CC BY
91
менеджмент в здравоохранении
ПРОИЗВОДСТВО ИНФУЗИЙ В РОССИИ: ОПАСНАЯ «ИГРА» ПО РАЗНЫМ ПРАВИЛАМ
ПРОЦЕССНЫЙ ПОДХОД ПРИ ОКАЗАНИИ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ЛОЖНАЯ ВЫГОДА ЛЖИВОЙ РЕКЛАМЫ
Ad discendumí non ad docendum.
Для того чтобы учиться, а не для того чтобы учить.
А.Е.БУЛАТОВ, С.-Петербургская химико-фармацевтическая академия
Производство инфузий в России:
ОПАСНАЯ «ИГРА» ПО РАЗНЫМ ПРАВИЛАМ
Ключевые слова: федеральный закон, обращение ЛС, правила GMP, инфузионный раствор, изготовление лекарств
Принятие нового Федерального закона РФ от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее ФЗ №61), вступающего в силу с 1 сентября 2010 г., — это большой шаг вперед в создании современного правового поля для обращения лекарственных средств (ЛС) на территории Российской Федерации. Новый закон дал серьезный толчок для обострения (а может быть и прекращения) дискуссии о необходимости и целесообразности аптечного изготовления инфузионных растворов (ИР).
Беда, коль пироги начнет печи сапожник, А сапоги тачать пирожник: И дело не пойдет на лад...
И.А.Крылов
ф ИСТОРИЯ ВОПРОСА
Нужно сказать, что дискуссия эта то в большей, то в меньшей степени продолжается уже по меньшей мере последние 12 лет, и связана она с обсуждением необходимости перевода фармацевтической промышленности страны на правила GMP (Good Manufacturing Practice). Уже в конце прошлого столетия в Законе «О лекарственных средствах» [10] в главе IV была проведена и узаконена граница между производством и изготовлением ЛС, и аптечное производство оказалось вне действия принятого Постановления Правительства РФ от 24.06.98 №650 [5] и ОСТ 42-510-98 [6], а с 2004 г. - и ГОСТа Р 522492004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» [15], направлен-
ных на внедрение в российскую практику международных требований GMP. Между тем реальные объемы аптечного изготовления ИР весьма и весьма значительны. Даже несмотря на постепенное сокращение в течение последних лет доли внутри-больничной заготовки, обусловленное расширением промышленного производства ИР и ростом финансирования здравоохранения, аптечное изготовление по-прежнему обеспечивает более трети всего объема используемых в России инфузионных растворов. А по производству таких ЛС, как раствор глюкозы, доля этого изготовления составляет 57,3 % (рис. 1).
История аптечного изготовления лекарств насчитывает уже тысячи лет, а история аптечного изготовления стерильных препаратов — около 100 лет. В СССР современная фармацевтическая промышленность, производящая ИР, была создана относительно недавно — около 40 лет назад (производства в Пензе, Саранске, Красноярске, Кургане). Созданные в
СССР производственные мощности были недостаточными для удовлетворения потребностей всей страны в ИР. Огромная территория, отсутствие развитых и достаточных транспортных коммуникаций, позволяющих своевременно обеспечивать каждого пациента жизненно важными ИР, диктовали жесткую необходимость в децентрализации производства ИР и приближения его к местам оказания медицинской помощи. Сложность логистической задачи усугублялась также климатическими условиями, поскольку большая часть страны имеет минусовые температурные условия как минимум 6 месяцев в году, а ИР в стеклянных флаконах по понятным причинам не допускают замораживания.
Key words: federal law, drug market, GMP rules, infusion, drug production
The adoption of new Federal Law #6103 «On drug circulation» dated April 12, 2010, which became effective on September 1, 2010, was crucial for the escalation (or even finalization) of the discussion about the necessity and relevance of infusions production at pharmacies. A.E. BULATOV, Saint-Petersburg Chemical Pharmaceutical Academy. Infusions production in Russia: a dangerous game with changing rules.
ПРОИЗВОДСТВО ИНФУЗИИ В РОССИИ: ОПАСНАЯ «ИГРА» ПО РАЗНЫМ ПРАВИЛАМ
РИСУНОК 1
Внутрибольничная заготовка и промышленное производство ИР (в т.ч. солевые растворы и глюкоза)
% 100 гп
оо оо
оо оо оо оо
оо оо оо оо
оо оо оо оо
со со со со
| — Внутрибольничная заготовка | | — Промышленное производство
Источник: Расчеты проведены по данным госпитального аудита RMBC / IMS
44 ^^^^^^^^
Н РШШШШ 2010 октябрь
ф КОНСЕРВАЦИЯ ПРОБЛЕМ
Все последние 30 лет ситуация с изготовлением ИР в аптеках по сути консервировалась. Аптечное производство продолжало работать по устаревшим стандартам, сыгравшим с ним злую «шутку». Но выяснилось это уже только в 2010 г., когда после выхода ФЗ №61 большая часть производств ин-фузионных растворов оказалась перед угрозой закрытия.
