CC BY
60
Подходы к лечению аутоиммунного гастрита у детей
Г.В. Волынец, Д.Л. Беляев, Т.В. Виноградова, В.Ю. Мурашкин, А.А. Бабаянц, Т.Г. Шаповалова, А.В. Семенов
Approaches to autoimmune gastritis treating in children
G.V. Volynets, D.L. Belyaev, T.V. Vinogradova, V.Yu. Murashkin, A.A. Babayants, T.G. Shapovalova, A.V. Semenov
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий; НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
Терапия аутоиммунного гастрита у детей направлена на эрадикацию этиологических факторов заболевания и коррекцию иммунных нарушений, возникших в организме ребенка. Использование в схемах лечения хронического гастрита, сопровождающегося активной фазой хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции, противовирусной терапии с включением валацикловира и виферона приводит к значительному улучшению клинико-эндоскопических проявлений заболевания и коррекции иммунных нарушений. При лечении непрерывнорецидивирующих форм хронического гастрита целесообразно в схемы терапии включать валацикловир в комбинации с иммунокорректором лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном, что также способствует коррекции нарушений клеточного и гуморального иммунитета.
Ключевые слова: дети, аутоиммунный гастрит, Эпштейна—Барр вирусная инфекция, интерферон-а, интерферон-у, лечение.
Therapy for autoimmune gastritis in children is aimed at eradicating the etiological factors of the disease and correcting the immune disorders occurring in the child. The use of antiviral therapy including valacycloric and wiferon in the treatment regimen for chronic gastritis accompanied by the active phase of chronic Epstein—Barr virus infection results in a significant improvement in the clinical and endoscopic manifestations of the disease and in the correction of immune diseases. When treating the continuously recurrent forms of chronic gastritis, it is necessary to include valacyclovir in combination with the immunomodulator leukinferon and human leukocytic interferon, which also facilitates the correction of cellular and humoral immunological disorders.
Key words: children, autoimmune gastritis, Epstein—Barr virus infection, interferon-а, interferon-y, treatment.
Показано, что одним из основных этиологических факторов аутоиммунного гастрита у детей является хроническая активная Эпштейна— Барр вирусная инфекция [1—5].
Вирус Эпштейна—Барр является одним из наиболее распространенных представителей семейства герпесвирусов [6—11]. Как и другие вирусы этой группы, он обладает способностью перси-стировать в организме многие годы, часто пожизненно [10, 12—14], без каких-либо клинических проявлений. Вирус Эпштейна—Барр поражает эпителиальные клетки слизистых оболочек (дыхательных путей, пищеварительного тракта, половых органов), а также клетки иммунной системы, в частности В-лимфоциты с фенотипом CD21+ [15]. Передача вирусов происходит через биологические жидкости и выделения: кровь, моча, слюна, слезная жидкость, грудное молоко, амниотическая жидкость, отделяемое влагалища, сперма [15]. Для
© Коллектив авторов, 2007
Ros Vestn Perinatal Pediat 2007; 6:73-82
Адрес для корреспонденции: 125412 Москва, ул. Талдомская, д. 2
вируса Эпштейна—Барр характерен также воздушно-капельный путь передачи [16].
Ассоциированный с вирусом Эпштейна—Барр инфекционный мононуклеоз может вызвать осложнения с вовлечением различных органов и систем, но в основном данный вирус поражает эпителий желудочно-кишечного тракта с мощно развитой лимфоидной системой слизистой оболочки [17—20]. В настоящее время существуют определенные критерии диагностики хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции [21, 22], которые мы использовали в своей работе.
В работах, посвященных изучению проблем лечения хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции, большое внимание уделяется интер-ферону-а (ИФН-а), в ряде случаев в сочетании с индукторами интерферона [23—30]. Интерферон применяется для создания антивирусного состояния незараженных клеток, подавления размножения вируса, стимуляции естественных киллеров, фагоцитов. Назначаются такие препараты, как реаферон, виферон, лейкинферон, человеческий лейкоцитарный интерферон [31—37]. На фоне применения интерферонов повышается уровень
фагоцитарной активности моноцитов, увеличивается количество лимфоцитов CD3+ и CD8+, что способствует формированию полноценного иммунного ответа и улучшает прогноз заболевания [38]. Для подавления размножения вируса в клетке используются аномальные нуклеотиды: валаци-кловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен), фам-цикловир (фамвир).
