CC BY
23УДК: 618.5
поиск РАННИХ ПРОГНОСТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ
ПРЕЭКЛАМПСИИ
С. О. Дубровина12, Ю. С. Муцалханова2, В. Ю. Тикиджиева3
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации 2Кафедра акушерства и гинекологии №1, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации
3Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница скорой медицинской помощи города Ростова-на-Дону»
Адрес переписки: 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. E-mail: s.dubrovina@gmail.com
Для выявления ранних предикторов преэклампсии проспективно проанализированы 704 беременные женщины в сроке 11-13 недель. Из них у 34 (4,83%) была диагностирована пре-эклампсия. Данные пациентки составили 1 группу в исследовании. Во 2 группу методом случайной выборки включены 53 женщины без преэклампсии. У всех пациенток проанализированы анамнез и результаты генетических сывороточных биомаркеров (ассоциированного с беременностью плазменного протеина A (PAPP-A) и хорионического гонадотропина (свободной р-ХГЧ)). Среднее значение свободной р-ХГЧ у пациенток в 1 группе было 40,24±3,08 ng/ml, во 2 группе - 32,47±3,019 ng/ml, при референтных значениях - 13,4-130,4 ng/ml. Среднее значение уровня PAPP-A в первой группе составило 2505,1±294,1 МЕ/мл, во второй группе 1789,02±150,2 МЕ/мл при норме PAPP-A 600-2500 МЕ/мл. Статистически значимых различий между группами по обоим параметрам получено не было (р>0,05), что говорит о недостоверности значимости данных маркеров как ранних предикторов преэклампсии. Хронический пиелонефрит в анамнезе отмечен у 9 беременных с преэклампсией, в контрольной группе - у 5 пациенток, эти различия носили характер статистически значимых (p<0,05). Средняя прибавка массы тела в группе с преэклампсией составила 12,97±4,7 кг, в контрольной - 10,43±4,3 кг, разница между группами также имела характер статистически значимой (p<0,05). Средние цифры артериального давления в ранние сроки у пациенток с преэклампсией составили 130±10 мм рт. ст. в первой группе, во второй - 110±10 мм рт. ст. (р<0,05). Таким образом, нами не подтверждена роль PAPP-A и р-ХГЧ как ранних маркеров преэклампсии, факторами развития преэклампсии являются хронический пиелонефрит в анамнезе, повышение артериального давления в первом триместре и прибавка в весе во время беременности. Ключевые слова: преэклампсия, беременность, биомаркеры, прогноз.
SEARCHING FOR EARLY PREDICTIVE MARKERS OF PREECLAMPSIA S. O. Dubrovinai2, Yu. S. Mutsalhanova2, V. Yu. Tikidgieva3
Rostov Scientific-Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Ministry of Health of Russian Federation 2Department of obstetrics and gynecology №1, Rostov State Medical University, Ministry of Health of Russian Federation 3Municipal Emergency Hospital, Rostov-on-Don
To evaluate the predictors of preeclampsia (PE) by investigating of maternal history and serum biomark-ers in the first trimester we prospectively recruited 704 women that underwent an 11-13 weeks aneuploidy screening. Among 704 women 34 (4,83%) were diagnosed with PE. These women were included in the first group. The second group included 53 patients randomized selected without preeclampsia. We gathered information of maternal history and levels of serum biomarkers (pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) and chorionic gonadotropin (free p-hCG)). Average value of free p-hCG in the first group was 40,24±3,08 ng/ml, in the second group - 32,47±3,019 ng/ml (reference intervals was 13,4-130,4 ng/ml). Average value ofPAPP-Ain the first group was 2505,1±294,1 lU/ml, in the second group was 1789,02±150,2 (reference intervals was 600-2500 lU/ml). There was no statistically significant difference in serum PAPP-A and free p-hCG between groups (р>0,05). So, according our results, such parameters cannot be used as predictive markers of preeclampsia in spite of previous published date. Chronic pyelonephritis was detected among 9 patients in the first group and 5 in the second group. We have found statistically significant difference between the groups (p<0,05). Average weight gain in the first group was 12,97±4,7 kg, in the second group - 10,43±4,3 kg, there was statistically significant difference between the groups (p<0,05). Average figures of blood pressure in the first group were 130±10 mmHg, in the second group - 110±10 mmHg (р<0,05). At least, risk factors of PE are chronic pyelonephritis, average figures of blood pressure in the first trimester of pregnancy and weight gain. Key words: preeclampsia, pregnancy, biomarkers, prognosis.
