CC BY
193
1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ 115
>- УДК 615.012 T. I. Klochkova, Z. S. Shprakh ORGANIZATION, ENLARGEMENT AND OPTIMIZATION OF LYOPHILIZED PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS MANUFACTURE N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow ABSTRACT The paper is devoted to results of organizing, scientific and manufacturing activity of group of pharmaceutical dosage forms manufacture N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS (N. N. Blokhin CRC RAMS). A possibility of technology and freezing dry optimization has been shown in antitumor drugs Aranoza, Lysomustin manufacture. Some problems of technological process safe management have been dissolved. Methods of Aranoza and Lysomustine quality control have been chosen and carried out. Monographs for Aranoza (active pharmaceutical substance and pharmaceutical dosage form) and Lysomustin (pharmaceutical dosage form) have been created. Project of reconstruction and technical rearmament of experimental laboratory of N. N. Blokhin Cancer Research Center RAMS has been worked out according to Federal Purpose Program “Prevention and fight with social character diseases”. Use of barrier (isolator) technology has been suggested to guarantee technological process and pharmaceutical product quality and to protect personnel of antitumor drugs toxic action. Advantages of barrier technologies use in pharmaceuticals manufacture have been shown. Key words: Lyophilized pharmaceutical dosage forms, pharmaceutical manufacture, waste materials utilization, quality control, project of reconstruction, GMP, clean rooms, barrier (isolator) technologies. Т. И. Клочкова, 3. С. Шпрах ОРГАНИЗАЦИЯ, МАСШТАБИРОВАНИЕ И ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ ГУ РОНЦ им. НН Блохина РАМН, Москва РЕЗЮМЕ В работе представлены результаты организационной, научной и производственной деятельности группы наработки готовых лекарств ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Российской Академии медицинских наук (ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН). Показана возможность оптимизации технологии и сублимационной сушки аранозы и лизомустина. Решены некоторые вопросы, связанные с безопасным ведением технологического процесса. Выбраны и разработаны методики определения аранозы, лизомустина, позволяющие контролировать качество веществ в ходе производства, а также качество готовой продукции. Разработаны ВФС и ФСП на препараты Араноза - субстанция и лекарственная форма и Лизомустин - лекарственная форма. В соответствии с Федеральной целевой программой «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» (2002 - 2006 гг.) разработан проект реконструкции с техническим перевооружением опытно-наработочной лаборатории ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. Для обеспечения качества ведения технологического процесса и фармацевтического продукта и защиты персонала от токсического воздействия противоопухолевых лекарственных средств предложено использовать барьерные (изоляторные) технологии. Ключевые слова: лиофилизированные лекарственные средства, фармацевтическое производство, утилизация отходов, контроль качества, проект реконструкции, GMP, чистые помещения, изоляторные технологии. ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1
1 1
116 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
к Наиболее ярким примером в этом случае является усо-ВВЕДЕНИЕ вершенствование технологии получения ЛФ аранозы. В 1987 г. в НИИ ЭДиТО РОНЦ РАМН была орга- При приготовлении раствора аранозы рациональ-низована группа наработки готовых лекарств, в задачи но сначала готовить раствор вспомогательных веществ которой входило обеспечение доклинических и кли- с последующим растворением в нём действующего ве-нических испытаний лекарственных форм новых фар- щества, для ускорения растворения использовать ме-макологических средств, разработанных в РОНЦ, шалку пропеллерного типа. Чтобы избежать сильного а также совершенствование технологии получения распыления порошка, его предварительно смачивают фармакологических средств, разрешенных для клини- небольшим количеством растворителя, а затем, смы-ческого изучения, и разработка нормативной докумен- вая, полностью переносят в емкость для растворения. тации на их производство и контроль качества. Экспериментально определены коэффициенты замещения поливинилпирролидона (ПВП), аранозы, котоПРОИЗВОДСТВЕННАЯ рые позволили готовить растворы с точным количест-ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ГРУППЫ вом растворителя. При приготовлении концентрата В период с 1987 по 2003 гг. работа по обеспечению аранозы возможно использование как стеклянного, так доклинических и клинических испытаний проводи- и оборудования с эмалированным покрытием без ухуд-лась со следующими группами препаратов: гормоно- шения качества готовой продукции. Для большей ста-цитостатиком (кортифен, 0,4 %-ный раствор в масле бильности раствора аранозы при его приготовлении для перорального применения); полисахаридом (суб- должен поддерживаться температурный режим в пре-станция палюстрана); комплексными соединениями делах от +10 °С до +15 °С [6]. Подобные исследова-металлов (сетремед, терафтал); производными алкил- ния проведены и для растворов лизомустина [9]. нитрозомочевины (АНМ) (араноза - субстанция и ле- С целью расширения ассортимента стерилизую-карственная форма, лизомустин, БХНМ); производ- щих мембран изучена возможность использования ным антрацендионов (митоксантрон); препаратом