Основополагающие приказы и инструкции (Приказы МЗ РФ от 16 июля 1997 г. №214 [1], от 16 октября 1997 г. №305 [2], от 21 октября 1997 г. №308 [3], от 21 октября 1997 №309 [4], Методические указания (МУ) №99/144 от 12 декабря 1999 [8]), регламентирующие аптечное изготовление, вышли более 10 лет назад. Учитывая, что принципиальные подходы и требования к производству и контролю качества ИР долгие годы не менялись, можно смело добавить к возрасту основополагающих положений еще 10—20 лет. Последствия работы по устаревшим стандартам четко прослеживаются при рассмотрении двух документов, отдельные тезисы из которых приведены в таблице 1.
Между выходом анализируемых документов прошло четверть века. Это серьезный срок, который, однако, мало повлиял на положение дел в сфере аптечного производства ИР, что подтверждается приведенными выдержками. Каковы же причины «замораживания» ситуации?
Наряду с тем, что регламентирующие приказы и инструкции принципиально не меняли технологию и требования к аптечному производству ИР, не осуществлялись также достаточные инвестиции в его техническое перевооружение, и состояние основных производственных фондов с каждым годом только ухудшалось. Государственные надзорные органы не занимали (да и не могли долгие годы занять) принципиальной позиции при проверках аптечных производств, т.к. это привело бы к закрытию большинства из них.
Нестабильность растворов, механические включения и пирогенность, выяв-
ляемые в ходе проверок, — это только вершина айсберга проблем, связанных с обеспечением качества ИР аптечного производства. Устаревшие методы производства и обеспечения качества, разрешение многократного использования флаконов и пробок (которое было оправданно только при тотальном дефиците комплектующих в советское время) в настоящее время уже не могут дать необходимые гарантии качества производимых ИР. Поэтому вопросы аптечного производства ИР в последние годы попали под пристальное внимание Росздрав-надзора [25]. И для этого есть серьезные основания, связанные с тем, что ИР — это стерильные ЛС, требующие особых условий изготовления. Они вводятся внутривенно в больших дозах и в течение длительного времени, а их основная часть включена в Перечень ЖНВЛС. По данным Росздравнад-зора, в течение всех последних лет наблюдался рост количества выявленных недоброкачественных серий стерильных ЛС, изготовленных в условиях аптечных производств (2006 г. — 1; 2007 г. — 38; 2008 г. — 81; 2009 г. — 103) [25], что связано, по-видимому, не столько с
ухудшением условий производства, сколько с усилением и развитием системы государственного контроля качества ЛС.
В отличие от аптечного изготовления, в сфере промышленного выпуска ин-фузионных растворов новые прогрессивные стандарты ставили серьезные задачи по модернизации старых производств, служили основой для проектирования и строительства новых заводов. Выход ОСТа 42-510-98 и особенно ГОСТа Р 52249-2004 (в 2009 г. заменен на ГОСТ Р 52249-2009) явились настоящим прорывом в понимании и внедрении современных подходов к производству и обеспечению качества ЛС.
