CC BY
66
йО! 10.29254/2077-4214-2018-1-2-143-46-51 УДК 575.174.015.3:618.19-006.6-02
*Чорнобай А. В., **Чорнобай М. А., **Мясоедов С. Д., **Сорошн Б. В.
ПОЛ1МОРФ1ЗМ ГЕН1В, ЯК ОДИН З ГЕНЕТИЧНИХ ФАКТОР1В
РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ ЗЛОЯК1СНИХ НОВОУТВОРЕНЬ
*ВДНЗУ «УкраТнська медична стоматологiчна академiя» (м. Полтава) **Нацюнальна медична академiя шслядипломноТ освiти iменi П.Л. Шупика (м. КиТв)
chernobay10@gmail.com
Зв'язок публшацп з плановими науково-дослщ-ними роботами. Дана робота е фрагментом НДР «Дослщження ролi полiморфiзму генiв Toll-подiбного рецептора 2(Arg753Gin) в прогнозуваннi рецидивiв та метао^в злоякiсних новоутворень № державно'1 реестрацп 0114и004770».
Полiморфною ознакою називаеться менделiв-ська (моногенна) ознака, за якою в популяцп присут-нi принаймш два фенотипа i iмовiрно, в крайньому раз^ два генотипа, причому жоден з них не е рщшс-ним, тобто не зус^чаеться з частотою менше 1-2% [1,2]. Генетична варiабельнiсть в межах одного виду, отримала назву генетичного полiморфiзму (ГП). На молекулярному рiвнi ГП проявляеться у виглядi невеликих вщмшностей в нуклеотидних послiдовностях ДНК, сумкних з нормальною функцiею генома, але що можуть призвести до певних варiацiй в структу-рi бiлкiв. Чи одне й те саме мутацп i генетичний по-лiморфiзм? Мутацiями називають будь-якi змши (альтерацГО в послiдовностi ДНК. Мутацп можуть бути функцюнально мовчазними («нейтральними»), якщо вони не зачiпають структуру самого гена, його регуляторних послщовностей або призводять до таких замш нуклеотидiв, при яких в кшцевому поли пептидi зберiгаеться та ж амшокислота. Рiзниця мiж мутацiями i (ГП) дуже вiдносна. Вiдмiнностi мiж му-тацiями i ГП швидше кiлькiснi, нiж якiснi - стверджу-ють бiльшiсть вiдомих авторитетiв в област популя-цшно'| генетики [2,3]. Рiзниця в тому, що, на вщмшу вiд мутацiй, ГП зазвичай зустрiчаеться частiше i може бути присутшм у значно'| частини популяцп - бiльше 1%. ГП може зачтати ДНК-послiдовностi, що кодують синтез бшка, тобто екзони структурних гешв. Однак значно частiше мова йде про змши в штронах - не кодованих дтянках ДНК, що складають до 90-95% всього геному. ГП може бути яккним, якщо вщбува-ються замiни нуклеотидiв, та кшьшсним, якщо в ДНК варше число нуклеотидних повторiв рiзноí протяжность Яккний полiморфiзм представлений, в основному, однонуклеотидними замшами, що виявля-ються пiсля рестрикцп ДНК - розрiзання молекули ДНК специфiчними ферментами, якi називаються ендонуклеазами рестрикцп (ДНК-рестрикцiйний по-лiморфiзм). Якщо в сайт впiзнавання вiдбуваеться замiна, то фермент не розшзнае його. Присутшсть або вiдсутнiсть сайту рестрикцп виявляется при ана-лiзi полiморфiзму довжин рестрикцшних фрагментiв i вiзуалiзуеться на електрофорезк Незрiвнянно рiдше зустрiчаються iншi якiснi варiацií нуклеотидних по-
слщовностей: такi як шсерцп (вставки додаткових ну-клеотидiв), делецп (втрата дтянки хромосоми (ДНК) внаслiдок випадкового разриву хромосоми), дубли кацп, транслокацп, хроматидш перебудови [4,5].
Спадкова природа раку найбшьш вивчена при таких злояшсних новоутвореннях як ембрiональнi пухлини у д^ей (ретино- i нефробластоми); коло-ректальний рак; рак органiв жшочо'| репродуктивно'| системи (рак молочно'| залози, яечнимв); медуляр-ний рак щитовидно'| залози. Але, на жаль, причини виникнення найбшьш частих злоякiсних новоутворень - раку легешв i раку шлунка до теперiшнього часу залишаються нез'ясованими.
