CC BY
74
УДК 615.12:615.277.3.012/.014:542.9
Z. S. Shprakh
MAIN PRINCIPLES OF RECONSTRUCTION AND TECHNICAL
REARMAMENT PROJECTING AND ANTICANCER DRUGS FOR INJECTIONS MANUFACTURE ORGANIZING IN EXPERIMENTAL LABORATORY OF N. N. BLOKHIN CANCER RESEARCH CENTER
RAMS
N. N. Blokhin Cancer Research Center RAMS, Moscow
ABSTRACT
The project of reconstruction and technical rearmament of experimental laboratory of N. N. Blokhin Cancer Research Center RAMS has been worked out according to Federal Purpose Program “Prevention and fight with social character diseases” (subprogram “Measure on development of oncological help to Russian Federation population”, 2002-2006). The main purposes of projecting and methods of approach to antitumor pharmaceutical dosage forms for injections manufacture organizing have been determined. The use of barrier (isolator) technology has been suggested to guarantee technological process and pharmaceutical product quality and to protect personnel of antitumor drugs toxic action. Advantages of barrier technologies using in pharmaceuticals manufacture have been shown.
Key words: project of reconstruction, GMP, cleanrooms, barrier (isolator) technologies.
3. С. Шпрах
ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ РАЗРАБОТКИ ПРОЕКТА РЕКОНСТРУКЦИИ С ТЕХНИЧЕСКИМ ПЕРЕВООРУЖЕНИЕМ И ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ В ОПЫТНО-НАРАБОТОЧНОЙ ЛАБОРАТОРИИ ГУ РОНЦ ИМ. Н. Н. БЛОХИНА РАМН
ГУРОНЦгш. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
РЕЗЮМЕ
В соответствии с Федеральной целевой программой «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» (2002-2006 гг.) (подпрограмма «О мерах по развитию онкологической помощи населению Российской Федерации») разработан проект реконструкции с техническим перевооружением опытно-наработочной лаборатории ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. Определены основные задачи проектирования и подходы к организации производства противоопухолевых лекарственных средств для инъекций. Для обеспечения качества ведения технологического процесса и фармацевтического продукта и защиты персонала от токсического воздействия противоопухолевых лекарственных средств предложено использование барьерных (изоляторных) технологий. Показаны преимущества применения барьерных технологий в фармацевтическом производстве.
Ключевые слова: проект реконструкции, 6МР, чистые помещения, изоляторные технологии.
В ноябре 2001 г. российским Правительством принята Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» [5]. В соответствии с подпрограммой «О мерах по развитию онкологической помощи населению Россий-
ской Федерации» в 2002-2006 гг. в ГУ РОНЦ им.
Н. Н. Блохина должно быть организовано производство противоопухолевых лекарственных средств. Включение данного объекта в целевую программу было обусловлено тем, что к моменту ее составления
в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН был разработан ряд противоопухолевых лекарственных средств, для которых создана нормативная документация и планировалось наладить их промышленный выпуск. Это такие препараты, как араноза, сарколизин, лизо-мустин и др. [6, 7].
Кроме того, в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН существует здание опытно-наработочной лаборатории (ОНЛ) общей площадью около 3000 м2, которое изначально было предназначено для серийного выпуска противоопухолевых лекарственных средств, но к моменту разработки Федеральной целевой программы морально и технически устарело.
Для решения поставленной Правительством задачи прежде всего необходимо было разработать проект реконструкции с техническим перевооружением опытно-наработочной лаборатории ГУ РОНЦ им.
Н. Н. Блохина РАМН. Проект разработан в соответствии с требованиями национального стандарта Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» [1], «Правилами производства и контроля качества лекарственных средств (вМР)» (ОСТ 42-510-98) [2] и правилами надлежащей производственной практики Европейского Союза (Еис1га1ех 4.0) [12].
Проект создан совместно с ООО ПСП «Чистый воздух» в соответствии с техническим заданием, составленным ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. В качестве прототипов лекарственных средств для разработки проекта выбраны лиофилизированный препарат для инъекций «Араноза, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,5 г» и раствор для инъекций «Фторурацил, раствор для инъекций 5%» [8].