кро- фильтров «МПНрог» марки и вУНР (поливинили-ви (лимфокинин). дендифторид), «Владипор» МФА-А1 (целлюлозы аце-Для обеспечения клинического изучения аранозы тат), «Мифил» (капрон). С точки зрения ускорения наработано более 30 тыс. флаконов её лекарственной стадии фильтрования наиболее оптимальными оказа-формы (ЛФ), высушено 188 л аранозы сырца, из которой лись фильтры марки GSWP, которые могут быть за-после очистки получено около 15 кг субстанции арано- менены отечественными стерилизующими мембра-зы. Для клинического изучения лизомустина наработано нами [7; 8]. и передано в клинику около 12 тыс. флаконов его ЛФ. В случае с аранозой переход с флаконов вместимостью 50 мл на флаконы ёмкостью 20 мл позволил уве-ОПТИМИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА личить выход готовой продукции в 2 раза без измене-ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫХ ния качества конечного продукта. Для аранозы воз-ПРЕПАРАТОВ. можна переработка бракованных серий [9]. Особенности приготовления растворов сложного состава при масштабировании производства Оптимизация сублимационной сушки Исходя из особенностей противоопухолевых ве- Процесс лиофилизации длительный и энергетиче-ществ (ПО): термолабильности, гидролитической не- ски ёмкий. Поэтому сокращение продолжительности устойчивости, в некоторых случаях высокой гигроско- цикла лиофилизации крайне важно при промышлен-пичности, сублимационная сушка является необходи- ном выпуске лекарств. По своему принципу лиофили-мым элементом технологии получения стабильных зация - комплексная операция, на результат которой противоопухолевых лекарств. При клиническом из- могут влиять различные факторы, в том числе и замо-учении препаратов возникает необходимость масшта- раживание. бирования производства и как следствие этого пересмотр и усовершенствование имеющейся технологии Исследование и выбор условий замораживания с целью увеличения выхода продукции и сокращения При определении и выборе условий заморажива-потерь сырья и материалов. ния растворов, подлежащих высушиванию, выбран В случае приготовления растворов ПО веществ следующий алгоритм исследования: нужно определить порядок смешивания ингредиентов • определение температуры замораживания раси способ приготовления растворов; правильно твора; выбрать оборудование и температурный режим рас- • выбор способа замораживания; творения; определить ассортимент фильтрующих ма- • изучение влияния продолжительности замора-териалов. Для повышения выхода готовой продукции живания на качество готового продукта; возможно изменение первичной упаковки ЛФ. ‘исследование устойчивости растворов при низ-При разработке промышленного регламента (ПР) не- ких температурах. обходимо исследовать возможность переработки бра- Температуру замораживания определяли с исполь-кованых партий и выбрать безопасный, экономичный зованием термического метода, электрометрического и экологически чистый способ утилизации отходов. анализа и экспертных оценок. ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
С использованием термического метода определены зоны эвтектики для растворов лизомустина, аранозы и БХНМ, которые находятся в области температур - для лизомустина и БХНМ (-20 ——25) оС; для растворов аранозы - (-25 —- -28) оС. Температуру замораживания для лимфокинина выбрали на основе литературных данных, учитывая, что эвтектическая температура для сыворотки крови составляет -37 оС. Электрометрический анализ 1 %-ного раствора палюстрана, показывающий зависимость электрического сопротивления от температуры, позволил определить значение криогид-ратной температуры для данного соединения, равное -28 оС. По данным ДСК, представленным в докладе фирмы «Edwards» (Мартинис С.М., 1975), следует, что в 10 %-ном растворе ПВП после кристаллизации 78 % воды 22 % содержащейся воды взаимодействует с ПВП, приводя к образованию стекловидной массы. Переход в стекловидную форму происходит при температуре -22 оС. Ниже температуры этого перехода вещество находится в твердом состоянии. Поэтому для растворов, содержащих ПВП, приняли температуру замораживания в пределах (-40 -— -45) оС [9].
117
на вакуума в сублимационной установке. Определение этих параметров позволяет разработать экономичный режим сублимации продукта.
Изучение влияния температурного режима
Режим подвода тепла в процессе сушки определялся индивидуально для каждого препарата. Для аранозы и лизомустина, полисахарида - палюстран, ми-токсантрона, сетремеда и препарата лимфокинин оптимальная скорость подвода тепла составила 1°С/мин. Интенсивный подвод тепла к полкам позволил значительно сократить период основной сушки до 9-10 ч для сетремеда, митоксантрона, лимфокинина и палюстрана, до 7-8 ч для аранозы и лизомустина.
Интенсивный подвод тепла при сушке для аранозы -субстанция, ЛФ - митоксантрона, сетремеда и лимфокинина оказался вполне достаточным, чтобы получить оптимальный режим сушки. Толщина высушиваемого слоя в этом случае не превышала 10 мм [9; 11; 30; 31]. Качество полученной продукции соответствовало показателям действовавшей на момент разработки режимов сушки нормативной документации (ВФС или ФСП).
Выбор способа замораживания
При производстве субстанций аранозы и палюстрана использовали дробное замораживание: сочетание быстрого замораживания в жидкой охладительной среде с последующим выдерживанием в воздушной охладительной среде в условиях морозильной камеры или на полке сублимационной установки. Для замораживания ЛФ препаратов выбрали непрерывное замораживание в камере лиофильной установки.
