CC BY
55
УДК 618.3-06:618.396:618.2-071.1:616.8-009.24:6616-092.19 DOI 10.34014/2227-1848-2019-1-53-59
ИНГИБИН А и р-ХОРИОНИЧЕСКИЙ ГОНАДОТРОПИН ЧЕЛОВЕКА КАК ПРЕДИКТОРЫ РАННЕЙ ПРЕЭКЛАМПСИИ НА СРОКЕ 16-18 НЕДЕЛЬ ГЕСТАЦИИ*
Л.Д. Белоцерковцева, Л.В. Коваленко, Д.П. Телицын
БУ ВО «Сургутский государственный университет», г. Сургут, Россия
e-mail: telicyndenis@gmail.com
Целью исследования явилось изучение уровней в-хорионического гонадотропина человека (в-ХГЧ) и ингибина А как прогностических критериев развития ранней преэклампсии на сроке 16-18 нед. гестации.
Материалы и методы. В проспективное исследование были включены 60 пациенток с одноплод-ными беременностями, прошедшие первый пренатальный скрининг на сроке 11-13 нед. беременности, отобранные из 300 больных методом сплошной выборки. Согласно течению и исходу беременности пациентки были разделены на 2 группы: первая группа - 45 чел. с неосложненным течением беременности, вторая группа - 15 чел. с развившейся преэклампсией до 34-й нед. На основании расчета индивидуального риска развития преэклампсии до 34-й нед. беременности по результатам программы Astraia (>1:300) пациентки на сроке 16-18 нед. гестации дополнительно прошли исследование, включающее определение ингибина А и в-ХГЧ.
Результаты. В обеих группах преобладали отягощенные акушерские и соматические анамнезы. В группе с развившейся преэклампсией до 34-й нед. достоверно чаще встречались миома матки и эктопия шейки матки, а также преобладала угроза прерывания беременности во II триместре. В группе с развившейся преэклампсией до 34-й нед. значения в-ХГЧ и ингибина А составили соответственно >35 нг/мл и >260 пг/мл, что было достоверно больше, чем в группе неосложненного течения беременности.
Выводы. Рассчитанный по программе Astraia индивидуальный риск развития преэклампсии до 34-й нед. >1:300 и повышенные уровни ингибина А и в-ХГЧ можно считать предикторами развития ранней преэклампсии.
Ключевые слова: ранняя преэклампсия, ингибин А, в-хорионический гонадотропин человека.
Введение. Преэклампсия возникает в 2-5 % беременностей и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности [1].
Учитывая многофакторную причинность возникновения преэклампсии, наиболее перспективным представляется использование расширенной скрининговой модели, включающей в себя комбинацию данных о материнском анамнезе и биофизических и биохимических маркеров [2].
* Исследование выполнено в рамках гранта РФФИ № 18-415-860006 «Влияние генетического полиморфизма и эндотелий-опосредованных факторов на формирование тяжелых плацентарных нарушений при ранней и поздней преэклампсии. Патогенетические подходы к превентивной и персонифицированной терапии».
В нашем предыдущем исследовании уровень ингибина А на сроке гестации 30 нед. у пациенток с начальными формами проявления преэклампсии, у которых в последующем развивалась преэклампсия до 34-й нед. беременности, значения ингибина А составили >2000 пг/мл [3]. На основании полученных данных было сделано предположение, что ингибин А, секретируемый плацентой во время беременности, может указывать на возникновение патологических состояний, которые связаны с нарушением ангиогенеза в плацентарном ложе, на доклиническом этапе.
D. Hui et al. было продемонстрировано использование ингибина А в качестве прогностического маркера преэклампсии в комбинации с а-фетопротеином, ß-хорионичес-ким гонадотропином (ß-ХГЧ) и неконъюги-
рованным эстриолом, однако авторы отмечают неоднородность используемой выборки, отсутствие сведений об акушерском анамнезе и течении настоящей беременности и, как следствие, низкую прогностическую значимость данного теста в отношении развития ранней преэклампсии [4].