фТРЕБОВАНИЯ К ОБЕСПЕЧЕНИЮ КАЧЕСТВА
В чем же заключается разница в системе обеспечения качества ИР, выпускаемых в аптечных и заводских условиях? Сравнивая документы, регламентирующие аптечное и промышленное производство, становится очевидным, что основополагающие требования к организации производства и его контроля
45
2010 октябрь РШШ1ШМ
И ТАБЛИЦА 1
1 2
Приказ МЗ СССР от 31.10.1983 № 1263-ДСП «О мерах по улучшению качества инъекционных растворов, изготавливаемых в аптеках» МЗиСР РФ. РОСЗДРАВНАДЗОР. Письмо от 26.11.2008 № 01И-740/08 Руководителям высших органов исполнительной власти субъектов РФ «О качестве лекарственных средств»
...ежегодно изготавливается более 200 млн. литров инъекционных растворов, большая часть которых готовится по 10 основным прописям . аптечными учреждениями в настоящее время серийно изготавливается более 30 наименований парентеральных стерильных растворов. В целом по России их объем продолжает оставаться значительным (147 млн. единиц продукции)
... В ходе проверки. был забракован целый ряд растворов для инъекций, в связи с их пирогенностью, нестерильностью, наличием механических загрязнений и по другим показателям. .Стерильные растворы аптечного изготовления бракуются по таким критическим показателям, как «стерильность», «пирогенность», «количественное определение», «механические включения», «цветность», «рН раствора»
.материально-техническая база многих аптек, обслуживающих лечебно-профилактические учреждения, не отвечает установленным требованиям. Это не позволяет правильно организовать технологический процесс, обеспечить соблюдение всех требований санитарно-гигиенического режима .Основными причинами несоответствия качества продукции аптечного изготовления являются многочисленные нарушения требований к изготовлению и контролю качества лекарственных средств в аптечных учреждениях. Среди наиболее распространенных следует отметить: .отсутствие необходимых условий изготовления стерильных растворов и технологического оборудования; отсутствие производственных помещений необходимой степени чистоты; нарушение технологического процесса изготовления лекарственных средств; нарушение санитарного режима в производственных помещениях и асептическом блоке аптек.
.Крайне недостаточно обеспечиваются аптеки пробками для укупорки флаконов с инъекционными растворами .многократное использование стеклянной посуды и пробок и др.
.Поручить клинико-диагностическим лабораториям лечебно-профилактических учреждений. ежемесячно осуществлять контроль на стерильность инъекционных растворов, изготавливаемых в аптеках для этих лечебно-профилактических учреждений .отсутствие должного контроля качества лекарственных средств, в т.ч. посерийного контроля качества стерильных растворов по показателям «стерильность» и «пирогенность».
имеют принципиальные различия (табл. 2).
Одной из самых серьезных проблем производства ИР является проблема экзогенных пирогенов, которые могут попасть в организм пациентов из ИР. Как известно, экзогенные пирогены, которые представлены в основном микроорганизмами, их токсинами и продуктами жизнедеятельности, вызывают повышение температуры тела при парентеральном введении. Стерилизация ИР при фармакопейных условиях способна решить вопрос микробной чистоты, но не пирогенов. Решить проблему пирогенов можно только за счет построения современной системы контроля и обеспечения качества и правильной организации технологического процесса, создания соответст-
вующих условий производства, а также использования качественных сырья, материалов и сред.
В отличие от аптечных производств, промышленные предприятия занимаются только производственной деятельностью, имея возможность выделять в своей структуре специализированные подразделения. На крупных промышленных производствах, как правило, действуют производственная, технологическая, инженерная службы, службы обеспечения и контроля качества. Это позволяет обеспечивать надлежащую организацию, валидацию и ревалидацию технологических процессов; правильное обслуживание оборудования и приборов, постоянное проведение их квалификации; разработку технологических регламентов и
маршрутных карт, ФСП, СОПов, спецификаций на применяемое сырье и материалы; решать задачи по полному контролю входных сырья и материалов, контролю полупродуктов и выходному контролю готовой продукции; обеспечивать контроль отклонений и анализ рисков на производстве, правильность и полноту записей, формирование досье на каждую серию препарата и т.д
С РИСКОМ ДЛЯ ЖИЗНИ
Анализ рисков для качества ЛС и, как следствие, для жизни и здоровья пациентов показывает, что аптечный производитель не проходит следующие принципиальные этапы государственного контроля производимых ИР:
46
ПРОИЗВОДСТВО ИНФУЗИЙ В РОССИИ: ОПАСНАЯ «ИГРА» ПО РАЗНЫМ ПРАВИЛАМ
ТАБЛИЦА 2
1 2 3
Промышленное производство (ГОСТ Р 52249-2009, Приложение 1) Аптечное производство (Приказы, инструкции, МУ)
Общие положения Производство ЛС д.б. организовано так, чтобы ЛС гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым им требованиям и не создавали риска для потребителей... Данный принцип не декларируется
Должна быть создана система обеспечения качества, включающая в себя организацию работы по GMP, контроль качества и систему анализа рисков Создаются отдельные элементы системы обеспечения качества. Правила GMP не применяются. Система контроля качества не достаточна. Система анализа рисков не используется
Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта Технологические процессы прописаны в универсальных инструкциях и МУ без учета реальных условий, конкретного оборудования и места производства. Не пересматриваются в течение длительного времени
Протоколы на серию продукции, в т.ч. на документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать изготовление каждой серии и храниться в полном объеме в доступной форме Требуется ведение отдельных записей в различных журналах. Прослеживаемость изготовления каждой серии затруднительна
