CC BY
19
УДК: 618.19-006:616-001. 28:575 (083.13)
Полiник С. I., Рибченко Л. А., Захарцева Л. М., Клименко С. В.
АЛЕЛЬНИЙ ПОЛ1МОРФ1ЗМ ГЕНА TOX3/LOC643714 У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНОТ ЗАЛОЗИ БЕЗ ВПЛИВУ 1ОН1ЗУЮЧОГО ВИПРОМ1НЮВАННЯ
В АНАМНЕЗ1
ДУ «Нацюнальний науковий центр радiацiйноГ медицини НАМНУ» (м. КиГв)
svitlanapolinyk@gmail.com
Робота виконана в межах НДР «Порiвняльне дослщження генетично! схильност до розвитку раку молочно! залози у жшок, якi зазнали дм юызуючо! радiацiI внаслiдок аварiI на ЧАЕС», № державно! ре-естрацп 0114U002848.
Вступ. Рак молочно! залози (РМЗ) е найбiльш загально дiагностованим раком та найпоширеы-шою причиною смертност вiд раку у жшок у всьо-му свiтi [7]. Добре вщомо, що рак молочно! залози е неоднорщним захворюванням не ттьки в аспектi рiзного патогенезу, але також щодо клiнiчних про-явiв та результатiв лiкування. Даними епщемюлопч-них дослiджень пiдтверджено юнування причинного зв'язку мiж розвитком РМЗ та дiею iонiзуючого ви-промшювання (1В). Окрiм того, обговорюеться ймо-вiрнiсть пiдвищення ризику розвитку радiацiйного раку за наявностi генетично зумовлено! схильностi до його виникнення.
Розвитковi радiацiйного раку можуть сприяти низькопенентрантнi гени, полiморфiзм яких поши-рений у загальнiй популяци [3].
Для перевiрки гiпотези заплановано та проведено юлька масштабних дослiджень за участю багатьох колективiв науковцiв з кра!н Захiдно!, Схщно! бвро-пи, США та Ази, в яких вивчали асоцiацi! РМЗ з рiзни-ми геномними варiацiями (Genome-Wide Association Studies - GWAS). У цих роботах дослщжено соты тисяч ГП (однонуклеотидних замiн) та встановлено !х асоцiацi! з РМЗ у дектькох тисяч хворих [4].
Виявлено, що полiморфiзми rs2981582, rs1219648, rs 1078806 гена FGFR2; rs3803662, rs 12443621 гена TNRC9/TOX3, 16q12.1; rs889312 гена MAP3K1, 5q11.2; rs3817198 гена LSP1 пов'язан з ризиком розвитку РМЗ.
Локус TOX3/LOC643714 на хромосомi 16 був од-нiею з перших дтянок, iдентифiкованих за допомо-гою загальногеномного доотдження популяцiй ев-ропейського та азмського походження [4]. З помiж кiлькох однонуклеотидних полiморфiзмiв (SNP), асоцмованих з ризиком виникнення раку молочно! залози, rs3803662 (змiна C на T) був найсильнше пов'язаний iз захворюванням, кожна копiя алелю Т rs3803662 асоцiювалася з 20%-м зростанням ризику виникнення раку молочно! залози.
Подалыхм дослщження, включаючи аналiз по-пуляцiй европейського походження, показали, що ризик, спричинений полiморфiзмом rs3803662 був або обмежений лише пухлинами з позитивним статусом ER (естрогеновий рецептор), або мав сильы-шу асоцiацiю з ними порiвняно з випадками рецептор-негативно! пухлини [5,10]. Через те, що бтьша
частина дослiджень проводилася серед популяцм европейського походження [1,5,10], невщомо, чи асоцiюeться з ризиком виникнення РМЗ той самий SNP в популя^ях африканського походження. В пщгруп афроамериканських жшок (422 пацiенти i 447 представницi контрольно! групи) у доотджены. МультиетнiчноI Когорти (Multiethnic Cohort), алель T-rs3803662 асоцiювався з нижчим ризиком виникнення РМЗ, i цей результат був протилежним результатам у шших етычних групах [10]. До того ж, нещодавнм аналiз афроамериканських жiнок (810 хворих i 1784 представницi контрольно! групи) у дослщжены Когорти Пiвденного Спiвтовариства (Southern Community Cohort Study) й доотдження стану молочно! залози у Нешвл (Nashville Breast Health Study) не виявили жодних значущих асо^ацм мiж rs3803662 й сiмома iншими однонуклеотидними полiморфiзмами у генi TOX3 та ризиком виникнення РМЗ [12].
