CC BY
13ВЫСОКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, Серия Б, 2005, том 47, № 6, с. 1034-1037
УДК 541.46:547(466+583)
ПОЛИ-Г^-ВИНИЛПИРРОЛИДОН С БОКОВЫМИ АМИНОКИСЛОТНЫМИ ГРУППАМИ
© 2005 г. Р. И. Ташмухамедов*, М. И. Штильман*, В. Ю. Хвостова*, М. В. Клягина*,
А. М. Tsatsakis**, И. М. Шашкова*
* Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева 125047 Москва, Миусская пл., 9 ** University of Crete 71410 Iraklion, Crete, Greece Поступила в редакцию 27.05.2004 г. Принята в печать 20.01.2005 г.
Полимерные производные глицина, р-аланина, у-аминомасляной и е-аминокапроновой кислот были получены реакцией их избытка в щелочной среде с поли-1Ч-винилпирролидоном, содержащим 10 мол. % эпоксидных групп. Степень замещения эпоксидных групп достигает 78-87% и повышается при увеличении длины радикала аминокислоты. Аминокислотные производные проявляют себя как слабые полиэлектролиты, причем значения рКь и рКа полимеров изменяются в том же ряду, что и у соответствующих низкомолекулярных аминокислот.
Эпоксидсодержащие полимеры широко используют в качестве носителей различных биологически активных веществ [1]. В настоящей работе для синтеза полимеров с боковыми аминокислотными группами использован эпоксидсодер-жащий поли-Г^-винилпирролидон (ПВП).
Подобные полимерные производные аминокислот предполагается применять как основу для систем с различной биологической активностью [2-5].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В работе использовали эпоксидсодержащий ПВП, полученный реакцией ПВП (Mw = 2.5 х 104) с хлорацетамидом в спиртовой среде в присутствии этилата натрия по описанной ранее методике [6]. Синтезированный эпоксидсодержащий ПВП включал 10 мол. % звеньев с эпоксидными группами. Аминокислоты (глицин, р-аланин, у-амино-масляная и е-аминокапроновая) производства фирмы "Sigma" использовали без дополнительной очистки.
Реакцию эпоксидсодержащего ПВП с аминокислотами проводили по следующей общей мето-
E-mail: shtilmanm@yandex.ru (Штильман Михаил Исаакович).
дике: 10 г эпоксидсодержащего ПВП и 20-кратный мольный избыток аминокислоты растворяли в 170 мл дистиллированной воды. К полученному раствору добавляли 7 г ЫаОН в 17 мл дистиллированной воды. Реакционную смесь оставляли на ночь, затем раствор доводили до рН 7 добавлением 0.5 N НС1 и диализовали против дистиллированной воды. Полимер выделяли лиофильной сушкой и хранили в вакууме.
Для определения содержания аминых и карбоксильных групп навески полимера 0.1 г растворяли в 10 мл метанола и титровали соответственно потенциометрически 0.01 N раствором НС1 в метаноле и 0.01 N раствором №ОН в метаноле в присутствии индикатора фенолфталеина.
При изучении кислотно-основных свойств в термостатированную ячейку для титрования вносили 25 мл 0.01 М (по функциональным группам) раствора полимера в свежеприготовленной биди-стиллированной воде. Ионную силу поддерживали 0.01 М №Ы03, температура 298 К. Для определения константы основной диссоциации раствор титровали 0.1N ИаОН, освобожденным от карбонатов, а при определении константы кислотной диссоциации титрантом служил 0.1 N раствор НЖ)3. Титрование проводили в токе азота. Зна-
ПОЛ И-Ы-В ИНИЛПИРРОЛ идон
1035
чения рН растворов измеряли на откалиброван-ном потенциометре.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Синтезированный ранее взаимодействием ПВП с хлорацетамидом в условиях реакции Дар-зана полимер содержал звенья с эпоксидными группами, способными вступать в различные реакции [6]:
Таблица 1. Степень превращения эпоксидсодержаще-го ПВП при реакции с аминокислотами
Степень превращения, мол. %
Аминокислота по прореагировавшим группам 1ЧН2 по введенным группам СООН
Глицин - 78.7
(3-Алании 82.2 83.1
у-Аминомасляная 83.4 84.5
кислота
е-Аминокапроновая кислота 85.3 86.7
•^СНо-НС^......^сн2-нс-~-
I I
Г
х>о J
с
с—ен-с-ш2
J чо 11 -1 и о
с
СН3 I
N
с—-сн-с-ын2 + ш2-сн2-с.