При разработке проекта основное внимание уделено выработке комплексного решения по организации производства противоопухолевых лекарственных средств, при этом выделен ряд этапов:
— анализ всех стадий будущего производства;
— подготовка блок-схем всего технологического процесса;
— определение технологических операций, осуществляемых в каждом помещении;
— определение требований к качеству технологической среды;
— определение количественных параметров производства и технологии, а также потребности в площадях;
— подготовка диаграмм связей между помещениями;
— определение проблем, нуждающихся в согласовании;
— разработка конкретных планировочных решений и схем;
— подготовка проектов и спецификаций;
— детальное проектирование;
— строительно-монтажные работы.
Проектировщикам предстояло решить ряд конкретных задач:
— изоляция от среды, находящейся за пределами чистых помещений;
— удаление загрязнений, источником которых является сам процесс производства, или уменьшение их уровня;
— локализация вредного воздействия со стороны продукции и защита персонала (поскольку в ОНЛ предполагается работа с токсичными веществами, коими являются противоопухолевые соединения, перечисленные выше задачи являются особенно важными);
— контроль и управление движением материалов на всех этапах производства за счет специально выбранной планировки и конфигурации помещений;
— определение возможности контроля и управления движением персонала путем оптимизации планировки и соединения между собой отдельных помещений;
— обеспечение общей безопасности производства за счет контроля перемещения материалов и персонала в производственную зону и из нее;
— создание оптимально комфортных условий для персонала;
— размещение технологических установок и оборудования таким образом, чтобы обеспечить их безопасную и легкую эксплуатацию, а также доступность для технического обслуживания;
— возможность эффективного мониторинга параметров среды в помещении.
Проведенный на 1-й стадии проектирования анализ всех стадий производства и подготовка блок-схем всего процесса позволили определить количественные параметры производства — 8 млн флаконов в год, в т. ч. 1,2 млн флаконов лиофилизированных препаратов и 6,8 млн растворов для инъекций — и основные требования к набору и качеству помещений.
Непосредственно проектирование технологических помещений проводилось с учетом того, что в ОНЛ планируется производство препаратов для инъекций, т. е. стерильных препаратов. Стерильные фармацевтические препараты — это тот вид продукции, выпуск которой подразумевается в условиях технологической чистоты, так называемых чистых помещениях. Вообще чистые помещения — это современный феномен, хотя основы проектирования и эксплуатации их имеют уже более чем вековую историю.
Что же такое чистые помещения?
Понятно, что чистые помещения — это помещения, в которых чисто. Однако в настоящее время этот термин имеет специальное значение.
В Федеральном стандарте США 209Е чистое помещение (с1еапгоот) определено как «помещение, в котором контролируется счетная концентрация аэрозольных частиц и которое содержит одну или более чистых зон» [4].
Стандарт 180 14644-1, разработанный Международной организацией по стандартизации (150), уточняет и расширяет приведенное выше определение. Согласно этому стандарт, чистое помещение — это «помещение, в котором контролируется счетная концентрация аэрозольных частиц и которое построено и используется так, чтобы свести к минимуму поступление, генерацию и на-
копление частиц внутри помещения, и в котором, при необходимости, контролируются другие параметры, например температура, влажность и давление» [3].
Разработка стандартов на чистые помещения для фармацевтической промышленности началась с 1960-х г, чтобы противодействовать проблемам загрязнения стерильной фармацевтической продукции, вызывающим болезнь и смерть пациентов. Появилось понимание того, что безопасность стерильной продукции нельзя определять по результатам выходного контроля на стерильность, поскольку тестируется только малая часть лекарств. Таким образом, необходимо было положиться на правильную организацию производства, т. е. практику надлежащего производства — вМР.
Чистые помещения классифицируются по чистоте воздуха в них. Наиболее проста и наглядна классификация по стандарту США 209Б. По этому стандарту класс чистоты помещения определяется числом частиц диаметром, равным или превышающим 0,5 мкм, содержащимся в одном кубическом футе (28,3 л) воздуха классифицируемого помещения (табл. 1).
Таблица 1
Упрощенная классификация чистых помещений по стандарту США 2090
Класс чистоты 10 100 1000 10 000 100 000
Число частиц размером 2 0,5 мкм в 1 куб. футе 1 10 100 1000 10000 100 000
Из значений, приведенных в табл. 2, видно, что по требованиям российского ОСТа 510-98 значения максимально допустимого числа частиц в оснащенном состоянии примерно соответствуют классификациям по Федеральному стандарту США 209Е и стандарту КО.