Метою роботи стало встановлення взаемозв'язку полiморфiзму rs3803662 гена TOX3/ LOC643714 з ризиком розвитку раку молочно! залози у хворих без впливу юызуючого випромшювання в анамнезк
Об'ект i методи досл1дження. Визначення полiморфiзму rs 3803662 гена TOX3/LOC643714 проведено у 41 хворо! на рак молочно! залози без впливу юызуючого випромiнювання в анамнезi у вЦ вiд 35 до 65 роюв. Для порiвняння отриманих даних щодо спонтанного РМЗ та розрахунюв вщмшностей частот алелей i ризику виникнення онкопатологп використовували данi лггератури щодо контроль-них груп популяцм РосiйськоI ФедерацiI. При оцiнцi ризиюв щодо полiморфiзму rs3803662 гена TOX3/ LOC643714 - дан лiтератури щодо жителiв умовно чистих територiй Росмсько! ФедерацiI без онкопа-тологiI (174 жшок; у вЦ вiд 28 до78 рокiв) [6].
Для молекулярно-генетичного дослщження використовували зразки перифермно! кровi. Вид^ лення ДНК здмснювали за стандартним методом з використанням набору NeoPrep100 DNA Magnet (NeoGene, Укра!на). Також геномна ДНК екстрагува-лася iз фiксованих формалiном i залитих парафiном тканин з використанням набору для видтення ДНК Quiamp DNA Mini Kit (Quiagen, Hilden, Ымеччина). Визначення полiморфних варiантiв rs3803662 гена TOX3/LOC643714, проводили методом алель-спе-цифiчноI ПЛР з детекцiею результа^в в режимi реального часу на амплiфiкаторi LightCycler II (Roche, Швейцарiя) з використанням специфiчних прайме-рiв та зондiв. Зонди мають флуоресцентну модиф^
кацiю та барвник-гасник (квенчер), який пригычуе флюоресценцю до тих nip, поки ДНК-полiмераза, завдяки сво'|й екзонуклеазнiй активностi, не вивть-нить флуорохром в процес елонгацiI продукту ПЛР. Кожен крок супроводжувався pеeстpацieю флуоресцентного сигналу в дiапазонах, вiдповiдних штер-валам флюоресценци флуоpофоpiв. Праймери для полiмеpазноI ланцюгово! pеакцiI для визначення по-лiмоpфiзму rs3803662 гена TOX3/LOC643714, син-тезованi фipмою «TIB MOLBIOL» (Ымеччина), пред-ставленi в таблицi 1.
Таблиця 1.
Праймери для визначення пол1морф1зму rs3803662 гена TOX3/LOC643714
Праймер Послщовнють (5' ^ 3')
Прямий CTCTCCTTAATGCCTCTATAG CTGTC
Зворотшй C TTAG C G AAG AATAAAAC TG TG G AC
Реакцiйна сумiш складалася i3 зондiв виготов-лених фiрмою Roche Diagnostics (Ымеччина). Амп-лiфiкацiю проводили в наступних умовах: початкова денатурацiя 10 хв. при 95оС; 45 циклiв амптфкацп, якi експоненцiально збiльшують кiлькiсть амплкоыв для молекулярного аналiзу та включають денатура-цiю при 95оС - 10 с, реасо^ащю при 60оС - 10 с, синтез при 72оС 15 с; плавлення за температури 95оС - 20 с, 40оС - 40 с та охолодження при 40оС - 30 с.
Пюля закiнчення реакцп амплiфiкацiI проводили облiк i аналiз одержаних результатiв згiдно рекомен-дацм фiрми-виробника.
Геномна послiдовнiсть нуклеотидiв ДНК пбриди-зуеться i3 комплементарною 1й штучно синтезова-
ною послiдовнiстю, мiченою флуорофором (зондом) i у випадку, якщо гiбридизацiя вiдбулася, детекту-еться сигнал флуоресценцiI. РеакцiI фiксуються сенсорами, як передають сигнал до комп'ютера, про-грамне забезпечення якого конвертуе сигнали та виводить дан у виглядi пiкiв, з яких формуеться т-рограма. Висота кожного пка пропорцiйна кiлькостi iнкорпорованих нуклеотидiв. Коли процес продо-вжуеться, комплементарний ланцюг ДНК елонгуеть-ся та формуе послщовнють нуклеотидiв та у виглядi сигналiв (пiкiв) вiдображаеться як трограма.