Влияние продолжительности замораживания
Изучение влияния замораживания на качество готового продукта показало, что продолжительность замораживания субстанции и ЛФ аранозы не должна превышать 6-8 ч. Более длительное замораживание приводит к образованию карамели, которое свойственно самой аранозе [28].
Время замораживания растворов в среднем составляет 2-4 ч, но может быть увеличено до нескольких суток в случае возникновения аварийных ситуаций. Специальное исследование показало, что концентрация изученных производных АНМ в растворе не меняется при температуре (-40 ——45) оС в течение 3 нед. Однако длительное хранение растворов аранозы приводило к карамелизации готового продукта, в растворах БХНМ возникало помутнение с более низким содержанием ПВП [10; 29].
Длительное хранение растворов АНМ при низких температурах нежелательно. В экстренных ситуациях возможно хранение при низкой температуре растворов аранозы с последующим перерастворением, замораживанием и сушкой.
Оптимизация режима сублимационной сушки
Основное влияние на скорость сушки продукта оказывает процесс подвода тепла к продукту и величи-
Использование контролируемого вакуума
Контролируя давление в камере сублимационной установки, можно управлять коэффициентом теплопередачи между пластиной нагрева и продуктом. Для обеспечения повышения давления в камере сублимационной сушки в ходе фазы сублимации самым оптимальным способом является инжекция воздуха или азота, которые не конденсируются.
Контролируемый вакуум применили для составов, содержащих высокомолекулярные соединения, или когда толщина высушиваемого слоя больше 10 мм, или тогда, когда оба фактора присутствовали одновременно. Контролируемый вакуум позволяет сократить технологический процесс получения сублимационно высушенных препаратов на 20-40 % [9]. Однако следует заметить, что интенсификация сушки за счет контролируемого вакуума зависит и от состава высушиваемого препарата. Так, например, в случае ЛФ БХНМ, содержащей до 20 % ПВП и 5 % спирта этилового, это приводило к ухудшению качества готового продукта [9].
РАЗРАБОТКА МЕРОПРИЯТИЙ ПО БЕЗОПАСНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
Токсичность ПО препаратов представляет опасность для медицинского персонала, работающего с ними, и для работников фармацевтической и химической промышленности, их производящей [20; 22; 25; 26; 27; 36; 38; 40]. При передаче этих соединений для промышленного производства необходимо решить следующие задачи:
• разработать методики направленной деструкции
противоопухолевых препаратов с целью получения нетоксичных продуктов разложения;
• разработать методики определения противоопухолевых веществ в сточных водах и в воздухе рабочей зоны;
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
118 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
к • на основе экспериментальных или экспертных ный контроль выбросов в окружающую среду токсич-оценок разработать рекомендации по обеспече- ных отходов - неотъемлемая часть любого технологи-нию безопасности производства и оптималь- ческого процесса. Для обнаружения МНМ, БХНМ ных санитарно-гигиенических условий труда и лизомустина в жидких отходах исследована возмож-работающих, выбрать индивидуальные сред- ность определения низких концентраций АНМ в вод-ства защиты; ных и водно-спиртовых растворах методом обращен- • разработать меры профилактики, позволяющие нофазовой ВЭЖХ [34; 35]. повысить сопротивляемость организма человека к неблагоприятным факторам, связанным ПРОФИЛАКТИКА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО с общим токсическим действием цитостатиков. ВОЗДЕЙСТВИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ НА ПЕРСОНАЛ, ЗАНЯТЫЙ В ПРОИЗВОДСТВЕ УТИЛИЗАЦИЯ ОТХОДОВ НА Для снижения канцерогенного воздействия арано-ПРИМЕРЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО зы на организм совместно с д.м.н. Н. И. Шеренешевой ПРЕПАРАТА АРАНОЗА проведено исследование антиканцерогенного дей-Субстанция аранозы, получаемая с использовани- ствия в-каротина на развитие у крыс опухолей почек, ем сублимационной сушки, с 98 %-ным содержанием индуцированных аранозой. Оно показало возмож-основного действующего вещества [1; 2] относитель- ность уменьшения канцерогенного действия аранозы но устойчива в водных растворах. Поэтому использо- при применении в-каротина. Полученные результаты вание гидролиза в водных растворах и УФ-облучения являются экспериментальным обоснованием возмож-оказалось малоэффективным для разрушения аранозы ности использовать в-каротин для профилактики воз-[32]. Для дезактивации отходов производства аранозы никновения новообразований у медицинского и фар-можно использовать 0,5 %-ные растворы КаОИ мацевтического персонала, работающего с этим преи Ка2СО3 [32]. Основным продуктом разложения ара- паратом [21]. нозы в этом случае является пергидро-Ь-арабинопира- нозо-(1,3-д1)-оксазинон-2 и метиловый спирт [17]. СТАНДАРТИЗАЦИЯ Учитывая, что в процессе производства лекар- ЛИОФИЛИЗИРОВАННЫХ ПРЕПАРАТОВ ственных средств используется перекись водорода, В соответствии с требованиями действующих возникла необходимость