гчс/
,0
// Н20, ЫаОН
\
ОН
сн3
I
ж
С '"с—сн-с-ын2 I_|\ I II
ш он о I
сн2 1.0
Это позволяет полагать, что и при реакции эпоксидсодержащего ПВП с аминокислотами в составе полимера будут образовываться звенья
Эпоксидные циклы полимеров реагируют с аминокислотами в мягких условиях (щелочная среда, комнатная температура) с участием только аминогруппы [2-5]. Известно, что реакция эпоксидных групп с различными функциональными соединениями (амины, карбоновые кислоты, меркаптаны) протекает в соответствии с правилом Красусского с присоединением реагирующего с эпоксидом вещества по наиболее ги-дрогенизованному атому углерода оксиранового цикла. В нашем случае в реакцию с аминокислотой вступал дизамещенный эпоксид. Поэтому для уточнения направления ориентирования аминокислотного остатка были исследованы особенности протекания этой реакции в модельной системе 4-метил-1-окса-4-азаспиро[2,4]геп-танкарбоксамид + глицин и показано, что в результате их взаимодействия образуется единственный продукт следующего строения:
•~-СН2-НС-~-I
■V
г
СН-С-1ЧН2,
ч
ОН
-Л 1
-1 ЫН ОН о I
я
I
соон
где я=-сн2-, -есн2^-, -есн2^, -еснф
На ИК-спектрах полученных полимеров различимы области поглощения карбонильных групп амидов и карбоксильной группы. В использованных для снятия спектров условиях разделения поглощения карбонилов амида пирролидоно-вого кольца и амида эпоксидсодержащего звена в области их наиболее интенсивного поглощения (1650-1700 см-1) не наблюдалось. ИК-спектры всех полимеров содержали полосы ус=0 1653 и 1560-1575 см'1.
Состав полученных аминокислотных производных был определен титрованием образовавшихся вторичных аминных и карбоксильных групп (табл. 1). Как видно, анализ по обеим группам дал сходные результаты.
Данные табл. 1 показывают, что степень превращения эпоксидных групп увеличивается с ростом длины углеводородного радикала аминокислоты, однако не достигает 100%.
С учетом того, что по результатам спектрального и функционального анализов полученные продукты не содержали незамещенных эпоксидных групп, можно предположить, что часть групп
1036
ТАШМУХАМЕДОВ и др.
Таблица 2. Значения рКа и рКь аминокислот и их полимерных производных
Соединение Р Ка ркь
Эпоксидсодержащий ПВП + глицин 3.18 9.9
Эпоксидсодержащий ПВП + р-аланин 3.37 10.06
Эпоксидсодержащий ПВП + у-аминомасля-ная кислота 4.00 10.10
Эпоксидсодержащий ПВП + е-аминокапро-новая кислота 4.43 10.19
Глицин 2.35 9.8
Р-Алании 3.28 10.15
у-Аминомасляная кислота 3.90 10.38
е-Аминокапроновая кислота 4.49 10.72
подверглась гидролизу в сильно щелочной среде. По-видимому, в условиях проведения реакции в водно-щелочной среде вода в некоторой мере является конкурентом аминогруппе в реакции присоединения к оксирановой группе. Косвенным подтверждением принципиальной способности эпоксидных групп эпоксидсодержащего ПВП к гидролизу является постепенное понижение их содержания при хранении.