Существует большое количество противоречий, свидетельствующих о неоднозначной роли данных показателей в прогнозе развития ранней преэклампсии. Так, одни авторы указывают на низкую прогностическую значимость маркеров, использованных в модели, включающей в качестве фактора риска преждевременные роды [5].
Другими исследованиями, наоборот, установлено увеличение прогностической ценности теста с использованием данных маркеров, однако он, по заключению авторов, может работать только в условиях абсолютного знания анамнеза пациентки и течения беременности по триместрам [6].
Учитывая появление в крови беременной ингибина А, совпадающее с выходом яйцеклетки на 9-й день оплодотворения, его повышение происходит одновременно с нарастанием концентрации Р-ХГЧ. В последующем стимулирование выработки Р-ХГЧ осуществляется за счет активина А, который относится, как и ингибин А, к Р-семейству трансформирующего фактора роста. Предполагается, что повышенный уровень Р-ХГЧ стимулирует повышение ингибина А [7].
Учитывая многообразие выводов об использовании маркеров II пренатального скрининга в выявлении хромосомных анеуп-лоидий, логично было бы предположить целесообразность использования совокупности материнского анамнеза, показателей скрининга I триместра и изолированного использования Р-ХГЧ и ингибина А в начале II триместра для прогнозирования развития ранней преэклампсии. Возможно, приведенный в литературе в качестве маркера развития преэклампсии увеличенный уровень Р-ХГЧ (>2 МоМ) во II триместре [8] может иметь более высокую прогностическую ценность совместно с ингибином А.
Таким образом, представляет интерес одновременное изучение Р-ХГЧ и ингиби-
на А в качестве маркеров развития ранней преэклампсии.
Цель исследования. Изучение уровней Р-ХГЧ и ингибина А как прогностических критериев развития ранней преэклампсии на сроке 16-18 нед. гестации.
Материалы и методы. В проспективное исследование были включены 60 пациенток с одноплодными беременностями, прошедшие первый пренатальный скрининг на сроке 11-13 нед. беременности в Сургутском клиническом перинатальном центре за период с 01.01.2018 по 28.12.2018, отобранные из 300 больных методом сплошной выборки.
Гестационный возраст рассчитывался на основе данных о копчико-теменном размере (КТР), полученных во время выполнения ультразвукового исследования в I триместре. Регистрировались данные о материнском анамнезе и факторах риска, уровне артериального давления (АД), доплерометрии маточных артерий, концентрации в плазме Р-ХГЧ и ассоциированного с беременностью протеина плазмы-А (РАРР-А). Измерение проводилось с использованием клинической технологической платформы для скрининга с произвольной выборкой и соответствующими наборами реагентов DELFIA® Xpress FreeBhCG и DELFIA® Xpress PAPP-A (Wal-lac Oy, Финляндия) на анализаторе DEL-FIA®Xpress (Финляндия). Исходные данные конвертировались исходя из гестационного возраста, веса матери, этнической принадлежности, курения и метода наступления беременности. Расчет рисков проводился с помощью программы Аstraia software for women's health (Германия). Критерием включения пациенток в исследование с помощью квадро-теста на сроке 16-18 нед. был рассчитанный индивидуальный риск развития пре-эклампсии до 34-й нед. беременности, превышающий 1:300, согласно данным I пренатального скрининга.
На сроке 16-18 нед. пациентки направлялись на II пренатальный скрининг, включающий определение уровней Р-ХГЧ и инги-бина А.
Измерение Р-ХГЧ (нг/мл) проводилось иммунофлюоресцентным методом с помощью набора реагентов DELFIA® Xpress kit
на анализаторе идентичной фирмы. Для определения ингибина А (пг/мл) применялся иммуноферментный анализ, основанный на принципе «сэндвич», проведенный на аппарате Access с использованием реактивов Access Inhibin A.
По результатам течения беременности пациентки были разделены на две группы: первая группа - 45 чел. с неосложненным течением физиологической беременности, вторая группа - 15 чел. с развившейся преэклам-псией до 34-й нед.