О Р И Г И Н А Л Ь Н Ы Е С Т А Т Ь И
Преэклампсия является тяжелым осложнением беременности, в значительной степени повышающим материнскую и младенческую заболеваемость и смертность. Перинатальная смертность при пре-эклампсии в 5-7 раз превышает средние показатели [1—4]. В структуре материнских потерь частота пре-эклампсии составляет 20-25% [5, 6]. Из наиболее значимых факторов риска развития преэклампсии во время беременности стоит отметить следующие: повторная беременность у первородящих, наличие сопутствующей экстрагенитальной патологии (гипер-тензивных состояний, патологии почек, ожирения) и тяжелой преэклампсии, невынашивание, осложнение данной беременности угрозой прерывания, острые вирусные инфекции во время беременности, обострение хронического пиелонефрита [7]. Развитие преэклампсии у 65% женщин сопряжено с вирусным и бактериально-вирусным инфицированием плаценты [7]. Все существующие в настоящее время методы лечения направлены на предупреждение прогресси-рования преэклампсии с целью предотвращения развития ее тяжелых форм у беременных группы высокого риска. С учетом неуклонно прогрессирующего характера течения преэклампсии, единственным патогенетически обоснованным методом лечения является родоразрешение [8]. К сожалению, в настоящее время не существует метода, позволяющего с достаточной степенью достоверности определять степень тяжести преэклампсии и прогнозировать её дальнейшее течение [9].
Многочисленные научные исследования последних лет посвящены изучению возможностей раннего (в первом триместре) прогнозирования данной патологии, выявлению групп высокого риска развития преэклампсии [10, 11], однако окончательных выводов о значимости использования каких-либо биомаркеров для раннего прогнозирования преэклампсии пока не получено [12].
Цель исследования - изучить клинико-анамне-стические данные и сывороточные уровни биохимических маркеров, используемых для генетического скрининга в первом триместре беременности (хо-рионического гонадотропина (ХГЧ) и ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А)) у пациенток с преэкламписией и без нее для определения ранних прогностических маркеров и предикторов преэклампсии.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 704 беременные женщины, проживающие на территории республики Дагестан. Женщины были одной этнической группы (дагестанки). Всем пациенткам было проведено плановое скрининговое исследование для исключения генетической патологии в сроке 11-13 недель беременности (свободная Р-ХГЧ и РАРР-А). Для постановки диагноза преэклампсии и оценки степени тяжести заболевания использовалась классификация
Американской ассоциации акушеров-гинекологов, согласно которой выделяют умеренную преэкламп-сию (артериальное давление (АД)>140/90 мм рт. ст., протеинурия >0,3 г/л, генерализованные отеки) и тяжелую (АД>160/100 мм рт. ст., протеинурия >5 г/л, олигурия, мозговые или зрительные нарушения, нарушение функции печени и почек, тромбоцитопения <100х109/л, эклампсия). Согласно этим критериям, у 34 беременных из 704 в поздние сроки была выявлена преэклампсия. Данные пациентки составили 1-ю группу. Во 2-ю группу методом случайной выборки включены 53 женщины без преэклампсии.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Средний возраст в группе с преэклампсией составил 32,2±6,2 года, во второй группе - 29,5±5,5 года. По паритету беременностей и родов обе группы были сопоставимы. В репродуктивном анамнезе у женщин 1 группы по сравнению со 2 чаще встречались неразвивающаяся беременность (3 (8,3%) и 4 (7,0%) соответственно) и самопроизвольные выкидыши (4 (13,2%) и 6 (10,8%)). Частота абортов в анамнезе была выше во второй группе по сравнению с первой (13 (25,0%) и 6 (17,6%)). Тем не менее, указанные различия не носили характер статистически значимых (р>0,05). Угроза прерывания беременности в группе с преэклампсией была у 7 беременных (20,59%), в контрольной группе - у 10 (18,86%). Острая вирусная инфекция отмечена у 2 (5,88%) беременных с преэклампсией, в контрольной группе - у 4-х (7,54%). Различия между этими данными не были статистически значимыми (р>0,05).
Принимая во внимание литературные данные о вероятной роли свободной Р-ХГЧ и РАРР-А как предикторов преэклампсии [13], проведен анализ уровней этих маркеров в обеих группах. Среднее значение ХГЧ у пациенток в первой группе составило 40,24±3,08 ^/т1, во второй группе - 32,47±3,019 т1 при референтных значениях - 13,4-130,4 п§/т1. Среднее значение уровня РАРР-А в первой группе было 1789,02±150,2 МЕ/мл, во второй группе -2505,1±294,1 МЕ/мл (референсные значения РАРР-А были в пределах 600-2500 МЕ/мл). Статистически значимых различий между группами по обоим параметрам получено не было (р>0,05), что, к сожалению, говорит о недостоверности значимости данных маркеров как ранних предикторов преэклампсии. Средние цифры АД в ранние сроки у пациенток с преэклампсией - 130±10 мм рт. ст., в контрольной группе составили 110±10 мм рт. ст. (р<0,05).
