CC BY
31
ЭПОКСИДСОДЕРЖАЩИЙ ПОЛИ-М-ВИНИЛПИРРОЛИДОН, МОДИФИЦИРОВАННЫЙ АМИНОКИСЛОТАМИ
Р.И. Ташмухамедов, М.В. Кпягина, В.Ю. Хвостова, М.И. Штильман
Российский химико-технологический университет имени Д. И. Менделеева, Миусская пл., 9, 125047, Москва, Россия
В настоящей работе для получения полимеров с боковыми аминокислотными группами использован эпоксидсодержащий поли-Ы-винилпирролидон (ЭПВП). Поливинилпирролидон используется при создании лекарственных полимеров.
Эпоксидсодержащие полимеры широко используют в качестве носителей различных биологически активных веществ (вМПтап, 1993). В настоящей работе для получения полимеров с боковыми аминокислотными группами использован эпоксидсодержащий поли-М-винилпирролидон (ЭПВП). Поливинилпирролидон используется при создании лекарственных полимеров, обладающих высокой биосовместимостью и низкой токсичностью, он хорошо растворим в воде, не подвергается метаболизму и его выведение из организма зависит от молекулярной массы и способа выведения. В связи с этим представлялось интересным модифицировать группу -С=0, находящуюся в пирролидоновом кольце и использовать полученный ЭПВП далее как полимерный носитель с заданными биологическими параметрами. Подобные полимерные производные аминокислот предполагается использовать как основу для систем с различной биологической активностью (1_ее et а1., 1990; Ташмухамедов и др., 1989; ВагКак! е1 а]., 2002; ЗШтап е! а1., 2000).
Результаты и их обсуждение. В работе был использован ЭПВП, полученный реакцией поли-М-винилпирролидона (ПВП), Муу=25000, с хлорацетамидом в спиртовой среде в присутствии этилата натрия по описанной ранее методике (Штильман и др., 2001). Синтезированный ЭПВП содержал 10 мол. % звеньев с эпоксидными группами. Аминокислоты — глицин, (3-аланин, у-аминомасляная и с-аминокапроновая. С целью синтеза полимеров, содержащих боковые аминокислотные группы, был использован метод синтеза, по которому реакцию ЭПВП проводили с 20-кратным избытком аминокислоты, в щелочной среде, при комнатной температуре, что позволяло получать продукты с высокой степенью превращения эпоксидных групп. Полученный полимер очищали диализом и выделяли лиофильной сушкой. Протекание реакции ЭПВП происходило по схеме:
Строение полученных аминокислотных производных подтверждали по данным ИК- и ПМР-спектроскопии, а также данными элементного и функционального анализов. Данные функционального анализа — потенциометрического титрования образовавшихся вторичных аминных и карбоксильных групп приведены в табл.1. Показано, что степень превращения эпоксидных групп увеличивается с ростом длины углеводородного радикала аминокислоты, однако не достигает 100%.
Таблица 1
Степень превращения эпоксидных групп ЭПВП при реакции с аминокислотами
Соединение Степень превращения, мол.%
По NH-группам По СООН-группам
ЭПВП - глицин - 78,7
ЭПВП - 3-аланин 82,2 83,1
ЗПВП - у-аминомасляная кислота 83,4 84,5
ЭПВП - Е-аминокэлроновая кислота 85,3 86,7
С учетом того, что по данным спектрального и функционального анализов полученные продукты не содержали незамещенных эпоксидных групп, можно предположить, что часть эпоксидных групп подверглась гидролизу в условиях сильно щелочной среды. По-видимому, в условиях проведения реакции в воднощелочной среде вода в некоторой мере является конкурентом аминогруппе в реакции присоединения к оксирановой группе. Косвенным подтверждением принципиальной способности эпоксидных групп ЭПВП к гидролизу является постепенное понижение их содержания при хранении.
То, что полученные полимерные производные аминокислот ведут себя в водном растворе как типичные полиэлектролиты, содержащие кислотные и основные группы, было подтверждено исследованием их диссоциации. Полученные данные были сравнены с константами диссоциации низкомолекулярных аминокислот, определенными в аналогичных условиях (табл.2).