Таблица 2
Классификация чистых помещений по ОСТу 42-510-98
Класс чистоты Максимально допустимое количество частиц в 1 мл воздуха
помещений Размер частиц, мкм
или зон г 0,5 25 £0,5 £5
Оснащенное состояние Функционирующее состояние
А 3500 (класс 100, М3,5ВО 5)* 0 3500 0
В 3500 (класс 100; М3.5ВО 5) 0 350 000 2000
С 350 000 (класс 10 000; М 5,5 ВО 7) 2000 3 500 000 20 000
и 3 500 000 (класс 100000; М 6,5 ВО 8) 20 000 Не определено
* В скобках приведены требования ІІ8А209 Е и КО 14664-1
Существует много различных видов фармацевтических препаратов. В ОНЛ планируется производить лекарственные средства для инъекций. Понятно, что тре-
бования к качеству технологической среды, в которой производятся такие препараты, гораздо выше, чем для пероральных и препаратов для наружного применения.
Применительно к планировке чистых зон и требованиям к окружающей среде стерильные инъекционные препараты можно подразделить на три класса:
1) жидкие;
2) лиофилизированные;
3) порошки для инъекций.
Производство инъекционных препаратов в форме водных растворов или эмульсий бывает двух основных типов, а именно с применением финишной стерилизации или асептическим. Устойчивые к тепловому воздействию препараты обычно подвергаются финишной стерилизации, поэтому риск бактериального заражения при применении таких препаратов низок. Однако если финишная стерилизация препарата невозможна ввиду его термолабильности, как, например, в случае противоопухолевых лекарственных средств, то такой препарат должен производиться асептически. Это означает, что из раствора путем стерилизующей фильтрации удаляются микроорганизмы, раствор разливают в стерильные контейнеры в чистой зоне, которая должна быть настолько свободна от микроорганизмов, насколько это возможно. Таким образом, асептическое производство является наиболее сложным и ответственным в фармацевтической промышленности. В критической зоне, где препарат контактирует с окружающей средой, требуются условия класса А (100), что обычно достигается использованием однонаправленного воздушного потока или изолятора в помещении с турбулентной вентиляцией.
Лиофилизированные препараты. Если фармацевтический продукт нестабилен в растворе, он может быть лиофилизирован. В этом случае готовится раствор препарата, который подвергается стерилизующей фильтрации и разливается в стерильные контейнеры (обычно ампулы или флаконы). Затем контейнеры помещают в лиофиль-ную сушку, где из раствора в процессе сублимации удаляется вода. Вынутые из сушки контейнеры укупоривают или запаивают. Сухая масса не нуждается в финишной стерилизации, но порошки не под держивают роста микроорганизмов. Таким образом, лиофилизированные препараты по степени риска находятся между асептически произведенными растворами и препаратами, прошедшими финишную стерилизацию. Однако, по мнению многих контролеров, лиофилизированные препараты относятся к асептически производимым и должны нарабатываться в условиях, соответствующих стандартам для помещений асептического розлива при производстве жидких препаратов.
Порошки. При расфасовке порошков продукт поступает в виде порошка в фасовочное помещение, автоматически засыпается в контейнеры, после чего контейнеры закрывают. Финишную стерилизацию при этом не проводят. Порошок не поддерживает роста бактерий. Однако контролирующие органы нередко рассматривают такие препараты как асептически производимые.
Производство препаратов, фасуемых в виде порошка, связано с двумя специфическими проблемами. Во-первых, для обеспечения сыпучести порошка в помещении должна поддерживаться низкая влажность воздуха, а во-вторых, при фасовке образуются облака взвешенных в воздухе частиц, что приводит к проблемам, связанным с контаминацией персонала, особенно если препарат относится к сильнодействующим. Поэтому необходимо уделять особое внимание системам пылеудаления в зоне фасовки, использованию закрытых боксов или изоляторов и специальным схемам управления воздушными потоками.
Требуемый класс чистоты помещения зависит от тех задач, которые будут решаться в этом помещении: чем чувствительнее к загрязнениям производимая продукция, тем выше должен быть уровень чистоты помещения.
вМР Европейского Союза предлагает следующие примеры использования чистых помещений при производстве асептической продукции (табл. 3).