В структуре соматических заболеваний у женщин 1-й и 2-й групп наиболее часто встречалась анемия легкой степени - у 15 (44,1%) беременных с преэклампсией и у 37 беременных (69,8%) из контрольной группы соответственно, что носило характер статистически значимых различий (р<0,05). Однако, несмотря на различия в группах, данная патология безусловно не имела значения для развития
преэклампсии. По данным литературы, железодефи-цитная анемия выявляется у беременных в 25-50% случаев, в развивающихся странах - в 35-75%, в развитых - в 18-20% [14]. По данным 2010 года, в России 41,7% беременных страдали железодефицитной анемией разной степени тяжести [15]. В последнее десятилетие в России частота железодефицитной анемии у беременных возросла в 6,3 раза. По мнению некоторых отечественных авторов, к концу беременности железодефицитные состояния развиваются практически у всех беременных [14].
Хронический пиелонефрит в анамнезе отмечен у 9 (26,47%) беременных с преэклампсией, в контрольной группе - у 5 больных (9,43%). Средняя прибавка массы тела в группе с преэклампсией составила 12,97±4,7 кг, во второй группе - 10,43 кг±4,3 кг, разница между группами по этим параметрам имела характер статистически значимой (p<0,05).
выводы
1. В результате проведенного исследования нами не была подтверждена роль скрининговых генетических маркеров в 11-13 недель для прогноза развития преэклампсии. Это не согласуется с предшествующими данными литературы, свидетельствующими об обратном [16].
2. Однако в ходе исследовании отмечены значимость для развития преэклампсии хронического пиелонефрита в анамнезе, повышения артериального давления в первом триместре и прибавки в весе во время беременности.
3. Несомненно, требуются дальнейшие исследования в этой приоритетной для акушерства и гинекологии области.
литература
1. Макаров О.В., Ткачева О.Н., Волкова Е.В. Преэклампсия и хроническая артериальная гипертен-зия: клинические аспекты. М.: ГЭОТАР Медиа; 2010.
2. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. М.: ООО «Медиабюро Статус презенс»; 2012.
3. Akolekar R, Minekawa R, Veduta A, Romero XC, Nicolaides KH. Maternal plasma inhibin A at 11-13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy. PrenatDiagn. 2009;29(8):753-760.
4. Sibai BM. Etiology and management of postpartum hypertension-preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2012 Jun;206(6):470-475.
5. Никитина Л.А., Демидова Е.М., Радзинский В.Е., Демидов Б.С., Самоходская Л.М. Роль ма-триксных белков, цитокинов и факторов ангиогенеза
маточно-плацентарного комплекса в регуляции имплантации и плацентации. Акушерство и гинекология. 2007;3:5-10.
6. Широкова В.И., Филиппов О.С., Гусева Е.В. Методическое письмо о материнской смертности в Российской Федерации в 2009 году от 21 февраля 2011 года №15-4/10/2-1694. Департамент развития медицинской помощи детям и службы родовспоможения Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. М.; 2011.
7. Осипова Н.А. Клиническое значение исследования уровня регуляторных аутоантител при преэклампсии: Дис. ... канд. мед. наук. Москва; 2014.
8. Сидорова И.С., Унанян А.Л. Комплексная профилактика преэклампсии у беременных группы высокого риска с применением органических солей магния в сочетании с пиридоксином. Российский вестник акушера-гинеколога. 2013;13(4):74-78.
9. Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. М.: Медпресс-информ; 2008.
10. Воднева Д.Н., Шмаков Р.Г., Щеголев А.И. Роль маркеров инвазии трофобласта в развитии пре-эклампсии и опухолевой прогрессии. Акушерство и гинекология. 2013;11:9-12.
11. Huang T, Hoffman B, Meschino W, Kingdom J, Okun N. Prediction of adverse pregnancy out comes by combinations of first and second trimester biochemistry markers used in the routine prenatal screening of Down syndrome. Prenat Diagn. 2010 May;30(5):471-477.
12. Гуреев В.В. Эндотелиальная дисфункция-центральное звено в патогенезе гестоза. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. 2012;17(4-1(123)):5-12.
13. Staff AC. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia. PregnancyHypertens. 2011 Jan;1(1):28-42.
14. Коноводова Е.Н., Бурлев В.А. Железоде-фицитные состояния у беременных и родильниц. Акушерство и гинекология. 2012;1:137-142.
15. Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Протопопова Т.А., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Профилактика манифестного дефицита железа у беременных и родильниц (медицинская технология). М.: ООО «МедЭкспертПресс»; 2010.
16. Di Lorenzo G, Ceccarello M, Cecotti V, Ronfani L, Monasta L, Vecchi Brumatti L, Montico M, D'Ottavio G. First trimester maternal serum PIGF, free b-hCG, PAPP-A, PP-13, uterine artery Doppler and maternal history for the prediction of preeclampsia. Placenta. 2012 Jun;33(6):495-501.