В 1994 роц на пiдставi клiнiчних, клЫко-гене-алопчних та молекулярно-генетичних дослiджень вперше були видшеш два патогенетичних варiанти раку легеш: спадковий i екологiчний. Рак легеш за-ймае в онкологи виняткову позицш - це рщккний приклад злоякiсного захворювання з, здавалося б, твердо встановленими i окресленими етюлопчними факторами. Дiйсно, в переважнш бiльшостi випадкiв виникнення рака легеш можна пов'язати з куршням (в даний час доведено, що основною причиною виникнення раку легешв е куршня, яке обумовлюе 80% випадшв захворювання); ^м того, дане ново-утворення може бути асоцшоване з шшими канце-рогенними агентами, як перебувають у повiтрi, що вдихаеться - пилом азбесту, вихлопними газами i т. д. [6,7,8,9]. Проте, якби взаемозв'язок мiж шгаля-щею канцерогену i виникненням раку легкого була повною, куршня тютюну навряд чи залишалося б популярною звичкою. Дшсно, ш сигаретний дим, ш iншi зовнiшнi впливи не е абсолютними факторами ризику в масштабi людських популяцш. Чутливiсть до рак легеш-асоцшованим речовин значно варше вiд iндивiдуума до iндивiдуума, ^ мабуть, опосеред-ковуеться переважно генетичними факторами [10]. Однак, доля онколопчних хворих уготована не вам курцям, i це дозволяе говорити про кнування шди-вщуально'| схильностi до раку легешв. Така шдиви дуальна схильшсть, цiлком ймовiрно, пов'язана з полiморфiзмом генiв, продукти яких беруть участь у метаболiзмi канцерогенiв тютюнового диму [11].
Очевидне поеднання чиннишв спадковост (ген-ний полiморфiзм) i факторiв навколишнього серед-овища (тютюновий дим) робить рак легенi цтавою моделлю в вивченнi шдивщуально'| онколопчно'| схильностi. Цей факт передбачае кнування гене-тичних факторiв ризику. Вивчення механiзмiв кан-
церогенезу встановило, що причиною злояшсноТ трансформацп клiтин е накопичення рiзноманiтних мутацш, локалiзованих, зокрема, в онкогенах i генах-супрессорах. Неоднакова актившсть ферменлв, якi беруть участь в Тх метаболiзмi, визначаеться вщмш-ностями на рiвнi генома. Онкогени кодують бтки, якi вiдiграють важливу роль в процесах позитивноТ ре-гуляцГТ клiтинного дiлення i диференцшвання. Якщо Тх експресiя надлишкова або проттае в змiненому вигляд^ то ц бiлки iндукують неконтрольовану про-лiферацiю клiтин. Гени-супресори або антионкогени вщповщальш за синтез бшмв, як здiйснюють не-гативний контроль клп"инного подiлу або iндукцiю апоптозу. Мутацп в супресорних генах носять шакти-вуючий характер [12,13].
1нший мехашзм шдивщуальноТ схильностi до роз-витку раку легеш пов'язаний з полiморфiзмом генiв, продукти яких беруть участь у метаболiзмi канцеро-генiв, в тому чи^ i тютюнового диму. До гешв, якi впливають на схильшсть до розвитку раку, в першу чергу вщносяться гени ферменлв сiмейства цитох-ромiв 450 (CYP). Ферменти I фази (Р450) активiзують проканцерогени (полщи^чш ароматичнi вуглевод-ш (ПАВ), гетероциклiчнi амiни, афлатоксини, штро-зоамiни i iн.) В- реактивы, тобто в канцерогены ре-човини. Ферменти II фази шактивують i видаляють Тх з органiзму. Активы метаболии руйнуються в основному в результат взаемоди з GST1 (ген GSTP1 кодуе структуру ферменту системи детоксикацп оргашзму p-глутатiон S-трансферазу. Це один з головних фер-ментiв 2 фази детокакаци ксенобюттов i канцероге-нiв (лiкарських препаралв, токсинiв, важких металiв, продуктiв перекисного окислення лт^в i iн.). Даний протеТн забезпечуе перетворення активних мета-болiтiв небезпечних для органiзму речовин, в неак-тивнi водорозчиннi форми, в зв'язку, з чим запоб^ае процесам руйнування ДНК. Це основний фермент, який забезпечуе перетворення полiароматичних вуг-леводшв сигаретного диму в не канцерогены похщ-нi). Стацюнарна концентрацiя активних метаболiтiв визначае можлив^ь трансформацп клiтини i розвитку пухлини. Канцерогенний ефект - результат взаемоди метаболiчних процесiв, що ведуть до активаци або детоксикацп канцерогенних речовин [14,15].