Таблица 3
Примеры использования чистых помещений при производстве асептической продукции
Класс Процесс для асептического приготовления
А Асептическая подготовка и наполнение продуктом, когда риск особенно высок
С Приготовление растворов, когда риск особенно высок. Наполнение продуктом
D Подготовка первичной упаковки, материалов и других для последующего наполнения
Таким образом, для организации производства противоопухолевых лекарственных средств для инъекций в OHJI необходимо создать чистые помещения классов А и В большой площади (около 200 м2).
Традиционные чистые помещения однако достаточно дороги в эксплуатации и мониторинге. Кроме того, в OHJI ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН планируется производство противоопухолевых лекарственных средств, большинство которых относятся к первому классу опасности по токсичности, т. е. являются веществами, чрезвычайно опасными для персонала и производственной среды. В связи с этим для защиты продукта, персонала и технологической среды в соответствии с требованиями правил GMP Европейского Союза возникла необходимость использования барьерных изоляторов. За основу был принят опыт ряда ведущих европейских фармацевтических компаний, производящих противоопухолевые лекарственные средства для инъекций (Sanofi Syntelabo, Франция; Pierre Fabre Sante, Франция; Dabur Oncology, Великобритания).
Работы с представляющими опасность токсичными веществами уже много лет проводятся в боксах, снабженных перчатками. Подобные устройства, вообще говоря, не нуждаются в потоке воздуха для предотвращения загрязнений, поскольку эти функции выполняют их стенки — пластиковые или металлические.
Этот принцип изоляции с очевидностью обеспечивает прекрасные барьерные свойства, поэтому его применение в современных чистых технологиях неуклонно расширяется. В фармацевтической промышленности такие разработки называют изоляторами и барьерными технологиями. Ричард Фридман (FDA, CDER, США) предлагает следующее определение изоляторов: «Деконтаминированная единица с НЕРА или ULPA-фильтрованным воздухом, которая обеспечивает устойчивую постоянную изоляцию внутреннего пространства от окружающей среды (т. е. от окружающего воздуха чистого помещения и персонала)» [9].
Обычно персонал проводит чистые операции внутри изоляторов, либо используя нарукавные перчатки, либо размещаясь в полускафандрах, при этом листы пластика являются барьером, не позволяющим загрязнениям проникать внутрь. Воздух внутри изоляторов стерилен и очищен от аэрозольных частиц с помощью высокоэффективных фильтров; для предотвращения проникновения наружных загрязнений внутри поддерживается повышенное давление воздуха.
Традиционно асептический розлив осуществляется в зоне однонаправленного воздушного потока внутри турбулентно вентилируемого помещения. При такой организации работы технолог, как правило, входит в зону однонаправленного потока воздуха, поэтому во избежание микробиологического загрязнения продукта одежда для чистых помещений должна быть очень высокого качества. Кроме того, необходимо обеспечить очень высокую степень микробиологической чистоты воздуха, который может заноситься из окружающих помещений. Изолятор же исключает попадание бактерий с персонала и из окружающей среды, поэтому возможно снижение требований как к качеству воздуха в окружающих помещениях, так и к спецодежде.
Для приготовления растворов, розлива и контроля качества стерильных препаратов возможно использование гибких или жестких изоляторов, которые могут быть установлены как отдельные модули или объединены в единую систему.
Принципиальное значение для конструкции изоляторов имеют ответы на следующие вопросы:
— что требует защиты — продукт, персонал или и продукт, и персонал. От этого зависит перепад давления — положительный или отрицательный — между изолятором и помещением, в котором он установлен;
— какая передаточная система будет использована для загрузки материалов в изолятор и выгрузки из него;
— как будут осуществляться работы внутри изолятора;
— жестким или гибким должен быть материал стенок.
Очевидно, что долговечность, конфигурация и технология изготовления систем с жесткими и гибкими стенками в корне различны. В целом изоляторы из гибкой пленки легче конфигурировать, однако они хуже приспособлены для монтажа сложных систем воздухоподготовки и воздуховодов.