При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все сопутствующие факторы, в т.ч. условия производства, результаты внутри производственного контроля, анализ производственной документации, соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции Основное внимание уделяется контролю качества готовой продукции. Сопутствующие факторы в таком объеме не рассматриваются и не учитываются при выпуске продукции в обращение на рынке
Принципы Предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риска загрязнений микроорганизмами, частицами и пирогенами. Особые высокие требования к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации Необходимо соблюдать общие санитарно-гигиенические нормы и правила, правила асептики, правила фармацевтического порядка, универсальные инструкции и методические указания по технологии и организации работы. Меры по обеспечению качества прописаны, но не носят комплексный характер и не обеспечиваются условиями производства. Тщательная отработка процессов и их аттестация не требуются
Общее требование для стерильного производства Производство должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для доступа персонала и перемещения сырья, материалов и оборудования Теория и технология организации чистых помещений (зон) с воздушными шлюзами не применяется, используются только отдельные элементы
►
« государственную экспертизу при регистрации ЛС с рассмотрением данных фармацевтического изучения, методов анализа, данных по стабильности, проверке качества опытных образцов ЛС и выдачу, в случае положительного заключения, регистрационного удостоверения на каждый отдельный препарат; « проверку и согласование технологических регламентов независимыми институтами;
« лицензирование производства; « проверку первых серийных образцов ИР и процедуру выдачи разрешения на выпуск;
Ф сертификацию каждой произведенной серии ИР;
+ регулярный выборочный контроль и проверку продукции государственными надзорными органами; « мониторинг безопасности ЛС во время обращения на рынке (де-факто два последних пункта при аптечном изготовлении трудновыполнимы из-за малого промежутка времени между выпуском и использованием ИР, хотя де-юре они действуют). От аптечного производителя государство не требуется создавать, иметь и хранить досье на каждую произведен-
ную серию ИР, что позволяет в любой момент времени восстановить и проследить полную историю производства (а это одно из важнейших требований GMP). Аптечный производитель не обязан хранить образцы исходных используемых субстанций, исходных упаковочных материалов и архивные образцы полученной готовой продукции в течение всего срока годности препарата. Поставщики субстанций не подвергаются аудиту, а субстанции, как правило, не проходят полный контроль на подлинность. Не осуществляется в полной мере также такая обяза-
47
2010 октябрь РЕМЕОииМ
ТАБЛИЦА 2 (продолжение)
1 2 3
Персонал Документальное оформление обязанностей каждого работника, руководителей и уполномоченных лиц с четко прописанными обязанностями и требованиями в области обеспечения качества, требованиями к квалификации. Независимость руководителей производства и службы качества Отдельные разрозненные требования. Функциональное разделение службы производства и качества отсутствует. Не прописаны ответственности конкретных специалистов и руководителей за качество выпускаемой продукции. Уполномоченные лица с персональной ответственностью за выдачу разрешений на выпуск ЛС в обращение не требуются
Технологическое оборудование не должно влиять на качество продукции и представлять какую-либо опасность для продукции Данный принцип не прописан и не реализуется
Аттестация критического оборудования обязательна Не требуется
Оборудование Приготовление, хранение и распределение воды для инъекций следует выполнять так, чтобы исключить рост микроорганизмов, например, за счет постоянной циркуляции воды при температуре выше 70°С Системы с постоянной циркуляцией воды при высокой температуре не применяются. Используются системы с «тупиковыми» трубопроводами и контейнерами для хранения без циркуляции. Ограничивается время хранения воды до использования
При аттестации асептического процесса следует проводить его имитацию с использованием питательной среды Аттестация асептического процесса не требуется
Источники водоснабжения, оборудование подготовки воды и приготовленная вода подлежит регулярному контролю на наличие химических и биологических загрязнений и в случае необходимости эндотоксинов Регулярный контроль в таком объеме не требуется и не проводится
Технологический Микробное загрязнение исходного сырья и исходных материалов должны быть минимальны. Спецификации на них должны включать требования к микробиологической чистоте Микробное загрязнение исходных материалов не контролируется. Спецификации на исходное сырье и материалы не требуются и не разрабатываются
процесс Перед стерилизацией следует определить исходное микробное загрязнение материала (продукта), подлежащего стерилизации. Должен быть определен допустимый уровень загрязнения Не требуется
Все ИР подлежат фильтрованию через фильтры, удерживающие микроорганизмы и устанавливаемые, по возможности, непосредственно перед наполнением Не требуется
Эффективность любого нового процесса должна быть подтверждена при аттестации. Ее результаты должны подтверждаться через определенные интервалы времени или при внесении любых значительных изменений в процесс или оборудование Не требуется
тельная и необходимая процедура, как полный анализ каждой серии произведенного ИР на подлинность, токсичность, наличие механических включений, микробиологическую чистоту и пирогенность. Понятно, что сроки годности ИР, изготовленных в аптечных условиях (для большинства из них — это порядка 30 дней), значительно меньше, чем сроки годности готовых растворов (а это не менее 2-х лет). Но в случае проблем с качеством и выявлением побочных эффектов при применении ИР выполнение вышеперечисленных требований и
правил могло бы серьезно упростить процедуру расследования подобных случаев.