Одним из наиболее часто применяемых при лечении хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции является валацикловир — специфический ингибитор ДНК-полимеразы вирусов герпеса. Он блокирует синтез вирусной ДНК и репликацию вирусов. В организме человека валацикловир превращается в ацикловир и валин. В результате фосфорилирования из ацикловира образуется активный трифосфат ацикловира, который конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Первый этап фосфорилирования происходит под влиянием вирусспецифического фермента, который обнаруживают только в клетках, инфицированных вирусом. Необходимость присутствия вирусспецифического фермента для активации ацикловира в значительной степени объясняет его селективность. Валацикловир активен в отношении вируса Эпштейна—Барр, цитомегаловируса, вируса герпеса типов 1, 2 и 6.
Характеристика детей и методы исследования
Под наблюдением находились 58 детей (средний возраст 10,8+0,5 года) с аутоиммунным гастритом. Диагноз хронического гастрита подтверждался эндоскопическим исследованием с использованием эндоскопической видеоинформационной системы с гастроинтестинальным видеоскопом ЭВИС ЭКСЕРА «OLYMPUS CV-160» (Япония).
Для верификации аутоиммунного гастрита у всех детей методом непрямой иммунофлюорес-ценции на люминесцентном микроскопе «ЛЮ-МАМ-Р1» с использованием конъюгата антител к IgG человека с флюоресцеинизотиоционатом (производство НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва) определялись аутоантитела к микросомам париетальных клеток желудка (исследование проводилось в лаборатории клинической иммунологии Института ревматологии РАМН). Диагноз устанавливался на основании обнаружения аутоантител к микросомам париетальных клеток желудка в титрах 1:20 и более. Титр аутоантител 1:10 считался слабоположительным и расценивался как «сомнительный».
Всем детям проведено серологическое исследование крови методом иммуноферментного анализа на антитела к вирусу Эпштейна—Барр с помощью коммерческих тест-систем фирм «HUMAN» (Германия), Bio Rad (Франция), «Вектор-Бест»
(Россия). Проводилось обследование на наличие маркеров вируса Эпштейна—Барр (ВЭБ): ^М-УСА ВЭБ (^М к вирусному капсидному антигену вируса Эпштейна—Барр), IgG-ЕA-ВЭБ (антитела к раннему антигену вируса Эпштейна—Барр), IgG-NA1 ВЭБ (антитела к ядерному антигену ВЭБ). Маркеры ^М-УСА ВЭБ и ^-ЕА ВЭБ соответствуют активации вирусной инфекции и определялись качественно, а маркер IgG-NA1 ВЭБ определялся количественно. Условные единицы (усл. ед.) в количественном определении IgG-NA1 ВЭБ рассчитывались по формуле, приведенной фирмой-изготовителем тест-системы. Результаты оценивались согласно норме, рекомендуемой производителем (до 10 усл. ед.).
У всех пациентов определяли ДНК вируса Эп-штейна—Барр в крови, а также слизистой оболочке желудка методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием коммерческого набора «ДНК-сорб-В» фирмы «АмплиСенс» (Центральный НИИ эпидемиологии). Для выявления амплификации участка ДНК вируса использовался набор «АмплиСенс-100-Я» (исследование проводилось в лаборатории клинико-вирусологической диагностики гепатитов и СПИД Гематологического научного центра РАМН.).