Визначення частоти полiморфних алелей та вщ-повiдностi розподiлу генотитв оцiнювали за рiвнян-ням Хард^Вайнберга. Вираховували частоту алелiв та генотитв. Вiдмiнностi мiж частотами алелей в рiзних групах та в розпод^ частот генотипiв розра-
ховували з використанням критерт х2 з поправкою Йетеса на безперервнють варiацiI.
Вщповщнють розподiлу частоти генотипiв рiвно-вазi Хардi-Вайнберга оцiнювали за допомогою по-рiвняння очiкуваноI та емпiричноI частоти генотитв.
Аналiз проводили базуючись на розрахунках теоретично очкуваного розподту кожного з трьох ге-нотитв, виходячи з припущення, що дан iнших двох е точними.
Отриман результати обробляли за допомогою методiв варiацiйноI статистики, прийнятих для бю-логiчних дослiджень i рекомендованих для обробки результа^в молекулярно-генетичних дослiджень. Статистичну обробку отриманих даних здiйснювали з використанням пакету програми Б1:а1:Р!и8 Рго.
Результати дослiдження та 'Гх обговорення. Встановлено, що у доогмджуванм груп стввщно-шення гомозигот за мажорним алелем, гетерозигот i гомозигот за мшорним алелем становить 63,41%, 14,63%, та 21,95%. Частота V алеля становила 0,29 (х2 = 17,14; р = 0,0001).
Узагальнен дан аналiзу розподiлу окремих ге-нотитв за полiморфiзмом гз3803662 гена TOX3/ LOC643714 та його вщповщност рiвнянню Хард^ Вайнберга представлено в таблиц 2. В груп обсте-жених хворих на РМЗ розподт генотитв не вщпо-вiдав рiвнянню Хард^Вайнберга.
Розподiл частот генотипiв у доотджуванм групi хворих на РМЗ, без впливу 1В в анамнезi порiвнюва-ли iз даними лiтератури у трьох групах: iз Росiйською Федеращею та у двох групах здорових оЫб iз ШвецiI та Англп.
В групi осiб без онкопатологiI в Росiйськiй Фе-дерацiI [6] стввщношення гомозигот за мажорним алелем, геретозигот i гомозигот за мшорним алелем становить 44,25%, 47,12%, та 8,26%. Частота V алеля становила 0,29. Не знайдено вщ-мшностей по розподту частот генотитв при порiвняннi до-отджувано! групи хворих на РМЗ та групи оЫб без онко-патологп iз РосiйськоI Феде-рацiI. Стввщношення шансiв (ОЯ) становило -2,981 (С195% 1,201-7,403). Вiдносний ризик (ЯЯ) виникнення РМЗ становив - 2,546 (С195% 1,199-5,407), р<0,05.
В групi здорових осiб у ШвецiI [8] стввщношен-ня гомозигот за мажорним алелем, геретозигот i гомозигот за мшорним алелем становить 65,23%,
Таблиця 3.
Емшричний та оч1куваний розпод1л генотишв пол1морф1зму гб3803662 гена ГОХ3/ЬОС643714 у хворих на РМЗ, без впливу 1В в анамнез!
Генотип Експериментальш Очкуваш
СС 26 20,5
СТ 6 17,0
ТТ 9 3,5
Таблиця 2.
Розподт полiморфiзму rs3803662 гена TOX3/LOC643714, частота BapiaTMBHoi алелi гена TOX3/LOC643714та вiдпoвiднiсть poзпoдiлу reHOTMniB piвнянню Хapдi-Вaйнбеpгa серед обстежених oci6, ктькютьхворих (%)
Група TOX3/LOC643714 генотипи
CC CT TT Vалель х2,р
XBopi на РМЗ, без впливу 1В в анамнезу n= 41 26 (63,41) 6 (14,63) 9 (21,95) 0,29 17,14 р=0,0001
Таблиця 4.
