CC BY
30
ПОИСК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ АНТИАГРЕГАНТОВ СРЕДИ НОВЫХ ДОНОРОВ ОКСИДА АЗОТА
Муляр А.Г., Кириллов С.Н., Колосов Ю.А., Заборовский А.В., Тарарина Л.А., Румеева О.В.
Московский государственный медико-стоматологический университет, кафедра фармакологии, г. Москва
Оксид азота (NO) известен как мощный ингибитор агрегации тромбоцитов. Его образование способствует сохранению текучести крови, благодаря торможению тромбогенеза. Факторы, регулирующие возникновение и утилизацию NO в эндогенных условиях, обеспечивают нормальное функционирование сердечно-сосудистой системы.
В связи с выше изложенным, важное значение для современной фармакологии приобретает изучение веществ -доноров NO, как агентов, угнетающих спонтанную и индуцированную способность тромбоцитов к склеиванию. Особенностью действия этих веществ является ферментативное освобождение NO, чем они отличаются от применяемого в медицинской практике нитропруссида натрия [1,3].
Учитывая, что NO является ингибитором агрегации тромбоцитов, целью работы явилось изучение 6 дериватов фуразана и амидоксима, и 15 енаминовых производных индольного ряда, которые, по-видимому, через генерацию NO способны оказывать антиагрегационное действие.
Эксперименты проводились на 236 кроликах-самцах породы «Шиншилла» массой 2,7+0,3 кг, донорской крови и 72 белых мышах массой 20+2,0 г.
Агрегацию тромбоцитов изучали по методу Born [2]. В качестве индуктора агрегации использовалась аденозиндифосфорная кислота (АДФ) в концентрации 10-5М. LD50 расчитывали по методу Кербера.
В первой серии опытов было установлено, что среди изученных изомеров амидоксима и фуразана, только вещество L19-3-c (R = пирид-3-ил) в концентрации 10-3М угнетало агрегацию тромбоцитов на 18% по сравнению с действием одного АДФ. При снижении концентрации до 10-4 М эффект незначительно ослабевал (13%). Дальнейшее разведение раствора L19-3-C еще в десять раз (10-5М) приводило к подавлению агрегации на 24%. Более низкие концентрации L19-3-C не влияли на действие индуктора агрегации. Антиагрегационный эффект был менее выражен (L19-3-a и L19-3-b) или подавление агрегации тромбоцитов не регистрировалось (L19-4-a, L19-4-b и L19-4-0).
Таким образом, было установлено, что L19-3-C вызывало антиагрегационное действие в диапазоне концентраций от 10-5 до 10-3 М, что дало основание изучать его в условиях перорального введения кроликам.
В дозе 6 мг/кг L19-3-C достоверно снижало агрегацию тромбоцитов в 1,4 раза по сравнению с контролем спустя два часа после введения. К четвертому часу опыта агрегационная способность тромбоцитов восстанавливалась. При введении L19-3-C в более высокой дозе (12 мг/кг) ослабление агрегации тромбоцитов на 27,3% по сравнению с контролем наступало через два часа после введения. Как и в предыдущем случае, агрегация полностью восстанавливалась через четыре часа после начала опытов. Другие изученные дозы L19-3-C эффекта не оказывали.
Во второй серии опытов было установлено, что из 15 енаминовых производных индольного ряда наиболее выраженное влияние на АДФ — индуцированную реакцию оказывало ГРС 33-88, которое в концентрации 10-3М и 10-4М подавляло активность тромбоцитов на 67,8% и 74,9%. соответственно. При уменьшении концентрации ГРС 33-88 до 10-5М агрегационный эффект не отличался от исходных цифр. Это вещество было отобрано для оценки специфического эффекта в условиях живого организма.
При пероральном введении кроликам к первому часу наблюдения ГРС 33-88 в дозе 8 мг/кг угнетало агрегацию тромбоцитов на 33,6%; эффект достигал максимума еще через час после введения (52,6%). К четвертому часу эксперимента антиагрегационное действие исчезало.
Высокое значение LD50 (8,9+0,75 г/кг) позволяет отнести данное соединение к группе малотоксичных веществ. Таким образом, полученные результаты позволяют сделать заключение о перспективности веществ ГРС 33-88 и L19-3-C как объектов доклинических исследований по параметрам безопасности и, скорее всего, после их завершения могут быть рекомендованы для клинических испытаний, в качестве ингибиторов агрегации тромбоцитов.
ЛИТЕРАТУРА
1. ГраникВ.Г. Основы медицинской химии // Москва. 2001. - С. 384.
2. Born G.V.R., CrossM. J. Aggregation of blood platelets.// J. Physiol. - 1963. - P. 168, 178-195.
3. RangN.P., Dale. M.M., Ritter J.M. Nitric oxide.// Pharmacology. - 1999. - P. 188-197.
4. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2011г.
5. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2010г.
6. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2009г.
7. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2008г.
8. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2007г.
9. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2006г.
10. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2005г.
11. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2004г.
12. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2003г.
Материалы X международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва
13. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2002г.
14. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2001г.
15. Сборник научных тезисов и статей «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2000г.
16. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2011г.
17. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2010г.
18. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2009г.
19. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2008г.
20. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2007г.
21. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2006г.
22. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2005г.
23. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2004г.
24. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2003г.
25. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2002г.
26. Электронный сборник научных трудов «Здоровье и образование в XXI веке». 2001г.
SEARCH FOR NEW ANTIAGGREGATIVE SUBSTANCES AMONG NEW NITRIC OXIDE DONORS Muljar A.G., Kirillov S.N., Kolosov U.A., Zaborovskij A.V., Tararina L.A., Rumeeva O.V.
Moscow State University of Medicine and Dentistry, Department of pharmacology, Moscow, 127473, Delegatskaya st., 20/1
Nitric oxide is known as a powerful inhibitor of blood platelet aggregation. Its formation promotes the preservation of blood fluidity, due to the inhibition of thrombogenesis. Factors, that regulate nitric oxide formation and utilization, provide the normal function of cardiovascular system.
Материалы! X международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» РУДН, Москва