Максимальную защиту продукта или ведущегося в изоляторе процесса обеспечивают изоляторы с избыточным давлением. Обычно в изоляторе давление бывает на 20-70 Па выше, чем в окружающем помещении. Если продукт представляет опасность для работающих, давление в изоляторе делают отрицательным. Если изолятор должен защищать как продукт, так и персонал, работающий с ним, то вопрос о давлении решается отдельно [10].
В проекте, разработанном для ОНЛ, предусмотрено использование 100 % изоляторов, в которых будет отрицательное давление в рабочей зоне и положительное давление окружающей среды внутри изолятора. Кроме того, предусматривается изменение перепада давления от начала технологического процесса к его завершению.
Возможность поддержания заданного класса чистоты и защиты работников от воздействия токсичных материалов во многом зависит от типа передаточных устройств, используемых для загрузки/выгрузки материалов и готового продукта. Диапазон таких устройств очень широк — от наименее эффективных, так называемых мышиных нор и туннелей, поток воздуха в которых направлен наружу, до высокоэффективных стыковочных шлюзов.
В оборудовании, планируемом к установке в ОНЛ, для поддержания асептических условий будут использоваться вращающиеся стыковочные системы для загрузки/выгрузки материалов. Порты передаточных контейнеров имеют специальную систему открывания-закрывания, предотвращающую несанкционированное открытие во время стерильного процесса. Когда проводимые в изоляторах процессы связаны с ручными операциями, их легко выполнять с применением нарукавных перчаток, при этом замена перчаток происходит без открытия изолятора.
Для ОНЛ ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН разработан блок чистых помещений. Каждое из отдельных чистых помещений, входящих в состав блока, имеет четко определенное назначение.
На планируемом1 производстве изоляторы будут использоваться на стадиях взятия навесок, растворения, смешивания (приготовления растворов). В данной схеме контейнеры попадают внутрь изолятора через стерилизующий туннель, а дальнейшие операции — розлив препаратов во флаконы, укупоривание, лиофилизированная сушка и выходной контроль — проводятся в отдельных, но соединенных между собой изоляторах. В единую производственную линию будут объединены изоляторы для накопительного стола, машины наполнения и укупорки флаконов, лиофильной сушки с автоматической системой загрузки-выгрузки флаконов, автоматической машины закатки флаконов и изолирующий колпак для машины — мойки внешней поверхности флаконов. Все изоляторы будут с жесткими стенками от ведущего мирового производителя изолирующих устройств фирмы Ьа СаШепе (Франция). Секции изоляторов разделены запирающимися створчатыми клапанами. Подача продукта на
асептический розлив будет осуществляться автоматически, для ручных операций предусмотрены нарукавные перчатки. В соответствии с требованиями Еис1га1ех 4.0 и российского ГОСТа линия установлена в помещении класса Б (100 000). Тонкая конструкция изоляторов, толщина которой обычно не превышает 60 см, позволит наблюдать процесс и управлять им с любой стороны, а используемая композиция изоляторов в линию обеспечит хороший доступ ко всем компонентам линии и наблюдение за процессом без риска контаминации продукта или упаковочных материалов из внешней среды.
Все части изоляторов изготовлены из материалов, которые могут легко стерилизоваться, таких, как легированная сталь, пластик и стекло высокого качества, а последнее поколение машин заполнения флаконов специально разработано и оснащено для возможности их работы в системе изоляторов.
Для стерилизации внутренних поверхностей в закрытых системах изоляторов используются пары перекиси водорода, вырабатываемые генератором специальной системы для биоконтаминации изоляторов.
Деконтаминация с использованием генераторов имеет ряд преимуществ, прежде всего:
— возможность валидации процесса;
— короткое время процесса;
— перекись водорода обладает определенной эффективностью против вегетативных микроорганизмов и спор;
— даже при смене условий окружающей среды сохраняется определенная последовательность процесса;
— пары перекиси водорода не влияют на функции автоматических машин или изолятора и не вызывают коррозии;
— системы просты в управлении и имеют доступную документацию.
Таким образом, использование изоляторов позволяет решить целый ряд проблем:
— экономически эффективно использовать чистые помещения;
— использовать для организации технологического процесса помещения минимальной площади;
— реализовать самые высокие требования по защите персонала и фармацевтического продукта;
— полностью исключить риск контаминации, связанной с присутствием персонала в асептической зоне;
— сделать производственный процесс закрытым, но позволяющим наблюдать за ним в любой момент без каких-либо приспособлений;
— позволяет осуществить деконтаминацию внутренней поверхности изолятора парами перекиси водорода, при этом процесс деконтаминации может быть валидирован.