Найбтьш вивченими генами II фази Р450 е сiмей-ство GST i NAT. Високовщтворюваш (стабшьш) резуль-тати дослщження були отриманi для полiморфiзму гешв NAT1 i NAT2 (Ряд бюлопчно активних молекул, якi беруть участь в процесах знешкодження лiкiв i чу-жорiдних речовин кодуеться як раз геном фермента NAT1-2 (читаемо як N-ацетилтрансфераза). На сьо-годшшнш день мiнливiсть гена NAT2, що вщповщае за процес ацетилювання визначае швидшсть виник-нення злоякiсного новоутворення стшок сечового ми хура i прямоТ кишок. Отримано непрямi даш зв'язку гена з раком легеш - схильшсть до даноТ патолопТ). Фактично в усiх дослiдженнях, починаючи з першого, в якому був виявлений зв'язок мiж ризиком розвитку раку i швидшстю «ацетилювання», показаний до-стовiрний зв'язок мiж аллельними варiантами NAT1 i NAT2 i ризиком розвитку раку сечового мiхура, раку
легенi i пухлин верхшх дихальних шляхiв i травних оргашв (ВДТО) [16,17].
Дуже важливо вiдзначити, що в цих роботах були дослщжеш великi вибiрки хворих. Зокрема, в ешде-мiологiчному дослщженш, результати якого пред-ставленi в робот [18], були обстеженi 2250 хворих на рак легеш, 811 хворих на рак ВДТО i 2700 контроль-них оаб. Проведено генотипування декшькох груп генiв I i II фаз метаболiзму ксенобютишв, з яких гени NAT1 i NAT2 виявилися найбiльш значущими з точки зору Тх впливу на ризик розвитку злояшсних пухлин. У цьому дослщженш було також виявлено вплив по-лiморфiзму гена CYP1B1 ^зоформи цитохрому Р450) на ризик розвитку раку легешв.
Нульовий генотип GSTM1 зус^чаеться 45-55% бiлого населення i пов'язаний з вщсутшстю ферменту, який детоксикуе i видаляе з оргашзму людини канцерогенш речовини та iншi ксенобютики. Вплив полiмофiзма GSTM i GSTT на ризик розвитку раку легешв i раку верхшх дихальних i травних оргашв (ВДТО) було показано вже в кшщ минулого столптя i пщтверджено у подальших дослщженнях [19,20,21]. Ефект нульового генотипу був найбтьш сильно ви-ражений для плоскоклп"инного i дрiбноклiтинного раку легенiв i в меншш мiрi для аденокарциноми. Виявлено зв'язок мiж полiморфiзмом генiв GSTM i GSTT i ризиком розвитку пухлин верхшх дихальних i травних оргашв (ВДТО). Мета аналiз 31-го досл^ дження методом випадок-контроль, який включав в себе 4635 випадмв пухлин ВДПО i 5770 здорових контрольних осiб, показав, що у шдив^в з нульови-ми генотипами GSTM1, GSTT1 i GSTP1 вщзначаеться невелике пщвищення ризику розвитку раку цих оргашв. Однак зi збшьшенням нульових генотитв GST було вщзначено статистично достовiрне пiдвищення ризику: р = 0,04. У шдив^в з нульовими варiантами всiх трьох гешв TGST - GSTM1, GSTT1 i GSTP1 - ризик розвитку раку ВДТО був статистично дост^рно пщ-вищений [22,23].
Роль полiморфiзму генiв GSTM i NAT пщтверджу-еться i результатами епщемюлопчного дослiдження методом випадок-контроль раку сечового мiхура, проведеного в 1тали. Основними факторами ризику раку сечового мiхура е курiння i як результат експози-цiя до полщи^чних ароматичних вуглеводнiв (ПАВ) i професшна експозицiя до ароматичних ам^в. Вщ-повiдно, вивчення полiморфiзму гешв, що беруть участь у метаболiзмi цих канцерогенних речовин, а саме NAT, CYP, GSTM i GSTT, представляе штерес. Статистично дост^рне пщвищення ризику розвитку раку сечового мiхура було вiдзначено у шдив^в з нульовими генотипами GSTM1. Ефект цього полiмор-фiзму був особливо високий в експозицп до полщи-клiчних ароматичних вуглеводнiв (ПАВ) i експозици до ароматичних амiнiв. У шдив^в з варiантом NAT2, що повтьно ацетилюеться, також був пщвищений ризик розвитку раку сечового мiхура. Комбiнацiя цього генотипу з експозищею до ароматичних амiнiв приводила до триразового збтьшення ризику розвитку раку в сечовому мiхурi [19,22].