Таблица 2
Значения рКа и рКЬ аминокислот и их полимерных производных
Соединение рКа рКь
ЭПВП - глицин 3,18 9,90
ЭПВП - [3-аланин 3,37 10,06
ЭПВП - у-аминомасляная кислота 4,00 10,10
ЭПВП - Е-аминокапроновая кислота 4,43 10,19
Глицин 2,35 9,98
3-аланин 3,28 10,15
у-аминомасляная кислота 3,90 10,38
£-аминокапроновая кислота 4,49 10,72
Определение величин pKb (основная диссоциация) и рКа (кислотная диссоциация) проводили потенциометрическим титрованием. Значения констант диссоциации рассчитывали по известному уравнению Гендерсона-Хасельбаха: рКа = pH - log ((1 - а) / а), pKb = pH - log (а / (1 - а)), где а - степень нейтрализации (Альберт, Сержент, 1964).
Полученные зависимости pH — f [log (а / (1 - а))] и pH — f [log ((1 - а) / а)] имели характер близкий к прямолинейному, указывающий на то, что кажущиеся константы диссоциации подчиняются вышеприведенным уравнениям. При этом значения кон-
стант слабо зависели от степени нейтрализации. Малая зависимость рКц от а свидетельствует о том, что в исследуемых системах имеют место слабые полиэлектролит-ные эффекты. Причем, как и в случае низкомолекулярных кислот, значения констант уменьшались с увеличением длины радикала кислоты между аминной и карбоксильной группами. Следует отметить также, что во всех случаях значения рК для низкомолекулярных аминокислот были несколько выше, чем для их полимерных аналогов, что, возможно, может быть объяснено влиянием пространственных факторов, несмотря на низкую плотность зарядов (содержание аминокислотных остатков 8-9 мол.%).
ЛИТЕРАТУРА
Shtilman M.l. Immobilization on polymers. VSP: Utrht-Tokyo.- 1993. -471 p.
Lee V.A., Musin R.I., Tashmuhamedov R.I.,Shtilman M.I.,Rashidova S.Sh. Metal complexes of polymers with amino acid residues. Formation, stability and controlled biological activity.//J.Contr.Rel.- 1990.-V.14,- N.1.- P.61-70.
Ташмухамедоо Р.И., Ли B.A., Мусин Р.И., Туляганов Р.Т., Рашидова С.Ш., Штильман М.И. Синтез и свойства комплексов металлов переходного ряда и полимеров с аминокислотными остатками.//Хим.фарм.ж.-1989 - Т.23,- N.12-C.1447-1450.
Baritaki S., Krambovilis Е,, Alifragis J„ Rizos A.K., Shtilman M.l., Tsatsakis A.M. Immunore-activity and light scattering studies of polyvinylpyrrolidone polymeric derivatives. // J. Non-Cryst. Solids., 2002, V.307, P.898-901.
Shtilmanm M.l, Tashmuhamedov R.l, Tsatsakis A.M., Hvostova V.Yu., Hadzidakis G., Assithi-nakis P., Rashidova S.Sh., Shashkova I.M. II 27th Intern.Symp.on Contr.Release of Bioact. Materials (Paris, 2000).- CRS.- 2000,- P.7009.
Штильман М.И., Хвостова В.Ю., Ташмухамвдов Р.И., Головкова Т.А., Тсатсакис А.М. Эпоксидсодержащий поли-Ы-винилпирролидон // Пластмассы - 2001.- N 7.-С.5-9.
Альберт А., Сержент Е. Константы ионизации кислот и оснований. М.-Л.: Химия, 1964.-180 с.
EPOXY-CONTAINING POLY-N-VINYLPYRROLIDONE MODIFIED BY AMINO ACIDS
R.l. Tashmuhamedov, M.B. Klyagina, V.U. Chvostova, M.l. Shtilman
D.l. Mendeleyev University of Chemical Technoly of Russia,
Miusskaya sq., 9, 125047, Moscow, Russia
It has been shown that epoxy-containing polyvinylpyrrolidone is possessing high biocompatibility. It can be used at creation of the medicinal polymers with low toxicity.