Необходимо отметить, что чем более масштабным становится производство, тем более серьезным должно быть отношение к вопросам уровня производства, его контроля и создания системы обеспечения качества продукции. В отношении лекарственных препаратов это тем более верно, т.к. речь идет о серьезном возрастании рисков, связанных с ненадлежащим качеством выпускаемой продукции. В производственном процессе эти рис-
ки нарастают от нестерильных лекарственных форм к стерильным, а среди стерильных лекарственных форм — от ампул к ИР, и от стерильных препаратов с финишной стерилизацией — к стерильным препаратам без финишной стерилизации (асептический розлив).
Парентеральное введение ИР предполагает нарушение кожного покрова, что может привести к попаданию в организм патогенных микроорганизмов и механических включений. Механические включения могут привести к таким патологическим явлениям,
ПРОИЗВОДСТВО ИНФУЗИЙ В РОССИИ: ОПАСНАЯ «ИГРА» ПО РАЗНЫМ ПРАВИЛАМ
как аллергические реакции, тромбы, флебиты, эмболии [22]. Поэтому стерильное производство по сравнению с другими производствами имеет специфические особенности, которые диктуются требованиями к парентеральным лекарственным формам. Главные из них — отсутствие механических примесей, стерильность, стабильность, апирогенность, изотонич-ность, изоионичность, изогидрич-ность... [30, Том 2, стр. 447]. Таким образом, производство инфузионных препаратов как стерильной лекарственной формы является одним из самых опасных с точки зрения возможных рисков для качества ЛС, а значит и рисков для здоровья пациентов при проведения инфузионной терапии. Объективности ради необходимо сказать, что производство ИР требует столь высокого уровня работы, культуры производства и серьезнейшего отношения к вопросам обеспечения качества, что проблемы с качеством встречаются и у промышленных производителей ИР в России, тем более что пока еще не все из них соответствуют современным стандартам. Однако не вызывает сомнения, что риски, связанные с вероятностью обнаружения проблем с качеством продукции, при аптечном изготовлении многократно выше, чем при промышленном производстве, которое ведется с соблюдением требований GMP.
ф НОВЫЕ ТРЕБОВАНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
В ст. 4 нового ФЗ №61 в пп. 31 и 32 даны следующие определения: «... производство лекарственных средств — деятельность по производству лекарственных средств организациями — производителями лекарственных средств на одной стадии, нескольких или всех стадиях технологического процесса, а также по хранению и реализации произведенных лекарственных средств», а ».производитель лекарственных средств — организация, осуществляющая производство лекарственных средств в соответствии с требованиями настоящего Федерального закона.».
