство аллеляО и генотипов АО и ООполиморфного варианта
A-4889G гена CYPIAI, а также аллеля А и генотипов СА и АА полиморфизма С-734А гена CYPIA2.
3. Полиморфизмы промоторных регионов генов SULTIAI (G-638А) и SULTIEI (C-I74T) не ассоциированы с развитием генитального эндоме-триоза у женщин.
4. В лечении синдрома тазовых болей оправдано применение гестаге-нов и АГнРГ. Частота купирования дисменореи у женщин с эндометри-озом при применении любого гормонального лечения является сходной. Наступление беременности наиболее часто отмечалось при включении в состав комбинированной терапии АГнРГ и КОК.
Список литературы
1. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2006. 416 с.
2. Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., Зотова О.А., Хвостова Е.П. Полиморфизм генов метаболизма эстрогенов у женщин с аденомиозом // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. №6. С. 18-24.
3. Богуславская Д.В., Lebovic D.I. Эндометриоз и бесплодие (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2011. № 2. С. 69-73.
4. Дамиров М.М. Современная тактика ведения больных с аденомиозом: практическое руководство. М.: Издательство БИНОМ, 2015. 112 с.
5. Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение. М.: МИА. 2008. 176 с.
6. Крутова В.А., Галустян С.А., Белкина Н.В. Комплексное лечение женщин, страдающих бесплодием, ассоциированным с генитальным эндоме-троиозом // Вестник акушера-гинеколога. 2008. № 2. С. 46-49.
7. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков // Соросовский образовательный журнал. 1998. № 1. С. 8-12.
8. Марченко Л.А., Ильина Л.М. Современный взгляд на отдельные аспекты патогенеза эндометриоза (обзор литературы) // Проблемы репродукции. 2011. № 1. С. 60-66.
9. Проданчук Н.Г., Балан Н.Г. Токсичекое воздействие ксенобиотиков на стволовые клетки как фактор риска развития общесоматической и онко-
логической патологии // Современные проблемы токсикологии. 2010. №1. С. 17-41.
10. Сальникова Л.Е., Замулаева И.А., Белопольская И.В. и др. Встречаемость TRC-мутантных лифоцитов у человека в зависимости от генотипов по локусам детоксикацииксенобиотиков // Экологическая генетика человека. 2010. Т. 8, №2. С. 18-23.
11. Hayashi S.I., Watanabe J., Nakashi K., Kawajiri K. PCR detection of an A/G polymorphism with in exon 7 of the CYP1A1 gene // Nucleic Acids Res. 2009. V. 15. P. 97-118.
12. Li K., Ren Y.W., Wan Y., Yin Z.H., Wu W., Zhou B.S. SULT1A1 Arg213 His polymorphism and susceptibility of environment-related cancers: a meta analysis of 5,915 cases and 7,900 controls // Mol. Biol. Rep. 2011. DOI: 10.1007/ s11033-011-1012-y
13. Lindsay J., Wang L.L., Li Y., Zhou S.F. Structure, function and polymorphism of human cytosolic sulfotransferases // Curr Drug Metab. 2008. V. 7, №2. P. 99-105.
14. Stefansson H., Gerisson R.T., Steinthorsdottir V. et al. Genetic factors contribute to the risk of developing endometriosis // Human Reproduction. 2002. V. 17. P. 555-559.
15. Stilley J.A., Birt J.A., Sharpe-Timms K.L. Cellular et molecular basis for endometriosis-associated infertility // Cell Tissue Res. 2012. V. 3. №1. P. 44-49.
16. Theodoras N., Sergentanis Konstantinos P. Economopoulos polymorphisms in cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) gene and breast cancer risk: meta-analysis // Breast Cancer. Res. Treat. 2010. V. 122. P. 459-469.
17. Tempfer C.B., Simoni M., Destenaves B., Fauser B.C. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders // Human Reproduction. 2009. V. 15. P. 97-118.
18. Uslu A., Ogus C.,Ozdemir T., Bilgen T., Tosun O., Keser I. The effect of CY-P1A2 gene polymorphisms on Theophylline metabolism and chronic obstructive pulmonare disease in Turkish patients. // BMB Rep. 2010. V. 43, №8. P. 530-534.
References
1. Adamyan L.V., Kulakov V.I., Andreeva E.N. Endometriozy [Endometriosis]: A Guide for Physicians. Moscow: Meditsina, 2006, 416 p.
2. Artymuk N.V., Gulyaeva L.F., Zotova O.A., Khvostova E.P. Polimorfizm gen-ov metabolizma estrogenov u zhenshchin s adenomiozom [Polymorphism of genes of estrogen metabolism in women with adenomyosis]. Zhurnal akusher-stva i zhenskikh bolezney, 2012, no. 6, pp. 18-24.
3. Boguslavskaya D.V., Lebovic D.I. Endometrioz i besplodie (obzor literatury) [Endometriosis and Infertility (review)]. Problemy reproduktsii, 2011, no. 2, pp. 69-73.