Розподш полiморфiзму гб3803662 гена ТОХ3/1.ОС643714, частота варiативноí алелi гена ТОХ3/ЬОС643714 та вiдповiднiсть розподiлу генотипiв рiвнянню Хардi-Вайнберга за даними лiтератури [6,8] з якими проводилось порiвняння, кiлькiсть хворих (%)
ТОХ3/ШС643714 генотип Р
Груп а СС СТ ТТ V а пепь
група ос1б без впливу 1В в анамнезу без онкопатологп, Рос1йська Федерац1я п=174 [6] 77 (44,25) 82 (47,12) 15 (8,62) 0,29 р>0,05
група здорових ос1б, Швецп, кавказц1; п=1387 [8] 780 (56,23) 512 (36,91) 95 (6,84) 0,25 р>0,05
група здорових ос1б, Англ1я, кавказц1; п=373 [8] 217 (58,17) 137 (36,72) 19 (5,09) 0,23 р>0,05
Порiвняння отриманих ре-зультатiв з даними лггера-тури щодо частоти полiмор-фiзму гз3803662гена ТОХ3/ ШС643714 у оЫб без онкопато-логiI в бвропейських популящ-ях представленi в таблицях 4, 5. Частота варiантного алелю полiморфiзму гв3803662гена ТОХ3/ШС643714 в груп хворих на РМЗ без 1В в анамнезi досто-вiрно не в^^знялась вiд тако! у здорових оЫб вказаних популя-цiй.
Отже, при порiвняннi з даними оЫб без онкопатологiI, що проживають на умовно чистих
36,91% та 6,84%. Частота V алеля становила 0,25. Не знайдено вщмшностей по розподту частот гено-типiв при порiвняннi до-слщжувано! групи хворих на РМЗ та групи здорових оЫб iз ШвецiI. Стввщно-шення шансiв (ОЯ) стано-вило -3,825 (С195% 1,7748,247). Вiдносний ризик (ЯЯ) виникнення РМЗ становив - 3,205 (С195% 1,743-5,892), р<0,05.
В груп здорових осiб в Англи [8] спiввiдношення гомозигот за мажорним алелем, геретозигот i гомозигот за мiнорним але-лем становить
Таблиця 5.
Вiрогiднiсть вiдмiнностей в частотi варiантноí алелi полiморфiзму гб3803662 гена TOX3/LOC643714 мiж групами обстежених осiб з ввропейськоГ популяцГГ [6,8]
Групи обстежених Частота вар1антноУ модел1 пол1морф1зму гб3803662 гена ТОХ3/ШС643714 Р
хвор1 на РМЗ, без впливу 1В в намнез1, п=41 0,29 р=0,61 р2=0,42 р3=0,24
група ос1б без впливу 1В в анамнезу без онкопатологп, Рос1йська Федерац1я п=174 [6] 0,29 -
група здорових ос1б, Швец1я, кавказц1; п=1387 [8] 0,25 -
група здорових ос1б, Англ1я, кавказц1; п=373 [8] 0,23 -
Примiтка: р1 - в1рог1дн1сть в1дм1нностей м1ж показниками груп обстежених ос1б пор1вняно з групою здорових ос1б, Рос1йська Федерация [6]; р2 - в1рог1дн1сть в1дм1нностей м1ж показниками групи обстежених ос1б пор1вняно з групою здорових ос1б, Швец1я [8]; р3 - в1ропднють в1дм1нностей м1ж 58,17%, показниками групи обстежених ос1б пор1вняно з даними л1тератури [8] щодо ос1б без впливу 1В в 36,72% та 5,09%. Частота анамнез!, без онкопатологп, Англ1я. V алеля становила 0,23.
Не знайдено вщмшностей по розподту частот гено-типiв при порiвняннi дослiджуваноI групи хворих на РМЗ та групи здорових оЫб iз АнглiI. Спiввiдношення шансiв (ОЯ) становило -5,240 (С195% 2,192-12,530). Вiдносний ризик(ЯЯ) виникнення РМЗ становив -4,309 (С195% 2,088-8,894), р<0,05.
Слщ зазначити, що хоча в груп хворих на РМЗ, без факту впливу 1В в анамнезi, в нашому досл^ дженнi розподiл генотиПв вiрогiдно не вiдрiзнявся вiд рiвняння Хардi-Вайнберга, отриманi значення х2 дорiвнювали 17,14. Як видно з таблиц! 2, основним фактором невщповщност розподту генотиПв рiв-нянню Хардi-Вайнберга може бути бшьша кiлькiсть гомозигот за мажорним алелем при пропорцмно меншмй кiлькостi гетерозигот та гомозигот за м^ норним алелем. Можливо виявлена не вщповщнють може мати випадковий характер, обумовлений ви-щезазначеними особливостями вибiрки.