З'явилися публтацп, в яких дослщжувався зв'язок мiж мутащею в геш CYP1B1 (ген, що забезпечуе ак-тивнiсть ароматази, яка вщповщае за синтез естро-гешв) i ризиком виникнення раку молочноУ залози i раку eндомeтрiя. У рядi робiт було вiдзначeнe деяке тдвищення ризику розвитку раку молочноУ залози, пов'язане з певним алельним варiантом в CYP1B1 у жшок з надмiрною вагою [23,24]. Вивчення залеж-ностi мiж пухлинами eндомeтрiю i рiвнeм рeцeпторiв eстрогeнiв показало, що мутащя в CYP1B1 корелюе з високим рiвнeм eстрогeн-рeцeпторiв i ризиком розвитку раку eндомeтрiя. Низьку захворювашсть на рак молочноУ залози в Японп дeякi дослiдники поясню-ють тим, що у японок мутацп в геш CYP1B1 зус^ча-ються набагато рiдшe, нiж у европейських жшок [25].
Ген СНЕК2 (чекпойнткшази) е одним з компонент системи проведення сигналiв вщ пошкодже-ноУ ДНК до рiзних eфeкторiв. Продукт цього гена може зв'язуватися i активувати бшок р53, а також iншi бiлки. При вроджених мутащях СНЕК2 спосте-р^аеться збiльшeння ризику розвитку новоутво-рень. Наприклад, у частини хворих з синдромом Л^Фраумеш (синдром Лi-Фраумeнi вщноситься до групи рiдкiсних спадкових захворювань i характе-ризуеться виникненням первинно-множинних зло-якiсних новоутворень, асоцшованими з гермшаль-ними мутацiями в геш ТР53), ям не мають мутацiй в р53, виявлeнi термшальш мутацп гена СНЕК2. Це свщчить про ключову роль порушень сигнального шляху СНЕК2-ТР53, контролюючого реакцп клп"ини на пошкодження ДНК. Однак вплив вроджених му-тацiй СНЕК2 на канцерогенез, пов'язаний з куршням, виявився протилежним. Вплив полiморфiзму гена СНЕК2, зокрема ефекту гетерозиготного рщмсного генотипу A/G в порiвняннi з поширеним гомозигот-них генотипом A/A, на ризик розвитку раку легешв, раку нирки, пухлин верхшх дихальних i травних ор-гашв (ВДПО) (порожнини рота, глотки, стравоходу i горташ) було вивчено методом випадок-контроль в Росп, Польщi та iнших крашах Центрально! та Схщ-ноУ бвропи [6,11,12,14]. Генотип A/G виявлено у 5% шдив^в контрольно! групи (всього 2934 людини). Однак частота розповсюдженост цього генотипу значно варiювала. Вона була найбшьш високою в росшськш контрольнiй групi (7,6%) i низькою в ру-мунськiй (3,2%). У шдив^в, що мають генотип A/G, вщзначалося виражене i статистично дослодрне зни-ження ризику розвитку раку легешв (ВР = 0,4, Д1 0,30,6; де ОР - вщносний ризик, Д1 - довiрчий iнтeрвал) i пухлин ВДПО (ВР = 0,4, Д1 0,3-0,7). У той же час у них був шдвищений ризик розвитку раку нирки (ВР = 1,4, Д1 1,0-2,0). Статистично дост^рне зниження ризику при наявност генотипу A/G проявляеться виключно в груш курщв, яких серед хворих на рак легеш, порожнини рота, глотки, горташ i стравоходу. Значне i статистично достодрне зниження ризику розвитку раку легешв i ВДПО було виявлено в росшськш (ВР = 0,3, Д1 0,1-0,6), польсько'1 (ВР = 0,5, Д1 0,3-0,9) i угор-ськоУ популящях (ВР = 0,4, Д1 0,1-1,0), але не в чеськш i румунськоУ популящях [13,19,20].
З'явилися публтацп, в яких дослщжувався зв'язок мiж мутацiею в геш CYP1B1 (ген CYP19 - вщпови дае за актившсть ароматази, гени CYP1B1, CYP1A2 та CYP1A4 вщповщають за утворення мeтаболiтiв eстрагeнiв - 16,2.4 - пдроксиестрагешв) i ризиком виникнення раку молочноУ залози i раку ендоме-трiя. У рядi робiт було вiдзначeнe деяке тдвищення ризику розвитку раку молочноУ залози, пов'язане з певним алельним варiантом в CYP1B1 у жшок з над-мiрною вагою [9,15]. Вивчення залежност мiж пухлинами ендометр^ i рiвнeм рeцeпторiв eстрогeнiв показало, що мутащя в CYP1B1 корелюе з високим рiвнeм eстрогeн-рeцeпторiв i ризиком розвитку раку eндомeтрiя. Низьку захворювашсть на рак молочноУ залози в Японп деяк дослiдники пояснюють тим, що у японок мутацп в геш CYP1B1 зустрiчаються набагато рщше, нiж у европейських жшок [24,26].