4. Damirov M.M. Sovremennaya taktika vedeniya bol'nykh s adenomiozom: prakticheskoe rukovodstvo [Modern tactics of patients with adenomyosis: a practical guide]. Moscow: BINOM, 2015. 112 p.
5. Ishchenko A.I., Kudrina E.A. Endometrioz: diagnostika i lechenie [Endometriosis: Diagnosis and Treatment]. Moscow: MIA, 2008, 176 p.
6. Krutova V.A., Galustyan S.A., Belkina N.V. Kompleksnoe lechenie zhenshchin, stradayushchikh besplodiem, assotsiirovannym s genital'nym endometroiozom [Comprehensive treatment of women suffering from infertility associated with endometriosis]. Vestnikakushera-ginekologa, 2008, no. 2, pp. 46-49.
7. Kulinskiy V.I. Obezvrezhivanie ksenobiotikov [Neutralization of xenobiotics]. Sorosovskiy obrazovatelnyy zhurnal, 1998, no. 1, pp. 8-12.
8. Marchenko L.A., Ilina L.M. Sovremennyy vzglyad na otdel'nye aspekty pato-geneza endometrioza (obzor literatury) [A modern look at some aspects of the pathogenesis of endometriosis (review)]. Problemy reproduktsii, 2011, no. 1, pp. 60-66.
9. Prodanchuk N.G., Balan N.G. Toksichekoe vozdeystvie ksenobiotikov na st-volovye kletki kak factor riska razvitiya obshchesomaticheskoy i onkologich-eskoy patologii [The toxic effects of xenobiotics on stem cells as a risk factor for the development of general and oncological diseases]. Sovremennye problem toksikologii, 2010, no. 1, pp. 17-41.
10. Sal'nikova L.E., Zamulaeva I.A., Belopol'skaya I.V. i dr. Vstrechaemost' TRC-mutantnykh limfotsitov u cheloveka v zavisimosti ot genotipov po
lokusam detoksikatsii ksenobiotikov [Occurrence TRC-mutant lymphocytes in humans, depending on the genotype loci detoxification of xenobiotics]. Eko-logicheskaya genetika cheloveka, 2010, no. 2, pp. 18-23.
11. Hayashi S.I., Watanabe J., Nakashi K., Kawajiri K. PCR detection of an A/G polymorphism with in exon 7 of the CYP1A1 gene. Nucleic Acids Res., 2009, V. 15, pp. 97-118.
12. Li K., Ren Y.W., Wan Y., Yin Z.H., Wu W., Zhou B.S. SULT1A1 Arg213 His polymorphism and susceptibility of environment-related cancers: a meta analysis of 5,915 cases and 7,900 controls. Mol. Biol. Rep., 2011, DOI: 10.1007/ s11033-011-1012-y
13. Lindsay J., Wang L.L., Li Y., Zhou S.F. Structure, function and polymorphism of human cytosolic sulfotransferases. Curr Drug Metab., 2008, V. 7, no. 2, pp. 99-105.
14. Stefansson H., Gerisson R.T., Steinthorsdottir V. et al. Genetic factors contribute to the risk of developing endometriosis. Human Reproduction, 2002, V. 17, pp. 555-559.
15. Stilley J.A., Birt J.A., Sharpe-Timms K.L. Cellular et molecular basis for endo-metriosis-associated infertility. Cell Tissue Res., 2012, V. 3, no. 1, pp. 44-49.
16. Theodoras N., Sergentanis Konstantinos P. Economopoulos polymorphisms in cytochrome P450 1A1 (CYP1A1) gene and breast cancer risk: meta-analysis. Breast Cancer. Res. Treat., 2010, V. 122, pp. 459-469.
17. Tempfer C.B., Simoni M., Destenaves B., Fauser B.C. Functional genetic polymorphisms and female reproductive disorders. Human Reproduction, 2009, V. 15, pp. 97-118.
19. Uslu A., Ogus C., Ozdemir T., Bilgen T., Tosun O., Keser I. The effect of CYP1A2 gene polymorphisms on Theophylline metabolism and chronic obstructive pulmonare disease in Turkish patients. BMB Rep., 2010, V. 43, no.8, pp. 530-534.
ДАННЫЕ ОБ АВТОРЕ
Кублинский Константин Сергеевич, докторант кафедры акушерства и гинекологии, кандидат медицинских наук
Сибирский государственный медицинский университет
ул. Московский тракт, 2, г. Томск, 634050, Российская Федерация
e-mail: kublinskiy@gmai.com
DATAABOUT THE AUTHOR Kublinskiy Konstantin Sergeevich, Doctoral Student of the Department of Obstetrics and Gynecology, Candidate of Medicine (Ph.D.)
Siberian State Medical University
2, Moskovsky trakt Str., Tomsk, 634050, Russian Federation e-mail: kublinskiy@gmai.com