В таблиц! 3 представлен емпiричнi та очкува-ний розподш генотиПв полiморфiзму гв3803662 гена ТОХ3/ШС643714 у доогмджуванм групi хворих на РМЗ без впливу 1В в анамнезк
територiях, наведеними в робот [7], у гомозиготних носiIв мшорних алелей полiморфiзму гв3803662гена ТОХ3/ШС643714, як не зазнали впливу 1В, в нашому дослщженП не виявлено збтышення ризику роз-витку РМЗ: ОЯ=3 (С195% 1,2 - 7,4).
Розподш генотипу ТТ полiморфiзму гв3803662 гена ТОХ3/ШС643714 у групi жшок хворих на РМЗ без 1В випромiнювання виявлено 21,95%. Не виявлено значних вщмшностей в частой алеля Т гена ТОХ3/ШС643714 у груп оЫб iз раком молочно! за-лози та осiб контрольних груп Росмсько! ФедерацiI, ШвецiI, 0,29,0,29, 0,25, 0,23% вщповщно.
Знайдено, що емПричний розподiл генотипiв полiморфiзму гв3803662 гена ТОХ3/ШС643714 у дослiджуванiй групi хворих на РМЗ без впливу 1В в анамнезi вiдрiзнявся вщ теоретично очiкуваного.
Пiдтверджено внесок генетичного полiморфiзму гв3803662 в локусi ТОХ3/ЮС643714 (щентифко-ваних дослiдженням - GWAS [4,11]), до спадково! схильностi РМЗ в украшсьюй популяци. Генетичний полiморфiзм гв3803662 в локусi ТОХ3/ШС643714 асоцював з РМЗ популяци европейського i аз^ атського походження, але не асоцював з ризи-
ком РМЗ у афро-американсьюй популяцiI (Black Women's Health Study). У афро-американських жшок з Multiethnic Cohort Study, Т алель асо^ювалась з меншим ризиком РМЗ поpiвняно з iншими етычни-ми групами [3].
У доогмджены Zheng та спiвавтоpiв [12] в афро-американських жшок не виявлено асо^ацм мiж ге-нетичним полiмоpфiзмом rs3803662 в локусi TOX3/ LOC643714 та ризиком розвитку РМЗ.
Siew-Kee Low та ствавтори показали асо^ащю генетичного полiмоpфiзму rs3803662 в локус TOX3/ LOC643714 з розвитком РМЗ в японсьюй популяцiI [9].
Висновки. Не було виявлено асощацп полiмоp-фiзму rs3803662 гена TOX3/LOC643714 з ризиком
розвитку спонтанного раку молочно!. Отриман ре-зультати щодо розподту частот генотипiв полiмор-фiзму гв3803662 гена TOX3/LOC643714 у групi хво-рих на рак молочно! залози ствпадають з даними лiтератури по розподту частот генотитв полiмор-фiзму гв3803662 гена TOX3/LOC643714 у росмсьюй популяцiях, з якими було проведено порiвняння.
Перспективи подальших дослiджень. Визна-чення особливостей полiморфiзму гв3803662 гена TOX3/LOC643714 у хворих на рак молочно! залози, як зазнали юызуючо! радiацi! внаслiдок аварп на Чорнобильсьюй АЕС та !х порiвняння з отриманими даними у хворих без впливу юызуючого випром^ нення в анамнезi та з контрольною групою популяци Укра!ни.
Лiтература
1. Antoniou A.C. Common breast cancerpredisposition alleles are associated with breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers / A.C. Antoniou, A.B Spurdle, O.M. Sinilnikova [et al.] // Hum Genet. - 2008. - Vol. 82, № 4. - P. 937-948.
2. Clerget-Darpoux F. Introduction to the genetic epidemiology of multifactorial diseases / F. Clerget-Darpoux, S. Lyonnet, P. Broet // ESHG COURSE, CHU, Faculte de Medecine. - 2009.