Как указывалось выше, использование барьерных технологий обусловлено прежде всего ужесточением требований к защите как продукта, так и персонала.
Но, как это ни удивительно, такие сложные системы, как изоляторы, могут приносить и экономическую выгоду за счет снижения расходов, причем как капиталовложений, так и эксплуатационных расходов.
Стоимость помещений и технологического оборудования для асептического разлива при использовании изоляторов обычно составляет от 70 до 90 % стоимости традиционных решений с размещением оборудования непосредственно в чистом помещении [И], поскольку необходимо создание помещений класса А меньшей площади (включая устройство систем вентиляции); менее жесткие требования предъявляются к устройству стеновых и напольных покрытий.
Еще больше сокращаются эксплуатационные расходы, где иногда возможна экономия до 40-50 %:
— прежде всего, это происходит за счет экономии электроэнергии, т. к. уменьшается объем воздуха, необходимого для поддержания чистоты и асеп-тичности;
— при уменьшении числа перегородок между помещениями уменьшаются площади поверхностей, требующих очистки и дезинфекции;
— при работе с изоляторами устанавливаются менее жесткие требования к качеству одежды и ее деконтаминации, стирке и стерилизации;
— происходит повышение продуктивности работы персонала и автоматических линий, можно достигнуть увеличения коэффициента использования персонала;
— требуются меньшие затраты на мониторинг окружающей среды (воздуха, микробиологический анализ);
— достигается меньшее количество брака готового продукта ввиду лучшего соблюдения условий стерильности;
— и, конечно, немаловажным является человеческий фактор (комфортность при работе с высокотоксичными веществами).
Таким образом, использование опыта ведущих европейских фармацевтических компаний, выпускающих противоопухолевые лекарственные средства (Pierre Fabre Sante, Франция; Dabur Oncology, Великобритания), позволило создать высокотехнологичный проект реконструкции с техническим перевооружением опытно-наработочной лаборатории ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, отвечающий всем требованиям нормативных документов России и Европейского Союза. Проект одобрен Центром Госсанэпиднадзора г. Москвы, основные производственные показатели и сводная смета проекта утверждены
ГлавГосЭкспертизой РФ (заключение № 209-05/ГГЭ-1775/03 от 30.03.2005 г.).
Автор выражает искреннюю признательность Директору ООО ПСП «Чистый воздух» А. П. Коро-товских, технологу проекта М. Е. Барабановой и кон-сулътанту-эксперту FDA и EU по GMP валидации и фармацевтическому инженерингу, президенту
I.P.D.S. Engineering Бодуану Утару (Бельгия).
ЛИТЕРАТУРА
1. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» — М., 2004. — 211 с.
2. ОСТ 42-510-98 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». — М., 1998. — 37 с.
3. Стандарт ИСО “Classification of Airborne Particulate Cleanliness for Cleanrooms and Clean Zones)”, ISO 14644-1, ISO, 1999.
4. Федеральный стандарт США “Airborne particulate cleanliness classes in cleanrooms and clean zones”, FS 209E, GSA, 1992.
5. Федеральная целевая программа «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» (2002-2006 гг.), подпрограмма «О мерах по развитию онкологической помощи населению Российской Федерации». Постановление Правительства Российской Федерации № 798. — М., 2001. — 27 с.
6. ФСП 42-0105-0656-00.
7. ФСП 42-0105-0257-00.
8. ФСП 42-0119-4379-03
9. Blair Polin J. Doing Aseptic Filling in Barriers Isolators // Pharmaceutical and Medical Packaging News.
— November 2000.
10. Burnett S. A., Beng (Hons). Cytotoxic Pharmaceutical Isolators — air flow smoke visualization testing of a negative pressure isolators. — Gravatom Engineering Systems, Waltham, UK.
11. Mcllvaine B. The Clean room Technology Market in the European Pharmaceutical/Biotechnology Industry // Pharmaceutical Technology Europe. — February 2003.
12. The Rules governing Medical products in the European Union. Vol. IV. Pharmaceutical Legislation. Medical Products for human and veterinary use. Good Manufacturing Practices, (Eudralex 4.0). — 1997.