То, что полученные полимерные производные аминокислот ведут себя в водном растворе как типичные полиэлектролиты, содержащие кислотные и основные группы, было подтверждено исследованием их диссоциации. Полученные дан-
ные сравнивали с константами диссоциации низкомолекулярных аминокислот, найденными в аналогичных условиях (табл. 2).
Определение величин рКь (основная диссоциация) и р Ка (кислотная диссоциация) проводили по-тенциометрическим титрованием. Значения констант диссоциации рассчитывали по известному уравнению Гендерсона-Хасельбаха
рКа = рН-1§((1-а)/а)
р^ = рН-1§(а/(1-а)),
где а - степень нейтрализации [7].
Полученные зависимости, представленные на рис. 1, имели характер, близкий к прямолинейному, указывающий на то, что кажущиеся константы диссоциации подчиняются приведенным выше уравнениям. При этом значения констант слабо зависели от степени нейтрализации.
Малая зависимость рКа от а свидетельствует о том, что в исследуемых системах имеют место слабые полиэлектролитные эффекты. Значения констант, как и в случае низкомолекулярных кислот, уменьшались с увеличением длины радикала между аминной и карбоксильной группами.
Следует отметить также, что во всех случаях значения рК для низкомолекулярных аминокислот были несколько выше (табл. 2), чем для их полимерных аналогов; это, возможно, может быть объяснено влиянием пространственных факторов, несмотря на низкую плотность зарядов (содержание аминокислотных остатков 8-9 мол. %).
1ё((1-<х)/а) а
Рис. 1. Зависимости рН от 1 - а)/а) (а) и рКа от а (б) для полимеров, полученных реакцией эпоксидсодержащего ПВП с глицином (1), р-аланином (2), у-аминомасляной (3), е-аминокапроновой кислотами (4).
ПОЛИ-Ы-ВИНИЛПИРРОЛИДОН
1037
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Shtilman M.I. Immobilization on Polymers, Utrht; Tokyo: VSP, 1993.
2. Lee V.A., Musin R.I., Tashmuhamedov R.I., Shtilman M.I., Rashidova S.Sh. // J. Contr. Rel. 1990. V. 14. № 1. P. 61.
3. Ташмухамедов P.M., JIu В.А., Мусин P.M., Туляга-нов P.T., Рашидова С.Ш., Штильман М.И // Хим.-фармацевт, журн. 1989. Т. 23. № 12. С. 1447.
4. Baritaki S., Krambovitis Е., Alifragis J., Rizos А.К., Shtilman M.I., Tsatsakis A.M. // J. Non-Cryst. Solids. 2002. V. 307. P. 898.
5. Shtilmanm M.I., Tashmuhamedov R.I., Tsatsakis A.M., Hvostova V.Yu., Hadzidakis G„ Assithinakis P., Rashidova S.Sh., Shashkova I.M. I 127th Int. Symp. on Contr. Release of Bioact. Materials. Paris, 2000. P. 7009.
6. Штильман М.И., Хвостова В.Ю., Ташмухамедов P.И., Головкова Т.А., Тсатсакис А.М.Ц Пласт, массы. 2001. № 7. С. 5.
7. Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. М.; Л.: Химия, 1964.
Poly(N-vinylpyrrolidone) with Amino Acid Side Groups
R. I. Tashmukhamedov*, M. I. Shtil'man*, V. Yu. Khvostova*, M. V. Klyagina*, A. M. Tsatsakis**, and I. M. Shashkova*
* Mendeleev University of Chemical Technology, Miusskaya pi. 9, Moscow, 125047 Russia **University of Crete, Iraklion, Crete, 71410 Greece
Abstract—Polymer derivatives of glycine, P-alanine, y-aminobutyric and e-aminocaproic acids were obtained in an alkaline medium by reacting excess of the above compounds with poly(N-vinyl pyrrolidone), containing 10 mol % epoxy groups. Degree of substitution of epoxide groups reached 78-87 % and grew with an increase in the hydrocarbon chain length of the amino acid. Amino acid polymeric derivatives behaved as weak poly-electrolytes, moreover, their pKb and pKa values varied in the same order as for their low-molecular-mass counterparts.