исследовать реакцию взаимо- в России нормативов по контролю качества лекарств действия аранозы с ней. Используя УФ-спектроско- и на основании анализа требований зарубежных фар-пию, ТСХ, ЯМР, удалось определить, что при взаимо- макопей, а также в связи с особенностями технологии действии аранозы с перекисью водорода полное разло- сублимационно-высушенных препаратов определены жение её происходит через 144 ч. В результате основные показатели качества лиофилизированных образуется - 3-0-арабинопиранозил-1-метилмочевина субстанций и ЛФ [9; 12]. Сформулированы требования (АПММ). Доказано присутствие среди продуктов раз- к показателям качества лиофилизированных продук-ложения аранозы небольших количеств метилмочеви- тов, зависящим от технологии производства [9; 12]. ны и Ь-арабинозы. Заключение о строении других со- Для унификации терминологии в определении на-единений сделать не представлялось возможным из-за звания лиофилизированных ЛФ предлагается исполь-их низкой концентрации в растворе [33]. Таким обра- зовать термин «ЛИОФИЛИЗАТ», который является зом, взаимодействие аранозы с перекисью водорода кратким, точным, обладает информативностью о спо-приводит в основном к образованию АПММ, метил- собе получения ЛФ и не связан с формой и составом мочевины, Ь-арабинозы и родственных ей соедине- получаемого продукта. В описании субстанций праний, которые не токсичны. Смесь получаемых продук- вильнее использовать термин «лиофилизированный тов можно утилизировать сбросом в канализацию. порошок» без определения его структуры, а для ЛФ - «лиофилизированная сухая пористая масса». ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНМ В ВОЗДУХЕ Выбраны и разработаны методики количественноРАБОЧЕЙ ЗОНЫ И ЖИДКИХ ОТХОДАХ го определения аранозы, лизомустина, позволяющие ПРОИЗВОДСТВА контролировать качество веществ в ходе выполнения Совместно с ВНЦ БАВ на основе методики спек- технологических операций, а также качество готовой трофотометрического определения аранозы разрабо- продукции. Относительная ошибка разработанных метана методика определения препарата в воздухе рабо- тодик количественного определения ЛВ не превышала чей зоны. Методика утверждена в качестве методичес- ±2 % [9; 14]. ких указаний (№ 195-96 от 08 июня 1996 г.) Для определения изомерного состава лизомустина и опубликована в сборнике № 29 Государственного ко- разработан метод, основанный на разделении его изо-митета санитарно-эпидемиологического надзора Рос- меров методом ВЭЖХ и определении их содержания сийской Федерации [16]. в препарате, исходя из найденного по хроматограмме Производство лиофилизированных ПО препара- количественного соотношения площадей пиков, соот-тов из группы АНМ связано с образованием значи- ветствующих отдельным изомерам лизомустина. От-тельного количества жидких отходов. Производствен- носительная ошибка среднего результата не превыша- ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ 119
>- ла ± 2,0 %. Содержание изомера (2) в ЛФ лизомустина ля качества лекарственных средств» [18] и правилами укладывалось в интервал от 23,0 % до 27,0 % [5]. Ме- надлежащей производственной практики Европейско-тод ВЭЖХ, используемый для определения содержа- го Союза (Eudralex 4.0) [39]. ния изомеров в препарате лизомустин, не дает инфор- Проведенный на 1-й стадии проектирования ана-мации о содержании специфических примесей в нём. лиз всех стадий технологического процесса и подго-Для обнаружения и определения допустимых норм со- товка его блок-схем позволили определить количест-держания посторонних примесей в препарате лизому- венные параметры производства, которые составили стин использовали метод ТСХ [13]. 8 млн. флаконов в год, в том числе 1,2 млн. флаконов На основе проведенных исследований разработа- лиофилизированных препаратов и 6,8 млн. растворов ны ВФС и Фармакопейные статьи предприятия на пре- для инъекций и основные требования к набору и каче-параты Араноза - субстанция и лекарственная форма ству помещений. и Лизомустин - лекарственная форма [1; 2; 3; 4; 15]. Технологические помещения проектировались Араноза субстанция, Араноза лиофилизированная с учетом ряда особенностей планируемых к производ-0,5 г для инъекций и Араноза лиофилизат для приго- ству лекарственных средств: товления раствора для инъекций 0,5 г производства • в ОНЛ планируется производство препаратов ООО фирмы «ГЛЕС» прошли предварительный конт- для инъекций (стерильных препаратов); роль в Институте государственного контроля лекар- • большинство противоопухолевых лекарствен-ственных средств ФГУ «НЦ ЭСМП». ных средств термолабильны и обычно не вы-Препарат АРАНОЗА впервые зарегистрирован держивают финишной стерилизации, что в Государственном реестре в 1996 г. (приказ МЗ РФ предъявляет максимально высокие требования № 432 от 31.12.96. - Р№ 96/432/4 ЛФ аранозы, к качеству технологической среды и требует Р№ 96/432/1 субстанция аранозы; перерегистрация: создания фармацевтических чистых зон боль-Р№ 000449/01-2001 - субстанция и Р№ 000449/02- шой площади (около 200 м2); 2003 - ЛФ) и разрешён для медицинского применения • в ОНЛ ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН пла-и промышленного выпуска. нируются к производству ПО лекарственные средства, большинство которых относится к 1-му ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА классу опасности по токсичности, являются ве-ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ществами, чрезвычайно опасными для персоЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ нала и производственной среды. ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ Таким образом, в создаваемых производственных (РАСТВОРОВ И СУБЛИМАЦИОН- помещениях требуются особые условия для защиты как НО-ВЫСУШЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ) продукта, так и персонала и технологической среды. До 2003 г. группа наработки готовых лекарств рас- C учетом опыта ряда ведущих европейских фарма-полагалась в отдельном здании опытно-наработочной цевтических компаний, производящих противоопухо-лаборатории (ОНЛ), которое изначально предназначе- левые лекарственные средства для инъекций (“Sanofi но для серийного выпуска ПО лекарственных средств, Syntelabo”, Франция, “Pierre Fabre Sante”, Франция, но с течением времени морально и технически устаре- “Dabur Oncology”, Великобритания), и в соответствии ло. В 1996 г. на основе технологического регламента с требованиями правил GMP Европейского союза [39] производства ЛФ аранозы составлено технико-эконо- в качестве основного технологического решения при мическое обоснование к проекту реконструкции зда- разработке проекта принято использование изолято-ния ОНЛ и его технического перевооружения. Данный ров (барьерных технологий). Изоляторы служат как документ и наличие в ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина для предотвращения загрязнения продукта, так и для РАМН пакета оригинальных противоопухолевых ле- защиты персонала от воздействия сильнодействую-карственных средств с утвержденной нормативной щих цитотоксических препаратов. Ричард Фридман документацией позволило включить объект в Феде- (FDA, CDER, США) предлагает следующее определе-ральную целевую программу «Предупреждение ние изоляторов: «Деконтаминированная единица и борьба с заболеваниями социального характера» с HEPA или ULPA-фильтрованным воздухом, которая (2002-2006 гг.) (подпрограмма «О мерах по развитию обеспечивает устойчивую постоянную изоляцию вну-онкологической помощи населению Российской Феде- треннего пространства от окружающей среды (т.е. рации») [19]. В соответствии с данной программой от окружающего воздуха чистого помещения и персов ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН на базе здания нала)» [23]. ОНЛ должно быть организовано производство отечес- Традиционно асептический розлив осуществляет-твенных противоопухолевых лекарственных средств. ся в зоне однонаправленного воздушного потока внут-Для решения поставленной Правительством Рос- ри турбулентно вентилируемого помещения. При та-сии задачи разработан проект реконструкции с техни- кой организации работы технолог, как правило, входит ческим перевооружением ОНЛ ГУ РОНЦ им. в зону однонаправленного потока воздуха, поэтому во Н. Н. Блохина РАМН в соответствии с требованиями избежание микробиологического загрязнения продук-национального стандарта Российской Федерации та одежда для чистых помещений должна быть очень ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контро- высокого качества. Кроме того, необходимо обеспе- ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1
1 1
120 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
к чить очень высокую степень микробиологической чи- конструкция изоляторов, толщина которой не превы-стоты воздуха, который может заноситься из окружаю- шает 60 см, позволит наблюдать за процессом и уп-щих помещений. Изолятор же исключает попадание равлять им с любой стороны, а используемая компо-бактерий как с персонала, так и из окружающей среды, зиция изоляторов в линию обеспечит хороший доступ поэтому возможно снижение требований и к качеству ко всем компонентам линии и наблюдение за процес-воздуха в окружающих помещениях, и к спецодежде. сом без риска контаминации продукта или упаковоч-Поскольку изоляторы обеспечивают эффективную за- ных материалов из внешней среды. щиту от бактерий, ослабляются требования не только Все части изоляторов изготавливаются из материк классу чистоты в прилегающей к изолятору зоне алов, которые могут легко стерилизоваться: таких, как (в соответствии с нормативными требованиями пред- легированная сталь, пластик и стекло высокого качес-усмотрена установка основной производственной ли- тва, а последнее поколение машин для заполнения нии в помещении класса О), но и к управлению воз- флаконов специально разработано и оснащено для душными потоками для минимизации воздухообмена возможности их работы в системе изоляторов. между производственным помещением и окружающи- Для стерилизации внутренних поверхностей в закры-ми его зонами. Такое ослабление требований к органи- тых системах изоляторов используются пары переки-зации воздушных потоков, в свою очередь, приводит си водорода, вырабатываемые генератором специаль-к упрощению систем