Диагноз хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции устанавливалась на основании определения в сыворотке крови IgG-NA1 ВЭБ) в количестве, превышающем 15 усл. ед. Учитывая сведения литературы [21, 22], а также опыт нашего отделения, на основании клинических проявлений Эпштейна—Барр вирусной инфекции, совокупности результатов серологических исследований и ПЦР-диагностики, мы выделили следующие фазы инфекции:
1) латентная фаза хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции при обнаружении IgG-NA1 ВЭБ в крови в количестве более 15 усл. ед., при отсутствии в крови IgM-VCA ВЭБ и IgG-EA ВЭБ, а также при отрицательных данных ПЦР диагностики ДНК вируса Эпштейна—Барр в крови, в биоптатах и слизистой оболочки желудка;
2) активная фаза хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции при обнаружении в крови IgG-NA1 ВЭБ в количестве более 15 усл. ед., присутствии в крови IgG-EA ВЭБ и/или ^М-VCA ВЭБ и/или выявлении ДНК вируса Эп-штейна—Барр в крови и/или биоптатах слизистой оболочки желудка методом ПЦР.
Для выявления иммунных нарушений у наблюдавшихся пациентов исследовали состояние В-лим-фоцитов методом прямой иммунофлюоресценции: определяли относительное количество В-лимфо-
цитов (в %) с последующим расчетом абсолютного их числа (в 1 мкл), оценивали интенсивность свечения В-клеток (в баллах). Также учитывали особенности, выявляемые в препаратах: «газон» клеток (снижение их адгезии), размер лимфоцитов, стадию взаимодействия рецептор — лиганд — «кэп». Исследование проводили с помощью диагностических флюоресцирующих антивидовых иммуноглобулинов к иммуноглобулинам человека (филиал «Медгамал» НИИ эпидемиологии им. Н.Ф. Гамалеи, Москва) на люминесцентном микроскопе. Уровень иммуноглобулинов классов G, A, M в сыворотке крови определяли методом прямой радиальной иммунодиффузии в геле с использованием моноспецифических антисывороток по Манчини; уровень IgE — методом иммунофер-ментного анализа. Функциональное состояние Т-клеточного звена иммунитета изучали с помощью реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана по M. Jondan (1972). Регулятор-ные субпопуляции Т-лимфоцитов определяли в теофиллиновом тесте по Shore и соавт. (1973).
Исследование индуцированного синтеза ИФН-а и ИФН-у лейкоцитами крови проводилось в группе препаратов интерферона НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Учитывая, что, по нашим данным, одним из основных триггеров аутоиммунного гастрита у детей является вирус Эпштейна—Барр, в комплексное лечение хронического гастрита, протекающего с активной Эпштейна—Барр вирусной инфекцией, включался противовирусный препарат валацикло-вир (валтрекс). Валацикловир применялся также с вифероном, в комбинации с иммунокорректором лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций. Контрольное обследование проводилось через 2 нед после окончания курса лечения. Катамнестическое обследование пациентов осуществляли через 6 и 12 мес.
Проведен анализ эффективности различных схем противовирусной терапии при хроническом гастрите у детей. В базовое лечение хронического гастрита, протекающего с активной фазой хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции, у 16 пациентов (средний возраст 12,3+0,7 года) был включен десятидневный курс лечения валацикло-виром (валтрекс). Использование такого курса терапии привело к значительному улучшению кли-нико-эндоскопических проявлений заболевания (табл. 1), положительной динамике со стороны показателей активности Эпштейна—Барр вирусной инфекции в виде исчезновения ДНК вируса Эпштейна—Барр из слизистой оболочки желудка
и/или клеток крови, что коррелировало с исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка. Кроме того, отмечено улучшение некоторых иммунологических показателей — уменьшение количества случаев снижения адгезии В-лим-фоцитов, увеличение количества цитотоксических Т-лимфоцитов. Но при наблюдении в динамике выявлено обострение заболевания в виде рецидива эндоскопически визуализируемых изменений слизистой оболочки желудка, появления ДНК вируса Эпштейна—Барр в слизистой оболочке желудка. Это коррелировало со вновь появившимися ауто-антителами к париетальным клеткам желудка, с ухудшением показателей клеточного и гуморального иммунитета. Клинико-эндоскопическая ремиссия хронического гастрита при включении в комплексное лечение десятидневного курса монотерапии валацикловиром наступила у 7 из 16 пациентов. Через 6 мес после лечения у всех детей отмечался рецидив заболевания, проявлявшийся преимущественно ухудшением эндоскопической картины. Обострение хронического гастрита, сопровождавшееся клиническими проявлениями в виде болевого синдрома, наблюдалось у 2 из 7 детей, синдрома диспепсии — у 4 пациентов.