Критериями постановки диагноза преэк-лампсии служили артериальная гипертензия с систолическим АД >140/90 мм рт. ст. и/или диастолическим АД >90 мм рт. ст. (после 20-й нед.) в сочетании с протеинурией (>0,3 г/л белка в суточной моче).
Данные о течении и исходе беременностей собирались в ходе проспективного наблюдения за пациентками, родоразрешенны-ми в Сургутском клиническом перинатальном центре. Выяснялись срок и метод родо-разрешения, масса ребенка при рождении.
Исследование выполнялось на базе медицинских организаций при положительном решении этического комитета организации, при соблюдении этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации и директивах Европейского сообщества (8/609ЕС), с получением добровольного информированного согласия на участие в комплексном исследовании.
Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica-10. Значимость различий вариационных рядов в несвязанных выборках оценивалась с помощью U-критерия Манна-Уитни. Данные представлены в виде медиа-
ны (Me), верхнего (75 %) и нижнего (25 %) квартилей: Me ^1^3). Статистически значимыми считались значения при р<0,05.
Результаты и обсуждение. Распределение пациенток по возрасту представлено в табл. 1. Преобладающее большинство женщин в обеих группах имели возраст от 25 до 34 лет.
При анализе анамнеза пациенток обеих групп была выявлена следующая патология (табл. 2).
Как видно из представленных данных, в обеих группах наблюдались пациентки с отягощенным гинекологическим, соматическим и акушерским анамнезом, что являлось следствием включения в исследование беременных, имеющих факторы риска развития пре-эклампсии и повышенный индивидуальный риск развития преэклампсии до 34-й нед. по программе Astraia. При структурном анализе выявлено достоверное (р<0,05) преобладание в гинекологическом анамнезе миомы матки и эктопии шейки матки во 2-й группе. Также во 2-й группе отмечалось достоверно большее количество пациенток с различной соматической и акушерской патологией.
При анализе течения беременности было выявлено, что в I триместре угроза прерывания беременности наблюдалась у 10 (22,2 %) пациенток 1-й группы и 4 (26,7 %) женщин 2-й группы (р>0,05); во II триместре - у 8 (17,8 %) и 7 (46,7 %) пациенток соответственно (р<0,05).
Наличие отягощенного течения I и II триместра может являться дополнительным критерием для выделения пациенток в группу риска по развитию преэклампсии.
Результаты проведенного исследования, включающего определение уровней Р-ХГЧ и ингибина А, представлены в табл. 3.
Таблица 1
Распределение пациенток по возрасту, n (%)
Возраст, годы 1-я группа, n=45 2-я группа, n=15
18-24 4 (8,9) 2 (13,3)
25-29 21 (46,7) 8 (53,3)
30-34 17 (37,7)* 4 (26,7)
35-40 3 (6,7) 1 (6,7)
Примечание. * - статистически значимые различия между группами (p<0,05).
Таблица 2
Структура гинекологических, соматических и акушерских заболеваний обследуемых пациенток, п (%)
Патология 1-я группа, п=45 2-я группа, п=15
Гинекологические заболевания
Субсерозная миома матки 2 (4,4) 2 (13,3)**
Эктопия шейки матки 3 (6,7) 3 (20,0)**
Заболевания, передающиеся половым путем 6 (13,3) 2 (13,3)
Неотягощенный анамнез 34 (75,6)* 8 (53,3)
Соматические заболевания
Сердечно-сосудистые заболевания 4 (8,9) 5 (33,3)**
Патология почек 8 (17,8) 4 (26,7)*
Сахарный диабет 5 (11,1) 3 (20,0)*
Носительство генов тромбофилии 7 (15,5) 6 (40,0)**
Гипотиреоз субклинический 15 (33,3) 7 (46,7)*
ИМТ>25 кг/м2 7 (15,5) 4 (26,7)*
Неотягощенный анамнез 7 (15,5) 2 (13,3)
Акушерская патология
Невынашивание беременности 31 (68,9) 9 (60,0)
Преэклампсия 4 (8,9) 2 (13,3)*
Отслойка плаценты 3 (6,7) 2 (13,3)*
ЭКО 1 (2,2) 0
Неотягощенный анамнез 10 (22,2)* 2 (13,3)
Примечание. Статистически значимые различия между группами при: * - p<0,05, ** - р<0,001.