Обращает на себя внимание то, что процитированные определения расходятся с определениями, данными ГОСТом Р 52249-2009, являющимся, за некоторыми исключениями, аутентичным переводом европейских правил GMP. Если в России действительно берется курс на перевод фармацевтической промышленности на работу по правилам GMP (слово «если» употребляется только потому, что в ФЗ №61 не введен и не употребляется термин «GMP» ), то, наверное, было бы уместно, правильно и логично взять определения именно из этого ГОСТа, в соответствии с которым производитель (manufacturer) — это держатель лицензии на производство, а производство (manufacture) — все операции и виды контроля, связанные с получением, приемкой и обработкой исходных материалов, упаковкой, выпуском в реализацию, хранением и отгрузкой ЛС. На взгляд автора, такие формулировки более точно отражают суть терминов в их современном понимании. А подчеркивание того, что производство включает в себя и все операции и виды контроля, начиная с исходных материалов, является принципиально важным. К сожалению, в ст. 4 «Основные понятия.» ФЗ №61 не дается определение понятия «изготовление лекарственных средств». Понятно только, что изготовлением могут заниматься аптечные организации и ветеринарные аптечные организации. В ст. 56 к ним добавляются еще и индивидуальные предприниматели, и уточняется, что все они должны иметь лицензию на фармацевтическую деятельность и осуществлять изготовление лекарственных препаратов по рецептам, по требованиям медицинских организаций, ветеринарных организаций в соответствии с правилами изготовления и отпуска лекарственных препаратов, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти. Только из этой статьи, наконец-то, становится понятна столь принципиальная разница в требованиях к организации и контролю лекарственных препаратов, которые произведены или изготовлены. Граница проводится следующим образом: «Не допускается изготовление ап-
течными организациями, ветеринарными аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность, лекарственных препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации». Однако такая трактовка понятий «произведено» и «изготовлено» может создать и определенные лазейки для продолжения «игры» на фармацевтическом рынке по разным правилам. Например, и промышленные и аптечные производства выпускают изотонический раствор натрия хлорида. Только промышленные предприятия выпускают его (после прохождения всех процедур государственной регистрации) с концентрацией 0,9% и объемами 100, 200, 250, 400, 500, 1000 мл, а аптечные производства выпускают этот же раствор в концентрациях 0,45, 0,5, 0,85, 0,9, 3, 4, 5, 5,85 и 10% и в объемах по 20, 90, 150, 220 и 300 мл [25]. Аналогичная ситуация складывается и с некоторыми другими растворами (глюкоза, новокаин и др.). Понятно, что при сопоставимых объемах выпуска ИР принципиальная разница с точки зрения требований к организации производства и его контролю в данном случае отсутствует. Но, по формальным основаниям, аптечные производства смогут продолжать работать так же, как они и работали раньше, производя ИР в объемах, не уступающих объемам промышленного производства!?
Гораздо более однозначной была бы ситуация с производством (изготовлением) ЛС, если бы был использован методологический подход такой науки, как производственный менеджмент. В зависимости от масштабов выпуска однородной продукции все производства делятся на три категории [26, с. 54—55]:
« индивидуальное — при постоянно меняющейся номенклатуре изделий, когда рабочие места загружаются различными операциями, выполняемыми без какого-либо определенного чередования; большая доля процессов носит уникальный характер, в этом случае процессы не повторяются;
+ серийное (мелко-, средне- и крупносерийное) — при широкой номенклатуре постоянно повторяющихся видов продукции, когда за рабочими местами закрепляется несколько операций, выполняемых в определенной последовательности; часть работ может выполняться непрерывно, часть — в течение нескольких месяцев в году; состав процессов носит повторяющийся характер; « массовое — при большом масштабе выпуска однородной продукции. Из этой классификации становится понятно, что современное промышленное фармацевтическое производство — это, как правило, серийное или массовое производство, а аптечное производство (в силу его истории, характера и задач) — индивидуальное. И не случайно, что исторически его еще называют экстемпораль-ным (от лат. Ex tempore — по мере надобности).
Как вариант, можно было бы ограничить суточное аптечное производство ИР объемом не более 1000 флаконов по одному наименованию лекарственных препаратов (не зарегистрированных в РФ) в различных дозировках, что дало бы возможность осуществлять индивидуальный подход к изготовлению ИР и лечению пациентов в случае такой необходимости. При таком подходе было бы понятно и логично предъявление государством различных требований к организации производства, учитывая его масштабы и потенциальные риски для пациентов.