Десятидневный курс лечения противовирусным препаратом валацикловиром (валтрекс) в комбинации с вифероном был включен в комплексное лечение хронического гастрита, сопровождающегося активной фазой хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции, у 24 пациентов (средний возраст 12,1+0,5 лет). Виферон назначался в возрастной дозировке в виде ректальных свечей непрерывно в течение 10 дней с последующим введением препарата 3 раза в неделю в течение 1,5—2 мес. Использование такого курса терапии привело к значительному улучшению клинико-эндоскопических проявлений заболевания (табл. 2), положительной динамике со стороны показателей активности Эпштейна— Барр вирусной инфекции. У детей произошло исчезновение ДНК вируса Эпштейна—Барр из слизистой оболочки желудка и/или клеток крови, что коррелировало с исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка, а также улучшением ряда иммунологических показателей (уменьшением количества случаев снижения адгезии В-лимфоцитов, увеличением количества цитоток-сических Т-лимфоцитов). Однако при наблюдении в динамике отмечено обострение заболевания в виде рецидива эндоскопически визуализируемых изменений слизистой оболочки желудка, появления ДНК вируса Эпштейна—Барр в слизистой оболочке желудка и аутоантител к париетальным клеткам желудка, ухудшения показателей клеточного и гуморального иммунитета.
Таблица 1. Динамика клинико-эндоскопических, вирусологических и иммунологических показателей при использовании в комплексном лечении хронического гастрита десятидневного курса монотерапии валацикловиром
Критерии оценки эффективности лечения До лечения (п=16) После лечения (Й=16) Через 6 мес после лечения (й=16) Через 12 мес после лечения (п=6)
Субфебрилитет 5 Нет 1 2
Лимфоаденопатия 16 16 16 16
Отек и гиперемия слизистой оболочки кардии и нижней трети пищевода 10 6 10 5
Эрозии слизистой оболочки кардии и 5 1 1 1
нижней трети пищевода
Отек и гиперемия слизистой оболочки 7 3 4 5
тела желудка
Эрозии слизистой оболочки тела желудка 1 Нет 1 2
Узловатость слизистой оболочки тела 3 3 3 2
желудка
Отек и гиперемия слизистой оболочки 13 6 5 6
антрального отдела желудка
Эрозии слизистой оболочки антрального 1 Нет Нет Нет
отдела желудка
Узловатость слизистой оболочки ан- 2 2 5 3
трального отдела желудка
Наличие аутоантител к париетальным 8 2 3 2
клеткам желудка
Наличие ДНК вируса Эпштейна—Барр:
в крови (в %) 31,3 18,8 50,0% 50,0%
в слизистой оболочке желудка (абс.) 7 3 4 2
В-лимфоциты:
% 22,3±1,4 23,3+1,2% 23,3+1,2% 24,2+1,1%
в 1 мкл 660,4+43,9 738,7+75,2 738,7+75,2 677,7+97,0
Снижение адгезии В-лимфоцитов (количество случаев, %) 62,5 31,3 66,7 66,7
Снижение количества цитотоксических Т-лимфоцитов до 5% и ниже 8 0 2 3
Иммуноглобулины сыворотки крови (% от возрастной нормы):
ДО 105,2+6,3 103,7+4,5 107,8+5,0 88,0+14,1
97,5+11,5 68,6+11,4 95,6+21,0 54,5+3,5
^М 69,1+4,6 66,4+3,2 74,7+5,7 77,3+8,3
Примечание. Здесь и в табл. 2 и 3: приведено число детей в абсолютных величинах, кроме отмеченных случаев.