вентиляции блока чистых поме- ной системы для биодеконтаминации изоляторов. щений и его планировки. Данное обстоятельство име- Использование барьерных технологий обусловле-ло важное значение при разработке проекта рекон- но прежде всего ужесточением требований к защите струкции ОНЛ, когда создаваемые «чистые» помеще- как продукта, так и персонала. Однако использование ния» было необходимо вписать в существующие в фармацевтическом производстве барьерных технонесущие строительные конструкции. логий может приносить и экономическую выгоду за Принципиальное влияние на конструкцию изоля- счет снижения расходов, причем как капиталовложе-торов оказывает ответ на основной вопрос: что тре- ний, так и эксплуатационных. Стоимость помещений бует защиты - продукт, персонал или и продукт, и пер- и технологического оборудования для асептического сонал. От этого зависит перепад давления - положи- розлива при использовании изоляторов обычно со-тельный или отрицательный - между изолятором ставляет от 70 до 90 % стоимости традиционных реи помещением, в котором он установлен. шений с размещением оборудования непосредственно Максимальную защиту продукта и/или ведущего- в чистом помещении [37]. Хотя применение изолято-ся в изоляторе процесса обеспечивают изоляторы с из- ров не сократило существенно общую площадь техно-быточным давлением. Обычно давление в изоляторе логических помещений, однако в проекте удалось добывает на 20 - 70 Па выше, чем в окружающем поме- биться упрощения планировки блока чистых помеще-щении. Если продукт представляет собой опасность ний и меньшей степени их разделения. Размещение для работающих, то давление в изоляторе делают от- группы изоляторов, в которых проводятся различные рицательным. Если изолятор должен защищать как производственные операции, в едином пространствен-продукт, так и персонал, работающий с ним, то вопрос ном объеме позволит достичь существенных преиму-о давлении решается отдельно [24]. ществ с точки зрения коммуникаций, гибкости в ис-В проекте, разработанном для ОНЛ, предусмотре- пользовании персонала, совместного использования но использование 100 % изоляторов, в которых будет пространства и разделения систем вентиляции и кон-поддерживаться отрицательное давление в рабочей зо- диционирования воздуха. не и положительное давление окружающей среды вну- Еще одно важное преимущество барьерных техно-три изолятора. Кроме того, предусматривается измене- логий - сокращение эксплуатационных расходов, где ние перепада давления от начала технологического иногда возможна экономия до 40-50 %. При размеще-процесса к его завершению. нии эффективной изолирующей системы в помещении, На организуемом производстве изоляторы с жест- отвечающем минимальным необходимым требованиям кими стенками от ведущего мирового производителя к качеству технологической среды, значительно снижа-барьерных устройств фирмы “Ьа СаШепе” (Франция) ется стоимость поддержания качества среды и управле-обеспечат возможность всех операций с компонента- ния им; снижаются трудозатраты и расходы на уборку ми и асептической фасовки (розлива) в рамках единой и дезинфекцию, а также на мониторинг аэрозольных производственной линии. Изоляторы будут использо- и микробиологических загрязнений. При упрощении ваться на стадиях взятия навесок, растворения, сме- помещений и их меньшем разделении уменьшаются шивания (приготовления растворов), наполнения расходы, связанные с управлением персоналом, в части укупорки флаконов, в зоне автоматической загруз- ности, с переодеванием, так как не требуется переоде-ки-выгрузки флаконов лиофильной сушки, при авто- ваться при каждом входе в зону, а качество спецодежды матической закатке флаконов и в форме изолирующе- может быть существенно ниже, чем одежды для тради-го колпака при мойке внешней поверхности флаконов. ционного асептического производства. Флаконы и раствор продукта на асептический розлив Таким образом, использование опыта ведущих ев-будут подаваться автоматически, для ручных опера- ропейских фармацевтических компаний, выпускаю-ций предусмотрены нарукавные перчатки. Тонкая щих противоопухолевые лекарственные средства, по- ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1 1
1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ 121
>- зволило создать высокотехнологичный проект рекон- 4. Араноза лиофилизат для приготовления раство-струкции с техническим перевооружением ОНЛ ГУ ра для инъекций 0,5 г // ФСП 42-0656-00. РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, отвечающий всем тре- 5. Гришаков А. Н, Клочкова Т. И., Левит Г. Л. и др. бованиям нормативных документов России и Евро- Количественное определение содержания изомеров пейского Союза. Проект одобрен Центром Госсанэ- в субстанции и лекарственной форме препарата лизо-пиднадзора и Управлением по технологическому мустин методом ВЭЖХ // Аналитика и контроль. и экологическому надзору г. Москвы, основные произ- -2001. -Т. 5, № 2. - С. 143-145. водственные показатели и сводная смета проекта ут- 6. Клочкова Т. И., Мкртчян Т. В., Лопатин П. В. верждены ГлавГосэкспертизой РФ (заключение и др. Масштабирование