Таблица 3
Показатели II пренатального скрининга на сроке 16-18 нед. беременности и показатели ребенка при рождении, Ме (01-03)
Показатели 1-я группа, п=45 2-я группа, п=15
Р-ХГЧ, нг/мл 10,65 (5,6-15,7) 43,5 (35,7-67,5)**
Ингибин А, пг/мл 153,0 (121,0-186,0) 378,0 (290,0-450,0)**
Срок родов, нед. 39 (38-40) 33 (30-33,5)*
Вес при рождении, г 3350 (3050-3646) 1460 (1342-1912)*
Оценка по шкале Апгар на 1-й мин, баллы 8 (8-8) 6 (6-7)*
Оценка по шкале Апгар на 5-й мин, баллы 9 (9-9) 7 (7-8)*
Примечание. Статистически значимые различия между группами при: * - p<0,05, ** - р<0,001.
Приведенные данные показывают, что в 1-й группе концентрация Р-ХГЧ и ингиби-на А на сроке 16-18 нед. беременности была достоверно более низкой, чем во 2-й группе.
Анализ уровня Р-ХГЧ во 2-й группе показывает, что при значениях >35 нг/мл риск развития ранней преэклампсии повышается, при показателях <30 нг/мл - уменьшается. Анализ содержания ингибина А свидетельствует, что при значениях >260 пг/мл риск развития ранней преэклампсии увеличивается, при значениях <200 пг/мл - уменьшается.
Таким образом, проведенным проспективным исследованием установлены факторы риска развития преэклампсии: наличие экст-рагенитальных заболеваний, а также осложненное течение беременности в I и II триместрах, что согласуется с результатами нашего исследования [9].
Учитывая механизм появления ингиби-на А в крови беременных, можно предположить, что увеличение продукции данного маркера у женщин с развивающейся ранней преэклампсией связано с нарушением нормального формирования плаценты на ранних сроках беременности. Являясь пептидом с молекулярной массой 32 000 Да, ингибин А в течение I триместра секретируется плодом, плацентой и плодными оболочками. В течение беременности уровень ингибина А повышается до 10-й нед., несколько снижается с 10-й по 15-ю нед., остается стабильным с 15-й по 25-ю нед., затем повторно возрастает до пиковых значений перед родами [10]. Учитывая стабильные показатели при неос-ложненном течении беременности, повышение уровня ингибина А, определение которого может быть без больших трудностей осу-
ществлено в практической деятельности, может служить основанием для выделения пациентки в группу риска по развитию преэк-лампсии.
Обращает на себя внимание совместное повышение Р-ХГЧ и ингибина А у пациенток с развившейся преэклампсией до 34-й нед. На данную закономерность также указывает исследование, проведенное другими авторами [11, 12]. Возможно, предположение о повышении ингибина А за счет увеличенного уровня Р-ХГЧ в крови матери является верным, что указывает на прогностическую роль ингибина А при повреждении плаценты.
Важным параметром в нашем исследовании было формирование группы риска по развитию преэклампсии на основе готового расчета программой Astraia индивидуального риска по развитию преэклампсии до 34-й нед. (>1:300). Данный скрининг является частью программы I пренатального скрининга и представляет собой стандартизированный метод, что упрощает выявление пациенток высокого риска.
Заключение. Таким образом, проведенное исследование показало, что на сроке 1618 нед. беременности возможно прогнозирование развития ранней преэклампсии. Принадлежность беременных к группе риска определяется расчетом индивидуального риска развития преэклампсии до 34-й нед. по программе Astraia в I пренатальном скрининге, осложненным течением I и начала II триместра в совокупности со значениями ингибина А >260 пг/мл и Р-ХГЧ >35 нг/мл на сроке 1618 нед. гестации.