ф ВОПРОСЫ ЭКОНОМИКИ
Долгие годы одним из основных аргументов защитников аптечного изготовления ИР была низкая цена выпускаемой продукции. Однако в результате изучения этого вопроса специалистами Росздравнадзора не было обнаружено принципиальной разницы в стоимости продукции, выпускаемой в условиях аптечного и промышленного производства. При этом была отмечена неполнота и размытость реальных затрат на производство ИР в общих затратах аптеки или больницы, затрудняющие объективный анализ [25]. Кроме того, сравнивать корректно
только близкие по качеству продукты, а произведенные в аптечных условиях ИР принципиально в худшую сторону отличаются от растворов, произведенных на промышленных производствах с соблюдением требований GMP. Что произойдет с себестоимостью продукции аптечных производств, если основные производственные фонды и условия производства будут приведены в соответствие с требованиями GMP, при этом прекратится многократное использование флаконов и пробок, будет обеспечен соответствующий уровень контроля исходного сырья и материалов, полупродуктов и готовой продукции, условий производства и обеспечения качества выпускаемой продукции? Думаю, что ответ для всех очевиден. А сколько стоит человеческая жизнь, когда пациенты вместо качественной медицинской помощи получают в вену инфузионные растворы с механическими включениями и пирогенами? Совсем недавно в Алтайском крае был зафиксирован очередной случай побочных реакций со смертельным исходом для пациентов после применения препаратов на основе физиологического раствора, выпущенного одним из местных аптечных производств. В связи с вышесказанным возникает вопрос: а есть ли смысл нашему государству в условиях бюджетного дефицита распылять огромные средства бюджетов всех уровней на приведение в соответствие с современными требованиями огромного количества мелких аптечных производств? Типовые проекты этих производств уже в полной мере устарели, модернизировать их с целью приведения к современным требованиям практически невозможно, да и нецелесообразно, а строительство даже небольших новых производств обойдется, по оценкам автора статьи, как минимум в 5—7 млн. евро. А насколько эффективно будут использованы эти средства в условиях отсутствия высококвалифицированных подготовленных кадров и непрофильной для аптек и больниц производственной деятельности? Гораздо проще, дешевле и эффективнее для государства, по-видимому, является создание:
^^^^^^^^ 49
2010 октябрь PEMtOllUM Н
« понятных всем единых правил работы на фармацевтическом рынке по серийному производству ЛС (и ИР в частности);
« более справедливого и обоснованного порядка установления наценок на ИР, большая часть которых попадает в ценовую категорию до 50 руб. за упаковку, для дистрибьюторов и аптек (т.к. логистические операции, связанные с перевозкой и хранением ИР, несоизмеримо более затратны (из-за большого веса и объема) по сравнению, например, с такими лекарственными формами, как таблетки или ампулы);
« определенных преференций и стимулов для реконструкции существующих и строительства новых крупных современных производств инфузион-ных растворов.
В этом случае при благоприятных условиях для частных инвесторов по развитию и созданию таких капиталоемких производств, как ИР, уже к 1 января 2014 г. произойдет серьезное повышение технического уровня и мощности производств, создание полноценной и справедливой конкурентной среды на рынке, что при государственном регулировании цен и организации прозрачных тендерных закупок позволит больницам получать качественные ИР по разумным ценам и без компромиссов для качества.
ф ВЫВОДЫ И ПРЕДЛОЖЕНИЯ
На протяжении большого исторического этапа в жизни СССР и России аптечное производство играло важнейшую роль в оказании медикаментозной помощи пациентам. Развитие этих производств было оправдано огромными размерами страны, большим количеством территориально разбросанных и отдаленных больниц и сложными климатическими условиями. В современных условиях, когда руководством страны взят курс на повышение качества и продолжительности жизни россиян, принят новый ФЗ «Об обращении лекарственных средств», а все фармацевтические производства переводятся на работу по правилам GMP, риски для па-
50
ПРОИЗВОДСТВО ИНФУЗИЙ В РОССИИ: ОПАСНАЯ «ИГРА» ПО РАЗНЫМ ПРАВИЛАМ
циентов, связанные с серийным производством стерильных препаратов в условиях аптечных производств, являются недопустимо высокими и неоправданными. И эти производства, безусловно, должны быть приведены в полное соответствие с законодательными и нормативными требованиями для промышленных производителей ЛС, поскольку даже тотальное выполнение всех действующих приказов, инструкций и методических указаний, регламентирующих деятельность аптечных учреждений по изготовлению стерильных препаратов, не гарантирует получение качественных ЛС при их серийном производстве. Имеющиеся в стране порядка 20 крупных производств ИР в состоянии решить проблемы обеспечения здравоохранения качественными инфу-зионными растворами. Развитие производств ИР в пакетах и флаконах из полимерных материалов значительно упрощает задачу перевозки растворов в условиях отрицательных температур. Федеральными и территориальными органами здравоохранения должны быть выявлены отдаленные регионы и больницы, которые могут иметь реальные проблемы со своевременным обеспечением ИР в нужном количестве и ассортименте, и по их обеспечению должны быть приняты соответствующие организационные решения.
В ст. 7 Конституции РФ провозглашается, что наше государство является социальным, а его обязанностью является охрана труда и здоровья людей. Ситуация, когда во многом беззащитные пациенты получают при лечении инфузионные растворы сомнительного качества, в настоящее время является недопустимой. И при этом как для пациентов, так для ответственных руководителей здравоохранения России должно быть совсем не важно, изготовлены ли инфузионные растворы в аптеках или произведены в условиях промышленного производства. Главный критерий — их полное соответствие современным требованиям к безопасности, качеству и эффективности.