производства лекарственной № 209-05/ГГЭ-1775/03 от 30.03.2005). формы аранозы лиофилизированной для инъекций Для ввода производства противоопухолевых ле- и его особенности // Сб.: Химиотерапия опухолей карственных средств в эксплуатацию в ГУ РОНЦ им. в СССР. - 1988. - Вып. 51. - С. 63-66. Н. Н. Блохина РАМН разработан пусковой комплекс, 7. Клочкова Т. И., Иванова Л. А., Сыропятова Е. Б. включающий в свой состав участок упаковки. Он со- Сравнительная оценка различных фильтрующих мате-стоит из производственных помещений и помещений риалов на примере противоопухолевых препаратов из склада для хранения in-bulk продуктов, расходных ма- группы производных нитрозометилмочевин // Матери-териалов и готовых лекарственных средств. алы научно-практической конференции «Резервы соК настоящему времени в соответствии с проектом вершенствования лекарственного обеспечения населе-во всем здании осуществлен демонтаж существовав- ния РСФСР» секция II. - Владимир, 1991. - С. 17-18. шего ранее технологического оборудования и строи- 8. Клочкова Т. И., Иванова Л. А., Сыропятова Е. Б. тельных конструкций. На участке упаковки проведены Возможность использования мембранных фильтров необходимые строительные работы; заменены систе- для стерилизующей фильтрации растворов аранозы мы водоснабжения, канализации и отопления; уста- и нитруллина // Сб.: Химиотерапия опухолей в СССР. новлены воздуховоды кондиционируемого воздуха -1991. - Вып. 57. - С. 190-194. и холодильные камеры для лекарственных средств, 9. Клочкова Т. И. Исследования по оптимизации требующих особых условий хранения. Технологичес- производства и стандартизации лиофилизированных кие помещения участка упаковки отделаны специаль- препаратов на примере противоопухолевых лекар-ными самонесущими стеновыми панелями типа сэнд- ственных средств: Автореф. дис. ... д-ра фарм. наук. вич для чистых производственных помещений, во всех М., 2005. - 48 с. помещениях установлены навесные потолки и настла- 10. Клочкова Т. И. Иванова Л. А., Сыропятова Е. Б. ны полы. Изготовлены производителями и установле- Устойчивость растворов нитрозоалкилмочевин при ны автоматическая машина нанесения самоклеющих- низких температурах // Сб.: Химиотерапия опухолей ся этикеток на флаконы и установка приготовления во- в СССР. - 1991. - Вып. 57. - С. 185-189. ды очищенной. В технической зоне участка 11. Клочкова Т. И., Куненкова Н.Ф., Романенко В. И. произведен монтаж системы вентиляции и кондицио- Влияние режима подвода тепла на скорость сублима-нирования воздуха. ции продукта // Международная научная конференция В 2006 г. на пусковом комплексе будут полностью «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных завершены строительно-монтажные работы и прове- средств и организационных форм фармацевтической дены мероприятия по получению лицензии на произ- деятельности», Томск, 27-29 июня 2000. - С. 224-225. водство. 12. Клочкова Т. И. Стандартизация лиофильно-вы-Реконструируемый объект внесен как переходя- сушенных препаратов // Российский биотерапевтичес-щий в проект Федеральной Целевой Программы кий журнал. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 57. «Предупреждение и борьба с социально-значимыми 13. Клочкова Т. И., Игнатьева Е. В., Ярцева И. В. заболеваниями на 2007-2011 гг.». и др. Определение посторонних примесей в препарате лизомустин // Хим.-фарм. журнал. - 2004. - Т. 38, № 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ - С. 45-47. Таким образом, организация производства проти- 14. Краснов В. П., Авдюкова И. В., Клочкова Т. И. воопухолевых лекарственных средств на базе ОНЛ яв- и др. Спектрофотометрическое определение содержа-ляется завершающим этапом создания в ГУ РОНЦ им. ния основного вещества в субстанции противоопухо-Н. Н. Блохина РАМН полного цикла разработки ориги- левого препарата лизомустин // Аналитика и контроль. нальных отечественных противоопухолевых лекар- -2001. - Т. 5, №2. - С. 168-170. ственных средств: от научной идеи до внедрения ле- 15. Лизомустин лиофилизат для приготовления карственного средства в медицинскую практику. раствора для инфузий введения 100 мг // ФСП 420867-05. Л'ИТЕРАТУРА 16. Методические указания № 195-96 от 08 июня 1. Араноза // ФСП 42-0655-00. 1996 г. // Сб.: № 29 Государственного комитета сани- 2. Араноза // ВФС 42-2747-96. тарно-эпидемиологического надзора РФ. 3. Араноза лиофилизированная 0,5 г для инъекций 17. Муханов В. И., Кустова И. Л., Гаглов В. Н. // ВФС 42-2766-96. и др. Внутримолекулярное карбамоилирование при ч
№3/том5/2006 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
1
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ТЕРАПИЯ
щелочном разложении 3-гликопиранозил-1-метил-1-нитрозомочевин // Биоорганическая химия. - 1984. - Т. 10, № 10. - С. 1385-1394.
18. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» - М., 2004. - 211 с.
19. «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» (Федеральная целевая программа 2002 - 2006 гг.), подпрограмма «О мерах по развитию онкологической помощи населению Российской Федерации». Постановление Правительства Российской Федерации № 798. - М., 2001. - 27 с.