При полученных значениях ингибина А <200 пг/мл и Р-ХГЧ <30 нг/мл вероятность развития преэклампсии до 34-й нед. низкая.
Литература
1. Сидорова И.С. Решенные вопросы и нерешенные проблемы преэклампсии в России. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15 (2): 4-9.
2. Kleinrouweler C.E., Cheong-See F.M., Collins G.S., Kwee A., Thangaratinam S., Khan K.S. Prognostic models in obstetrics: available, but far from applicable. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 214 (1): 79-90. E36.
3. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Телицын Д.П. Ингибин А в прогнозировании ранних пре-эклампсий. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2017; 16 (2): 21-25.
4. Hui D., Okun N., Murphy K. Combinations of maternal serum markers to predict preeclampsia, small for gestational age, and stillbirth: a systematic review. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2012; 34 (2): 142-153.
5. Hee L. Likelihood ratios for the prediction of preterm delivery with biomarkers. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2011; 90 (11): 1189-1199.
6. Metcalfe A., Langlois S., Macfarlane J., Vallance H., Joseph K.S. Prediction of obstetrical risk using maternal serum markers and clinical risk factors. Prenat. Diagn. 2014; 34 (2): 172-179.
7. Sibai B.M., Koch M.A., Freire S. Serum inhibin-A and angiogenic factor levels in pregnancies with previous preeclampsia and / or chronic hypertension: Are they useful markers for prediction of subsequent preeclampsia? Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199: 268e1-e9.
8. Sirikunalai P., Wanapirac C., Sirichotiyaku S., Tongprasert F., Srisupundit K., Luewan S., Traisri-silp K., Tongsong T. Association between maternal serum free beta human chrionic gonadotropin (P-hCG) levels and adverse pregnance outcomes. J. of Obstet. Gynecol. 2016; 36: 178-182.
9. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Телицын Д.П. Ретроспективный анализ ранних преэклам-псий в Сургутском клиническом перинатальном центре. Вестник СурГУ. Медицина. 2017; 4 (34): 17-21.
10. BirdsallM., Ledger W., Groome N., Abdalla H., Muttukrishna S. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82: 1557-1560
11. Lambert-Messerlian G.M., Silver H.M., Petraglia F., Luisi S., Pezzani I., Maybruck W.M., Hogge W.A., Hanley-Yanez K., Roberts J.M., Neveux L.M., Canick J.A. Second-trimester levels of maternal serum human chorionic gonadotropin and inhibin A as predictors of preeclampsia in the third trimester of pregnancy. J. Soc. Gynecol. Investig. 2000; 7 (3): 170-174.
12. StaffA.C. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia. Pregnancy Hypertension. An International Journal of Women's Cardiovascular Health. 2011; 1 (1): 28-42.
INHIBIN A AND HUMAN p-CHORIONIC GONADOTROPIN AS PREDICTORS OF EARLY PRE-ECLAMPSIA AT 16-18 WEEKS OF PREGNANCY
L.D. Belotserkovtseva, L.V. Kovalenko, D.P. Telitsyn
Surgut State University, Surgut, Russia
e-mail: telicyndenis@gmail.com
The aim of the study was to examine the levels of human ft-chorionic gonadotropin (ft-hCG) and inhibin A, as prognostic criteria for the development of early pre-eclampsia at 16-18 weeks of pregnancy. Materials and Methods. The prospective study included 60 patients with singlet pregnancies who underwent their first prenatal screening at 11-13 weeks. The patients were selected from 300 patients using continuous sampling method. According to the gestation course and outcome, the patients were divided into 2 groups: group 1 included 45 women with uncomplicated birth, group 2 consisted of 15 women with pre-eclampsia which developed before the 34th week. Based on calculations of the individual pre-eclampsia risks up to the 34th week of pregnancy according to the results of Astraia program (>1:300), women at 16-18 weeks of pregnancy underwent additional examination to determine inhibin A and ft-hCG.
