CC BY
50
м
сентябрь 2003
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
Валентин БЕРЕСТНЕВ, д.х.н., Владислав ЛОПАТИН, кх.н., ФГУП «НИИ резиновых и латексных изделий», Андрей БЕРЕСТНЕВ, к.х.н., Московская государственная академия тонкой химической технологии
Полиакриламидный гель
ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В УРОЛОГИИ
В последнее время созданы новые медицинские композиции в форме гелей или гелеобразующих субстанций, с использованием которых урологами были разработаны и освоены в клинической практике атравматические методики лечения непроизвольного мочеиспускания с помощью инъекций у людей пожилого возраста. В предложенной статье изложены основные параметры технологии производства разработанного и серийно производимого в виде водного геля нового материала с торговой маркой «0АМ+».
ПРЕДПРИЯТИЯ -ЗДРАВООХРАНЕНИЮ РОССИИ
Применение геля позволило врачам с надежным результатом избавлять женщин от недержания мочи. Разработаны методики с использованием инъекций гелей этой композиции для лечения недержания мочи у мужчин и методики ликвидации рефлюкса, то есть обратного тока мочи в почки, у детей.
ТРЕБОВАНИЯ К ГЕЛЯМ
В последнее время для лечения недержания мочи урологами разработаны методики увеличения объема мягких тканей в области уретры. Этого достигают пара-уретральными инъекциями вязкотекущих материалов, например, гелей или иных материалов, со временем превращающихся в гели. После инъекции материала внутрь ткани объем ее увеличивается, что приводит к смыканию просвета уретры. Для фиксации и закрепления терапевтического эффекта гель должен быть подобран так, чтобы он длительное время оставался в той области, куда он был введен.
Таким образом, материал в виде геля для лечения этого недуга инъекционным методом должен обладать рядом особых свойств, важнейшие из которых следующие: стерильность, нетоксичность, бакте-рицидность, биологическая инертность, минимальная реакция с окружающими тканями, фиксированная вязкость, физическая и химическая стабильность, полное отсутствие фиброзообразования в окружающих тканях и другие. Большое значение имеет и индивидуальная упаковка. Для выполнения лечения методом инъекций наиболее удобна выпускная форма в виде заполненных препаратом шприцев различных объемов. Во ФГУП «Научно-исследовательский институт резиновых и латексных изделий» (НИИР) на основе полифункциональной полимерной композиции «Аргиформ» была разработана и освоена в производстве композиция, практически полностью удовлетворяющая всем указанным выше требованиям, предъявляемым к вязким препаратам для инъекционного лечения
непроизвольного мочеиспускания. Эта новая композиция включает полиакриламидный гель, добавки других компонентов и содержит ионы серебра. Урологическую композицию в специальной выпускной форме поставляют в медицинские учреждения и распространяют на рынке медицинских изделий под торговой маркой «DAM+». Материал сертифицирован Рос-тестом Госсанэпиднадзора (сертификат № 42/2000-2358). Во избежание дестери-лизации его выпускают только в одноразовой упаковке. Индивидуальная упаковка — шприцы с иглами — выполнена согласно рекомендациям и стандартам ISO.
ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА
Принципиальная схема производства «ОАМ+» такая же, как и других полиакри-ламидных гелей для медицинского использования (см.рисунок). Исходные компоненты сырья дозаторами по определенной схеме подают в смеситель, где они растворяются в воде (1). Полученный раствор через фильтры (2) перекачивают на деаэрацию (3) и заполнение инертным газом. Затем его полимеризуют до состояния геля (4) и готовый гель промывают (5). Материал расфасовывают в готовые формы: заполняют шприцы (6) и помещают в первичную упаковку, стерилизуют (7) и упаковывают партиями (8). Производство осуществляют в помещениях, сертифицированных для выпуска медицинской и фармацевтической продукции в соответствии со всеми требованиями действующих стандартов РФ: со стерильной воз-
| Схема основных операций технологического процесса
1 — реактор с мешалкой;
2 — фильтр;
3 — емкости для раствора
мономеров;
4 — реактор для поли-
меризации;
5 — отмывка полимера;
6 — расфасовка во флаконы
или шприцы;
7 — стерилизация;
8 — упаковка
РИСУНОК
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
душной атмосферой, ламинированными полами и т.п. Технологические операции проводят в аппаратах, помещенных в изолированные шкафы, продуваемые инертным газом. Стерилизацию производят одностадийным автоклавированием при 1—2 атм согласно правилам Госфармакопеи (издание 11, ст. 42-1501-85).
КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ПРОДУКЦИИ
Выходной контроль качества производят путем отбора проб и проведения анализов по инструкциям Ростеста Госсанэпиднадзора РФ № 9398-002-338-0367-00. В перечень обязательных оцениваемых при выходном контроле характеристик входят следующие: физические (гомогенность, цвет, объем, вязкость); физико-химические (рН, содержание мономера, показатель преломления, сухой остаток); оценка стерильности (гарантированный уровень); надежность упаковки (целостность всех упаковок, наличие информации).
таблица® Качественные и количественные показатели материала DAM+
Субстанция — гелеподобная композиция, цвет от слегка желтого до коричневого
Содержание мономера — не более 0,8 ppm
Сухой остаток — 4,5 ± 1,5%
Токсичность — нетоксичная
Стерильность — стерильная по ОСТ 42-21-2-85
Показатель преломления — 1,344 ± 0,016
Стабильность — сохранение физико-химических характеристик и стерильности более 12 месяцев
Медицинские испытания DAM+ были проведены в медучреждениях Москвы и С.-Петербурга. В Москве, в клинике кафедры урологии Московского медико-стоматологического университета, в период с января 2001 г по январь 2002 г. сделаны инъекции 35 женщинам. В 82,8% случаях наступи-
ло полное излечение, в 14,2% — частичное, и только у одной пациентки вернулись прежние симптомы. Ни в одном случае не было отмечено миграции или резорбции геля. В 2002 г разрешено использование ЭАМ+ в медицинских учреждениях. *
ПРАКТИКУМ ПО GMP
Максим МИНКИН,
к.т.н., компания «Миллипор»
Валидация процесса
СТЕРИЛИЗУЮЩЕМ ФИЛЬТРАЦИИ
В настоящее время российские фармацевтические предприятия вплотную подошли к реализации программ валидации производственных помещений, оборудования и технологических процессов. На практике возникает ряд вопросов и проблем различного характера. В этой статье приводится порядок валидации процесса стерилизующей фильтрации, понимание которого позволит оперативно и с минимальными затратами провести ее на предприятии.
УРОВЕНЬ СТЕРИЛЬНОСТИ
Правила асептического производства, собранные в нормативной документации США и стран ЕС, отражают требования к производствам для обеспечения микробной чистоты выпускаемых фармацевтических препаратов. Уровень чистоты препаратов определен количественно и составляет менее одного микроорганизма в объеме 106 доз. Например, если препарат дозируется в ампулы, то контроль миллиона ампул не должен показать наличие микробной флоры. То же самое должно быть, если препарат разливается во флаконы. Указанная количественная чистота препарата называется гарантируемым уровнем
стерильности. На производстве он достигается применением системы фильтрации, включающей фильтры стерилизующего уровня для удаления микроорганизмов из растворов (препаратов в жидкой форме), чистых помещений и локальных зон со своей инфраструктурой, обеспечивающих асептическую среду вокруг этих систем фильтрации (в настоящее время в США уже переходят к стерильной среде), а также оборудования асептического или стерильного розлива. Следует обратить внимание на достоверные методы контроля стерильности и микробной чистоты для получения истинной оценки уровня стерильности. Производители фармацевтических препаратов в США и странах Европы очень
внимательно относятся к достижению гарантированного уровня стерильности в реальном производстве, так как любые рекламации по стерильности продукта могут повлечь огромные убытки, вплоть до отзыва лицензии и закрытия производства.
СТЕРИЛИЗУЮЩАЯ ФИЛЬТРАЦИЯ | В АСЕПТИЧЕСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ
Задачей стерилизующей фильтрации в асептическом производстве фармацевтических препаратов является удаление всех форм живых микроорганизмов из растворов, которые затем разливаются в емкости соответственно применяемой дозировке. Валидация процесса стерилизующей фильтрации должна документально подтвердить возможности фильтра стерилизовать продукт. Процедуры подтверждения стерилизующих свойств фильтра и системы фильтрации в целом являются достаточно объемными, сложными и трудоемкими. Чтобы помочь производителю фармацевтической продукции в выполнении этой работы, Администрация США по контролю за производством продуктов питания и лекарственных средств (FDA) выпустила в 1987 г. «Руководство по выпуску стерильных препаратов в условиях асептического производства», в котором намечены и рассмотрены общие принципы и элементы валидации производства. В 1998 г. Ассоци-