Виявлення мутацш в аналiзованих генах мае про-гностичне значення для визначення ризику розвитку раку молочноУ залози i/або яечнимв. Виявлення генного дефекту у клЫчно здорових жшок дозволяе провести своечасну дiагностику в разi виникнення онколопчних захворювань молочноУ залози i/або яечнишв i попередити Ух тяжкi наслщки. Для паци енток з уже пщтвердженим онкологiчним захворю-ванням дане дослщження дае можливiсть визначити його можливу спадкову природу.
Проведено визначення 10 найбшьш частих мутацш в генах BRCA1, BRCA2, СНЕК2 i NBN (для визначення аллельних варiантiв гешв BRCA1 та BRCA2 людини - полiморфiзми 185delAG, 4153delA, 5382insC, 617 delT) методом полiмeразноï ланцюговоУ реакцп (ПЛР) в рeжимi реального часу в препаратах ДНК людини, отриманих iз периферичноУ кровi). Гени BRCA1 i BRCA2 кодують амiнокислотнi послщовносл ядерних бiлкiв, якi беруть участь в регуляцп вiдновлeння ДНК i дшення клiтин. У iнтактному (немутантному) сташ обидва гена виступають в якост супрeсорiв пухлини i забезпечують цшкшсть геному. Крiм того, бiлковi продукти гeнiв репресують транскрипцiйну функ-цiю гена рецептора eстрогeнiв, стримуючи, таким чином, надлишкову пролiфeрацiю клп"ин молочноУ залози та iнших естроген-залежних оргашв, зокрема при статевому дозрiваннi i вагiтностi. Мутацп в генах BRCA1 i BRCA2 призводять до тдвищення рiвня хромосомно! нестабшьносп в клiтинах, що може спри-яти Ух пухлинноУ трансформаций На сьогодшшнш день вiдомо бiльшe 1000 рiзних мутацiй гeнiв BRCA1 i BRCA2, пов'язаних з пiдвищeнням ризику розвитку раку молочноУ залози, яечнимв, пeрeдмiхуровоï залози, кишечника, горташ, шшри та iн. Для рeалiзацiï онкогенного ефекту достатньо, щоб мутащя присут-ня хоча б в одному алeлiв. При виявлeннi мутацп (й) в генах BRCA1 i BRCA2 у жiнки ризик розвитку раку молочноУ залози i/або яечнимв становить вщ 50 до 80% [21,27].
Ген CHEK2 (CHECKPOINT KINASE 2) кодуе синтез бiлка-фeрмeнту Чекпойнт-кшази 2. Бiлковий продукт гена CHEK2 бере участь в тдтримц стабшьнос-тi генома, контролюе процеси клп"инного дiлeння i репарацп ДНК. Фермент активуеться у вщповщь на
пошкодження молекули ДНК, блокуючи клiтинний цикл у фазi G1 або запускаючи процес апоптозу, ви-ступаючи в якост супрессора злояшсноТ трансформацп клiтин. Мутацп гена СНЕК2 призводять до синтезу неповноцшного укороченого бiлка i асоцiйованi з ви-никненням спадкових форм раку молочноТ залози.
Мутаци гена СНЕК2 е найбiльш поширеними. Частота алеля 1100delC в европейськiй популяцп стано-вить 1,1-1,4%. Серед слов'янських пацiенток частота народження аллеля 1100delC становить 2-5%. Ризик виникнення раку молочноТ залози у жшок-носпв мутаци 1100delC збiльшуеться в 1,4-4,7 рази. Му-тацiя IVS2 гена СНЕК2 бiльш рiдкiсна, в порiвняннi з c.1100delC, частiше зустрiчаеться у представниць Бторусп, Польщi, Нiмеччини та ^вшчноТ Америки. Аллель IVS2 СНЕК2 асоцшований з виникненням онколопчноТ патологи рiзноТ локалiзацiТ, найчастiше зустрiчаеться у хворих на рак молочноТ залози. Мутаци гена СНЕК2 успадковуються по аутосомно-до-мiнантним типом, передаються з поколшня в поко-лiння з вiрогiднiстю 50%. Зустрiчаються з однаковою частотою у чоловiкiв i жшок. lмовiрнiсть виникнення хвороби пiдвищуеться навпъ при наявностi одшеТ мутаци в гетерозиготною форм [15,18].