20. Шашкина Л. Ф., Голубева М. И., Рожнов Г. И. и др. Араноза - риск для фармацевтического и медицинского персонала // Тезисы доклада. V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 21-25 апреля 1998, С. 673.
21. Шеренешева Н. И., Финько В. Е., Клочкова Т. И. Антиканцерогенное действие b-каро-тина на развитие опухолей почек у крыс, индуцированных 3-^^-араби-нопиранозил)-1-(метил)-1-нитрозомочевиной (АМНМ) // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1996. - № 4. - С. 453-455.
22. Anisimov V. N., Gvardina O. E. N-nitrosomethy-lurea-induced carcinogenesis in the progeny of male rats of different ages // Mutat. Res. DNAging. Gen. lustab. and Aging. - 1995. - 316(3). - P. 139-145.
23. Blair Polin J. Doing Aseptic Filling in Barriers Isolators // Pharmaceutical and Medical Pa-ckaging News.
- Nov. 2000.
24. Burnett Beng (Hons) S. A. Cytotoxic Pharmaceutical Isolators - air flow smoke visualization testing of a negative pressure isolators. - Gravatom Engineering Systems, Waltham, UK.
25. Cortesina G., de Stefani A., Giovarelli V. et al. Treatment of recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck with low doses of interleukin-2 injected perilymphatically // Cancer. - 1988. - Vol. 62, № 12. - P. 2482-2485.
26. Edling Ch., Friis L., Mikoczy Z. et al. Cancer incidence among pharmaceutical workers // Scand. J. Work, Environ. And Health. - 1995. - Vol. 21, № 2. - P. 116-123.
27. Jagun Olabisi, Ryan M., Waldron H. A. Urinary thioether excretion in nurses handling cyto-toxic drugs // Lancet. - 1982. - № 8295. - P. 443-444.
28. Klochkova T., Kunenkova N., Romanenko V. The optimization of lyophylization process for antitumour preparation Aranoza. I. Freezing // Proceed. 3rd Wold Meeting APV / APGI - Berlin, Germany, 3-6 April, 2000,
- P. 977-978.
29. Klochkova T., Syropyatova E., Kunenkova N. The stability of solution of nitrosoalkylureas at low tempera-
tures // Proceed. 2nd Central European Symposium on Pharmaceutical Technology, Farmacevtski vestnik, -1997.
- Vol. 48, Special Insure. - C. 376-377.
30. Klochkova T., Orlova O. The optimization of regimen of lyophilization for palustran substanse // Proceed. 2nd Central European Symposium on Pharmaceutical Technology, Farma-cevtski vestnik, - 1997. - Vol. 48, Special Insure. - P. 374-375.
31. Klochkova T., Kunenkova N., Romanenko V, Silikashvili M. Influence of shelves heating speed on freeze-drying // Proceed. 4th European Congress of Pharmaceutical Sciences, September 11-13, 1998, Milan, Italy/ European Journal of Pharmaceutical Sciences. -1998. - Vol.6 / Suppl. 1, № 266. - P. 567.
32. Klochkova T., Volodin Y. Y., Kunenkova N., Romanenko V, Silikashvili M. Studi of the hydrolytic stability of aranoze //Proceed. 2nd World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology, May 25 - 28, 1998, Paris, France. - P. 1257-1258.
33. Klochkova T., Tcheltsov P., Sakharov S. et al. Investigation of aranoza and hydrogen pero-xide interaction // Proceed. 11th International Pharm. Technol. Symp. (IPTS-2002), Sept. 9-11, 2002, Istambul-Turkey. - P. 181-182.
34. Klochkova T., Krasnov V., Levit O. et al. Determination of related substances in lysomus-tine by thin-layer chromatography // Proceed. 4th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics, Pharmaceutical Technology, 8 - 11 April 2002, Florence. - P. 323-324.
35. Klochkova T., Krasnov V., Levit O. et al. High pressure liquid chromatography in lysomustine pharmaceutical analysis and manufacture // Proceed. 3rd International Symposium on Pharmaceutical Chemistry, 17 - 19 September 2001, Turkey. - P. 199-200.
36. Knowles R. S., VirdenJ. E. Handling of injectable antineoplastic agents // Brit. Med. J. - 1980. - № 6240. -P. 589-591.
37. Mcllvaine B. The Clean Room Technology Market in the European Pharmaceutical /Biotechnology Industry // Pharmaceutical Technology Europe. - Feb. 2003.
38. Nguyen T. V, Theiss J. C., Matney T. S. Exposure of pharmacy personnel to mutagenic anti-neoplastic drugs // Environ. Mutagenes. - 1982. - Vol. 4, № 3. - P. 410.
39. The Rules governing Medical products in the European Union. Vol. IV. Pharmaceutical Legislation. Medical Products for human and veterinary use. Good Manufacturing Practices, (Eudralex 4.0). - 1997.
40. Waksvik H., Klepp O., Brogger A. Chromosome analysis of nurses handling cytostatic agent // Cancer Treat. Repts. - 1981. - Vol. 65, № 7-8. - P. 607-610.
Поступила 20.07.2006
№3/том5/2006
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