3. Dorfman H.D. Bone Tumors / H.D. Dorfman, B. Czerniak. - St. Louis: Mosby, 1998. - P. 1261.
4. Easton D.F. Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci / D.F. Easton, K.A. Pooley, A.M. Dunning [et al.] // Nature. - 2007. - № 447. - P. 1087-1093.
5. Garcia-Closas M. Heterogeneity of breast cancer associations with five susceptibility loci by clinical and pathological characteristics / M. Garcia-Closas, P. Hall, H. Nevanlinna [et al.] // PLoS Genet. - 2008.
6. Gorodnova T.V. Distribution of FGFR2, TNRC9, MAP3K1, LSP1, and 8q24 alleles in genetically enriched breast cancer patients versus elderly tumor-free women / T.V. Gorodnova // Cancer Genet Cytoqenet. - 2010. - № 199. - Р. 69-72.
7. Jemal A. Global cancer statistics / A. Jemal // Cancer J Clin. - 2011. - № 61. - P. 69-90.
8. Latif A. Breast cancer susceptibility variants alter risks in familial disease / A. Latif // J Med Genet. - 2010. - Vol. 47. -P. 126-131.
9. Siew-Kee Low Genome-Wide Association Study of Breast Cancer in the Japanese Population / Siew-Kee Low // PLOS ONE. -2013. - № 10. - P. 1-8.
10. Stacey S.N. Common variants on chromosomes 2q35 and 16q12 confer susceptibility to estrogen receptorpositive breast cancer / S.N. Stacey, A. Manolescu, P. Sulem [et al.] // Nat Genet. - 2007. - № 39. - P. 865-869.
11. Thomas G. A multistage genome-wide association study in breast cancer identifies two new risk alleles at 1p11.2 and 14q24.1 (RAD51L1)/ G. Thomas // Nat Genet. - 2009. - № 41. - Р. 579-584.
12. Zheng W. Evaluation of 11 breast cancer susceptibility loci in African-American women / W. Zheng, Q. Cai, L.B. Signorello [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2009. - № 18. - Р. 2761-2764.
УДК 618.19-006:616-001. 28:575 (083.13)
АЛЕЛЬНИЙ ПОЛ1МОРФ1ЗМ ГЕНА TOX3/LOC643714 У ХВОРИХ НА РАК МОЛОЧНО1' ЗАЛОЗИ БЕЗ ВПЛИВУ 1ОН1ЗУЮЧОГО ВИПРОМ1НЮВАННЯ В АНАМНЕЗ1
Полшик С. I., Рибченко Л. А., Захарцева Л. М., Клименко С. В.
Резюме. Метою роботи було встановлення взаемозв'язку полiмоpфiзму rs 3803662 гена TOX3/ LOC643714 з ризиком розвитку раку молочно! залози (РМЗ) у хворих без впливу юызуючого випромшюван-ня (1В) в анамнезк Визначення полiмоpфiзму rs 3803662 гена TOX3/LOC643714 проводилося шляхом ПЛР у 41 хворо! на рак молочно! залози без впливу 1В в анамнезк В груп хворих на РМЗ без впливу 1В в анамнезi розподт генотитв вipогiдно вщповщав piвнянню Хард^Вайнберга. Не було виявлено асо^аци полiмоpфiз-му rs 3803662 гена TOX3/LOC643714 з ризиком розвитку спонтанного раку молочно! залози у груп хворих РМЗ. Отриман результати по розподту частот генотитв полiмоpфiзму rs 3803662 гена TOX3/LOC643714 у груп хворих на рак молочно! залози ствпадають iз даними лтератури по розподту частот генотитв по-лiмоpфiзму rs 3803662 гена TOX3/LOC643714 у росмсьюй популяци, з якими було проведено поpiвняння. Ключовi слова: ген TOX3/LOC643714, юызуюче випромшювання, рак молочно! залози.
УДК 618.19-006: 616-001. 28: 575 (083.13)
АЛЕЛЬНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА TOX3/LOC643714 У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ БЕЗ ВЛИЯНИЯ ИОНИЗИРУЮЩЕГО ОБЛУЧЕНИЯ В АНАМНЕЗЕ
Полиник С. И., Рыбченко Л. А., Захарцева Л. М., Клименко С. В.