Ген NBN кодуе бiлок Hi6piH, який бере участь в регуляци ^тинного циклу, грае важливу роль у вщ-новленнi ДНК. Мутацiя c.657del5 в reHi NBN в гомозиготному стаж асоцшована з розвитком спадко-вого синдрому хромосомних поломок («Nijmegen breakage syndrome»). Гетерозиготне носшство мута-цiй NBN спостерiгаеться переважно у слов'ян i асощ-йоване з пщвищеним ризиком розвитку раку молочноТ залози. Частота народження мутаци c.657del5 в слов'янськоТ популяцп становить 0,5-0,7% [27,28].
Висновки. Виявлення у оаб без онколопчноТ патологи мутацш i полiморфiзмiв в генах, асоцшованих з канцерогенезом, може переводити цих пащенлв до групи пщвищеного ризику розвитку захворю-вання. Необхщне подальше удосконалення методiв дiагностики полiморфiзму генiв, що, в свою чергу, послужить профтактикою розвитку онколопчноТ' патологи. Бiльшiсть пухлини з мутантним типом генiв володiють агресивним переб^ом i високим потенща-лом до метастазування. З огляду на виявлений фено-типiчний полiморфiзм у рiзних пухлинах, лiкувальнi заходи доцшьно проводити пiсля оцiнки фенотипу метастатичноТ пухлини.
^iTepaTypa
1. Anisimov VN. Aging and carcinogenesis: the role of genetic and carcinogenic factors. Abstracts of the Russian Conference on Fundamental Oncology. M.: 2005. p. 4-5.
2. Baranov VS, Baranova EV, Ivashchenko IN. The human genome and the genes of «predisposition» (an introduction to predictive medicine). St. Petersburg: Intermedica; 2000. 272 p.
3. Belyavskaya VA, Takhauov RM, Freydin MB. Evaluation of the connection of polymorphisms of the p53 gene with the risk of development of malignant neoplasms in workers involved in radiation exposure. Siberian Oncological Journal. 2008;1:45-50.
4. Benhamou S. ERCC2/XPD gene polymorphisms and lung cancer: a HuGE review. American Journal of Epidemiology. 2005;161(1):1-14.
5. Bindra RS, Glazer PM. Genetic instability and the tumor microenvironment: towards the concept of microenvironmentinduced mutagenesis. Mutat Res 2005;569(1-2):75-85.
6. Cherdintseva NV, Sevostyanova NV, Fleming MV. Polymorphism of genes of glutathione-S-transferases in patients with lung cancer: connection with tumor progression. Molecular medicine. 2006;4:46-52.
7. Chissov VI, Aleksandrova LM, Butenko AV. Scientific bases and perspective directions of development of clinical oncology. Herald of the Health Ministry. 2010; 4: 68-71.
8. Denisov EV, Litvyakov NV, Staheeva MN. Mutations in the suppressor gene TP53 and their relationship to the clinical course of breast cancer. Siberian Oncological Journal. 2008;2(26):32-6.
9. Gervas PA, Smetannikova NA, Vasilieva MV. Polymorphism of the p53 gene-oncospasor: age-sex characteristics in the risk of developing lung cancer. Siberian Oncological Journal. 2007;52:37-8.
10. Belyavskaya VA, Vardosanidze VK, Smirnova OYu. Genetic status of p53 in stomach cancer: somatic mutations and codon polymorphism 72. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2006;141(2):2005-8.
11. Han JY, Lee GK, Jang DH. Association of p53 codon 72 polymorphism and MDM2 SNP309 with clinical outcome of advanced non-small cell lung cancer. Cancer. 2008;113(9):799-807.
12. Guilford P, Hopkins J, Harraway J. E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer. Nature. 1998;392:402-5.
13. Goldgar DE, Easton DF, Cannon-Albright LA, Skolnick MH. Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J. Natl. Cancer Inst. 1994;86:1600-8.
14. Mansurova GN, Ivanina PV, Litvyakov NV. Chromosomal aberrations and polymorphism of excision repair genes in workers of SCC with oncological diseases. Siberian Oncological Journal. 2008;1:84-5.
15. Wang ZH, Miao XP, Tan W. Single nucleotide polymorphisms in XRCC1 and clinical response to platin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer. Ai Zheng. 2004;8:865-8.