Results. In both groups, burdened obstetric and somatic anamnesis prevailed. Uterus fibroids and cervical ectopia were significantly more common in women with pre-eclampsia, developed up to the 34th week of pregnancy. Moreover, the threatened miscarriage prevailed in the second trimester. In the group with pre-eclampsia developed up to the 34th week, ft-hCG and inhibin A values were, respectively, >35 ng/ml and >260 pg/ml. The indicators were significantly higher than in the uncomplicated birth group. Conclusions. The individual risk of preeclampsia calculated according to the Astraia program up to the 34th week of pregnancy (>1:300) and elevated levels of inhibin A and ft-hCG can be considered the predictors of the early pre-eclampsia development.
Keywords: early pre-eclampsia, inhibin A, human в-chorionic gonadotropin.
References
1. Sidorova I.S. Reshennye voprosy i nereshennye problemy preeklampsii v Rossii [Resolved issues and unresolved problems of preeclampsia in Russia]. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2015; 15 (2): 4-9 (in Russian).
2. Kleinrouweler C.E., Cheong-See F.M., Collins G.S., Kwee A., Thangaratinam S., Khan K.S. Prognostic models in obstetrics: available, but far from applicable. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 214 (1): 79-90. E36.
3. Belotserkovtseva L.D., Kovalenko L.V., Telitsyn D.P. Ingibin A v prognozirovanii rannikh preeklamp-siy [Inhibin A in early preeclampsia prediction]. Voprosy ginekologii, akusherstva iperinatologii. 2017; 16 (2): 21-25 (in Rusian).
4. Hui D., Okun N., Murphy K. Combinations of maternal serum markers to predict preeclampsia, small for gestational age, and stillbirth: a systematic review. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2012; 34 (2): 142-153.
5. Hee L. Likelihood ratios for the prediction of preterm delivery with biomarkers. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2011; 90 (11): 1189-1199.
6. Metcalfe A., Langlois S., Macfarlane J., Vallance H., Joseph K.S. Prediction of obstetrical risk using maternal serum markers and clinical risk factors. Prenat. Diagn. 2014; 34 (2): 172-179.
7. Sibai B.M., Koch M.A., Freire S. Serum inhibin-A and angiogenic factor levels in pregnancies with previous preeclampsia and / or chronic hypertension: Are they useful markers for prediction of subsequent preeclampsia? Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199: 268e1-e9.
8. Sirikunalai P., Wanapirac C., Sirichotiyaku S., Tongprasert F., Srisupundit K., Luewan S., Traisri-silp K., Tongsong T. Association between maternal serum free beta human chrionic gonadotropin (P-hCG) levels and adverse pregnance outcomes. J. of Obstet. Gynecol. 2016; 36: 178-182.
9. Belotserkovtseva L.D., Kovalenko L.V., Telitsyn D.P. Retrospektivnyy analiz rannikh preeklampsiy v Surgutskom klinicheskom perinatal'nom tsentre [Retrospective analysis of early preeclampsia in Surgut clinical perinatal center]. VestnikSurGU. Meditsina. 2017; 4 (34): 17-21 (in Russian).
10. Birdsall M., Ledger W., Groome N., Abdalla H., Muttukrishna S. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82: 1557-1560.
11. Lambert-Messerlian G.M., Silver H.M., Petraglia F., Luisi S., Pezzani I., Maybruck W.M., Hogge W.A., Hanley-Yanez K., Roberts J.M., Neveux L.M., Canick J.A. Second-trimester levels of maternal serum human chorionic gonadotropin and inhibin A as predictors of preeclampsia in the third trimester of pregnancy. J. Soc. Gynecol. Investig. 2000; 7 (3): 170-174.
12. Staff A.C. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia. Pregnancy Hypertension. An International Journal of Women's Cardiovascular Health. 2011; 1 (1): 28-42.