<$>
ЛИТЕРАТУРА
1. Приказ Минздрава РФ от 16 июля 1997 №214 «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках».
2. Приказ Минздрава РФ от 16 октября 1997 №305 «О нормах отклонений, допустимых при приготовлении лекарственных средств и фасовке промышленной продукции в аптеках»».
3. Приказ Минздрава РФ от 21 октября 1997 №308 «Об утверждении инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм»».
4. Приказ Минздрава РФ от 21 октября 1997 №309 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций (аптек)»».
5. Постановление Правительства РФ от 24.06.98 №650 «О развитии медицинской промышленности в 1998—2000 гг.»»
6. ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)».
7. РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств», утвержденный Минздравом России 07.07.1998 г.
8. Методические указания (МУ) № 99/144 от 12 декабря 1999 «Обработка посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов, изготовленных в аптеках».
9. ОСТ 64-02-003-2002. Стандарт отрасли. Продукция медицинской промышленности. Технологические регламенты производства. Содержание, порядок разработки,
согласования и утверждения.
10. Федеральный закон РФ от 22 июня 1998 №86-ФЗ «О лекарственных средствах» (с изменениями от 2 января 2000, 30 декабря 2001, 10 января, 30 июня 2003, 22 августа, 29 декабря 2004, 16 октября, 18 декабря 2006, 30 декабря 2008).
11. Федеральный закон РФ от 26 июня 2008 №102-ФЗ «Об обеспечении единства измерений».
12. Федеральный закон РФ от 12 апреля 2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
13. Положение о лицензировании производства лекарственных средств. Утверждено постановлением Правительства РФ от 6 июля 2006 г. №415. (с изменениями от 19 июля 2007, 8 августа, 30 декабря 2009, 21 апреля 2010)
14. Положение о лицензировании фармацевтической деятельности. Утверждено постановлением Правительства РФ от 6 июля 2006 №416 (с изменениями от 19 июля 2007, 7 апреля 2008, 18 мая, 8 августа 2009, 21 апреля 2010).
15. ГОСТ Р 52249-2009. Национальный стандарт Российской Федерации. Правила производства и контроля качества лекарственных средств. Москва, 2009.
16. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. — 11-е изд. — М.: Медицина, 1986. (ГФ XI).
17. Государственная фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. — 11-е изд., доп. — М.: Медицина, 1989.
18. Государственная фармакопея российской федерации. XII издание. Часть 1. /«Издательство »Научный центр экспертизы средств медицинского применения». М., 2008.
19. Приказ Минпромторга России от 23 октября 2009 №965 «Об утверждении Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года».
20. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств. Утвержден Распоряжением Правительства РФ от 30 декабря 2009, № 2135-р.
21. EudraLex. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use.
22. Варченко В.Г., Кравчук С.А. Современные проблемы и перспективы развития аптечного и промышленного производства инфузионных растворов в Украине. Ж-л «Провизор», №5, 2002.
23. Актуальные проблемы изготовления растворов для инъекций в условиях аптеки. Ж-л «Провизор», №10, 2002.
24. Варченко В.Г., Сур С.В., Пилипенко И.В.. Вопросы обеспечения качества инфузионных растворов промышленного производства: обсуждение примера. Ж-л «Провизор», №24, 2003.
25. Косенко В.В. Вопросы качества инъекционных и инфузионных растворов аптечного изготовления. Вестник Росздравнадзора №3, 2010.
26. Производственный менеджмент: Учебник для вузов/ СД.Ильенкова, АВ.Бандурин, Г.Я.Гор-бовцов и др.; Под ред. СД.Ильенковой. — М.: ЮНИТИ-ДАНА, 2000.
27. Уайт В. Технология чистых помещений. Основы проектирования , испытаний и эксплуатации. — М.: изд. «Клинрум», 2002. — 304 стр.
28. Проектирование чистых помещений. Под ред. В.Уайта. Пер. с англ. — М.: изд. «Клинрум», 2004. — 360 стр.
29. Розенцвейг П.Э., Сандер Ю.К. Технология лекарств и галеновых препаратов. Руководство для фармацевтов. Л.: Медицина, 1967.
30. Промышленная технология лекарств. В 2-х томах. Под ред. Проф. В.И.Чуешова. Учебник для студентов высших учебных заведений. Харьков: изд. НФАУ, МТК-Книга, 2002.