16. Iacopetta BJ, Soong R, House AK, Hamelin R. Gastric carcinomas with microsatellite instability: clinical features and mutations to the TGF-beta type II receptor, IGFII receptor, and BAX genes. J. Pathol. 1999;187:428-32.
17. Yuan P, Miao XP, Zhang XM. Association of the responsiveness of advanced non-small cell lung cancer to platinumbased chemotherapy with p53 and p73 polymorphisms. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2006;2:107-10.
18. Imai K, Yamamoto H. Carcinogenesis and microsatellite instability: the interrelationship between genetics and epigenetics. Carcinogenesis. 2008;29(P):673-80.
19. Kopnin BP, Zaridze DG. Tumor Suppressors and Mutator Genes. Carcinogenesis. Moscow; 2004. 125 p.
20. Name EN. Molecular pathology of lung cancer: clinical aspects. Practical oncology. 2006;3:131-7.
21. Papadakis ED, Soulitzis NB, Spandidos DA. Association of 53 codon 72 polumorfism with advanced lung cancer: the Arg allele is preferentially retained in tumours arising in Arg/Pro germline heterozygotes. British Journal of Cancer. 2002;87:1013-8.
22. Sullivan A, Syed N, Gasco M, Bergamaschi D, Trigiante G, Attard M, et al. Polymorphism in wildtype p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo. Oncogene. 2004;23(19):3328-37.
23. Vikhanskaya F, Siddique MM, Lee MK. Evaluation of the combined effect of p53 codon 72 polymorphism and hotspot mutations in response to anticancer drugs. Clin. Cancer Res. 2005;12:4348-56.
24. Wu X. Bladder cancer predisposition: a multigenic approach to DNA-repair and cell-cyclecontrol genes. American Journal of Human Genetics. 2006;3:464-79.
25. Xu Y, Yao L, Ouyang T. p53 Codon 72 Polymorphism Predicts the Pathologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Breast Cancer. Clin. Cancer Res. 2005;20:7328-33.
26. Seredina TA, Goreva OB, Talaban VO. Research of interrelation of polymorphism of genes of cytochromes P4502C with efficiency of neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. Vestnik NSU. Series: Biology, clinical medicine. 2008;6(30):19-24.
27. Novik AA, Kamilova TA, Tsygan VN. Introduction to the molecular biology of carcinogenesis. Moscow: GEOTAR-MED; 2004. 224 р.
28. Litvyakov NV, Freydin MB. Interrelation of gene polymorphism with the risk of development of malignant neoplasms under conditions of low-intensity radiation exposure, in: Ecological Genetics of Man. 2009;7(4):24-33.
ПОЛ1МОРФ1ЗМ ГЕН1В, ЯК ОДИН З ГЕНЕТИЧНИХ ФАКТОР1В РИЗИКУ ВИНИКНЕННЯ ЗЛОЯК1СНИХ НОВОУТ-ВОРЕНЬ
Чорнобай А. В., Чорнобай М. А., Мясоедов С. Д., Сорокш Б. В.
Резюме. На молекулярному piBHi генетичний полiморфiзм проявляеться у виглядi невеликих вщмшностей в нуклеотидних послщовностях ДНК, сумкних з нормальною функщею генома, але призводить до певних ваpiацiй в струм^ бшмв. Неоднакова актившсть ферменлв, як беруть участь в Тх метаболiзмi, визначаеться вщмшностями на piвнi генома. Виявлено зв'язок мiж полiмоpфiзмом гешв GSTM i GSTT i ризиком розвитку пухлин верхшх дихальних i травних оргашв. Роль полiмоpфiзму гешв GSTM i NAT пщтверджуеться i результатами етдемюлопчного дослщження методом випадок-контроль раку сечового мiхуpа. У pядi роб^ було вщзначене деяке шдвищення ризику розвитку раку молочноТ залози, пов'язане з певним алельним ваpiантом в CYP1B1 у жшок з надмipною вагою. Ген СНЕК2 (чекпойнткшази) е одним з компонент системи проведення сигналiв вщ пошкодженоТ ДНК до piзних ефектоpiв. Продукт цього гена може зв'язувати i ак-тивувати бток р53, а також iншi бтки. При вроджених мутацiях СНЕК2 спостер^аеться збiльшення ризику розвитку новоутворень.