Резюме. Целью работы было установление взаимосвязи полиморфизма rs 3803662 гена TOX3/ LOC643714 с риском развития рака молочной железы (РМЖ) у больных без влияния ионизирующего излучения в анамнезе. Определение полиморфизма rs 3803662 гена TOX3/LOC643714 проводилось путем ПЦР у 41 больного раком молочной железы без влияния ионизирующего излучения в анамнезе. В группе больных РМЖ без влияния ионизирующего излучения в анамнезе распределение генотипов достоверно отвеча-
ло уравнению Харди-Вайнберга. Не было выявлено ассоциации полиморфизма rs 3803662 гена TOX3/ LOC643714 с риском развития спонтанного рака молочной железы в группе больных РМЖ. Полученные результаты по распределению частот генотипов полиморфизма rs 3803662 гена TOX3/LOC643714 в группе больных раком молочной железы совпадают с данными литературы по распределению частот генотипов полиморфизма rs 3803662 гена TOX3/LOC643714 в российской популяции, с которыми было проведено сравнение.
Ключевые слова: ген TOX3/LOC643714, ионизирующее излучение, рак молочной железы.
ийС 618.19-006:616-001. 28:575 (083.13)
ALLELIC POLYMORPHISM GENE TOX3/LOC643714 IN PATIENT WITH BREAST CANCER WITHOUT LO-NIZING RADIATION HISTORY
Polinyk S. I., Rybchenko L. A., Zakhartseva L. M., Klymenko S. V.
Abstract. Breast cancer (BC) is the most commonly diagnosed cancer and the most common cause of cancer deaths among women throughout the world. It is well known that breast cancer is a heterogeneous disease not only in the aspect of different pathogenesis, but also in relation to clinical manifestations and treatment outcomes. Data from epidemiological studies confirmed the existence of a causal relationship between the development of breast cancer and the effect of ionizing radiation. In addition, the probability of increasing the risk of developing radiation cancer in the presence of a genetically predisposed predisposition to its occurrence is discussed.
Developmental radiation can be promoted by low-penetrance genes whose polymorphism is common in the general population.
To test the hypothesis, several large-scale studies have been planned and conducted by many collectives of scientists from Western, Eastern Europe, USA and Asia, which studied breast cancer associations with different genomic variations (Genome-Wide Association Studies - GWAS). In these works, hundreds of thousands of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) have been investigated and their association with breast cancer has been established in several thousand patients.
The polymorphisms rs2981582, rs1219648, rs1078806 of the FGFR2 gene; rs3803662, rs12443621 of the TNRC9/TOX3 gene, 16q12.1; rs889312 of MAP3K1 gene, 5q11.2 and rs3817198 of the LSP1 gene is associated with the risk of developing breast cancer.
Locus TOX3/LOC643714 has chromosome 16 being one of the first sites identified by a genetic study of populations of European and Asian origin. Of the multiple SNPs associated with the risk of developing breast cancer, rs3803662 (change in C to T) was most strongly associated with the disease, each copy of the T rs3803662 allele was associated with a 20% increase in risk of developing a breast cancer.
Further studies, including analysis of European-derived populations, showed that the risk caused by rs3803662 polymorphism was or was limited to tumors with positive ER status (estrogen receptor) or had stronger association with them than receptor-negative tumors. Due to the fact that most of the studies were conducted among populations of European origin, it is not known whether it is associated with the risk of developing the same SNP in the population of the African descent. In the subgroup of African-American women (422 patients and 447 representatives of the control group) in the study.
The aim was to establish the relationship of gene polymorphism rs 3803662 in TOX3/LOC643714 with developing breast cancer in patients without ionizing radiation in history. Identifying rs 3803662 polymorphism in TOX3/ LOC643714 gene was conducted by PCR in 41 patients with breast cancer with no ionizing radiation (IR) in previous history. In patients with breast cancer without affecting the IR history distribution of genotypes was likely to meet Hardy-Weinberg equation. There was no association of rs 3803662 polymorphism of TOX3/LOC643714 gene with the risk of spontaneous breast cancer in patients with breast cancer. The results for the distribution of genotype frequencies in rs 3803662 polymorphism of TOX3/LOC643714 gene in patients with breast cancer are consistent with the literature on the frequency distribution of genotypes in rs 3803662 polymorphism of TOX3/LOC643714 gene in Russian population, with which the comparison was made.
Keywords: TOX3/LOC643714 gene, ionizing radiation, breast cancer.
Рецензент - проф. Баштан В. П.
Стаття надшшла 06.08.2017 року