Гени BRCA1 i BRCA2 кодують амшокислотш послiдовностi ядерних бiлкiв, якi беруть участь в регуляци вщновлення ДНК i дiлення клiтин. У штактному (немутантному) станi обидва гена виступають в якостi супpесоpiв пухлини i забезпечують цiлiснiсть геному. Для pеалiзацiТ онкогенного ефекту достатньо, щоб мутащя присутня хоча б в одному алелiв. При виявленнi мутаци (й) в генах BRCA1 i BRCA2 у жшки ризик розвитку раку молочноТ залози i / або яечнишв становить вiд 50 до 80%. Виявлення у оаб без онколопчноТ патологи мутацiй i полiмоpфiзмiв в генах, асоцiйованих з канцерогенезом, може переводити цих пащетчв до групи шдвищеного ризику розвитку захворювання.
Ключовi слова: генетичний полiмоpфiзм, рак легеш, рак оргашв травленя, рак молочноТ залози.
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ, КАК ОДИН ИЗ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Чорнобай А. В., Чорнобай М. А., Мясоедов С. Д., Сорокин Б. В.
Резюме. На молекулярном уровне генетический полиморфизм проявляется в виде небольших различий в нуклеотидных последовательностях ДНК, совместимых с нормальной функцией генома, но приводит к определенным вариаций в структуре белков. Неодинакова активность ферментов, участвующих в их метаболизме, определяется различиями на уровне генома. Выявлена связь между полиморфизмом генов GSTM и GSTT и риском развития опухолей верхних дыхательных и пищеварительных органов. Роль полиморфизма генов GSTM и NAT подтверждается и результатами эпидемиологического исследования методом случай-контроль рака мочевого пузыря. В ряде работ было отмечено некоторое повышение риска развития рака молочной железы, связанное с определенным аллельных вариантов в CYP1B1 у женщин с избыточным весом. Ген СНЕК2 (чекпойнткиназы) является одним из компонентов системы проведения сигналов от поврежденной ДНК в различных эффекторов. Продукт этого гена может связывать и активировать белок р53, а также другие белки. При врожденных мутациях СНЕК2 наблюдается увеличение риска развития новообразований.
Гены BRCA1 и BRCA2 кодируют аминокислотные последовательности ядерных белков, которые участвуют в регуляции восстановления ДНК и деления клеток. В интактном (немутантный) состоянии оба гена выступают в качестве супрессоров опухоли и обеспечивают целостность генома. Для реализации онкогенного эффекта достаточно, чтобы мутация присутствует хотя бы в одном аллелей. При обнаружении мутации (и) в генах BRCA1 и BRCA2 у женщины риск развития рака молочной железы и / или яичников составляет от 50 до 80%. Выявление у лиц без онкологической патологии мутаций и полиморфизмов в генах, ассоциированных с канцерогенезом, может переводить этих пациентов к группе повышенного риска развития заболевания.
Ключевые слова: генетический полиморфизм, рак легкого, рак органов пищеварительной, рак молочной железы.
POLYMORPHISM OF GENES AS A CAUSE OF GENETIC RISK FACTORS FOR MALIGNANT NEOPLASMS
Chornobai A., Chornobai M., Myasoedov S., Sorokin B.
Abstract. At the molecular level, genetic polymorphism manifests itself in the form of small differences in nucleotide sequences of DNA compatible with the normal function of the genome, but leads to certain variations in the structure of proteins. The heterogeneous activity of enzymes involved in their metabolism is determined by differences in the genome level. The connection between GSTM and GSTT genes polymorphism and the risk of development of tumors of the upper respiratory and digestive organs was revealed. The role of polymorphism of GSTM and NAT genes is confirmed by the results of an epidemiological study by chance-control of bladder cancer. A number of studies have noted some increase in the risk of developing breast cancer associated with a certain allelic variant in CYP1B1 in overweight women. The SNEK2 gene (chekpointe kinase) is one of the components of the system of conducting signals from the damaged DNA to various effector. The product of this gene can bind and activate the p53 protein as well as other proteins. At congenital mutations of SNEK2 an increase in the risk of tumors is observed.
The BRCA1 and BRCA2 genes encode the amino acid sequences of nuclear proteins involved in the regulation of DNA repair and cell division. In the intact (non-mutated) state, both the gene act as suppressors of the tumor and provide the integrity of the genome. To realize the oncogenic effect it is sufficient that the mutation is present in at least one allele. In the detection of mutation (s) in the BRCA1 and BRCA2 genes in women, the risk of developing breast and / or ovarian cancer is between 50% and 80%. Detection of non-cancer patients with mutations and polymorphisms in genes associated with carcinogenesis can translate these patients into a group at an increased risk of developing the disease.
Key words: genetic polymorphism, lung cancer, carcinoma of the digestive system, breast cancer.
Рецензент - проф. Шелешко П. Ф.
Стаття наджшла 24.03.2018 року