Таблица 2. Динамика клинико-эндоскопических, вирусологических и иммунологических показателей при использовании в комплексном лечении хронического гастрита десятидневного курса терапии валацикловиром в комбинации с вифероном
Критерии оценки эффективности лечения До лечения (я=24) После лечения (n=24) Через 6 мес после лечения (n=24) Через 12 мес после лечения (я=16)
Субфебрилитет 12 0 1 1
Лимфоаденопатия 24 24 24 24
Отек и гиперемия слизистой оболочки кардии и нижней трети пищевода 15 12 14 9
Эрозии слизистой оболочки кардии и нижней трети пищевода 9 3 3 3
Отек и гиперемия слизистой оболочки тела желудка 19 12 15 11
Эрозии слизистой оболочки тела желудка 0 0 1 1
Узловатость слизистой оболочки тела желудка 5 7 5 2
Отек и гиперемия слизистой оболочки антрального отдела желудка 24 21 24 16
Эрозии слизистой оболочки антрального отдела желудка 0 0 0 1
Узловатость слизистой оболочки антрального отдела желудка 10 12 9 7
Наличие аутоантител к париетальным клеткам желудка (количество случаев, %) 95,8 12,5 33,3 56,3
Наличие ДНК вируса Эпштейна—Барра (количество случаев, %):
в крови 25,0 25,0 29,2 37,5
в слизистой оболочке желудка 87,5 33,3 41,7 62,5
В-лимфоциты:
% 22,7±1,0 23,1+1,2 21,0+0,9 23,3+1,2
в 1 мкл 629,2+47,2 640,1+57,6 583,3+30,3 573,3+35,6
Снижение адгезии В-лимфоцитов (количество случаев, %) 70,8 29,2 50,0 62,5
Снижение количества цитотоксических Т-лимфоцитов до 5% и ниже 13 6 14 11
Иммуноглобулины сыворотки крови (в % от возрастной нормы):
IgG 96,2+3,0 105,4+5,7 102,9+1,2 103,0+1,7
IgA 57,9+6,5 92,9+14,4 78,4+9,9 85,6+12,7
IgM 72,0+4,3 71,9+3,7 69,9+2,6 71,8+4
Клинико-эндоскопическая ремиссия хронического гастрита при включении в комплексное лечение десятидневного курса терапии валацикло-виром в комбинации с вифероном наступила у 10
из 24 пациентов. Через 6 мес у 2 из этих 10 детей отмечался рецидив заболевания, проявлявшийся преимущественно ухудшением эндоскопической картины. У 2 из 10 детей произошло обострение
Таблица 3. Динамика клинико-эндоскопических, вирусологических и иммунологических показателей при использовании в комплексном лечении хронического гастрита трехнедельного курса терапии валацикловиром в комбинации с вифероном
Критерии оценки эффективности лечения До лечения (и=12) После лечения (и=12) Через 6 мес после лечения (я=12) Через 12 мес после лечения (и=10)
Субфебрилитет 5 0 0 0
Лимфоаденопатия 12 2 12 12
Отек и гиперемия слизистой оболочки кардии и нижней трети пищевода 8 2 2 4
Эрозии слизистой оболочки кардии и нижней трети пищевода 4 1 1 1
Отек и гиперемия слизистой оболочки тела желудка 12 5 5 6
Эрозии слизистой оболочки тела желудка 0 0 0 0
Узловатость слизистой оболочки тела желудка 5 1 1 1
Отек и гиперемия слизистой оболочки ан-трального отдела желудка 12 11 10 9
Эрозии слизистой оболочки антрального отдела желудка 1 0 0 0
Узловатость слизистой оболочки антрального отдела желудка 8 5 5 5
Наличие аутоантител к париетальным клеткам желудка (количество случаев, % 100,0 0 25,0 30,0
Наличие ДНК вируса Эпштейна—Барр (количество случаев, %):
в крови 75,0 0 25,0 10,0
слизистой оболочке желудка 100,0 25,0 33,3 30,0
В-лимфоциты
% 22,5+1,0 22,5+1,5 23,3+1,4 23,1+1,5
в 1 мкл 515,2+31,4 611,1+62,1 718,1+89,0 632,7+66,1
Снижение адгезии В-лимфоцитов (количество случаев, %) 66,7 33,3 25,0 20,0
Снижение количества цитотоксических Т-лимфоцитов до 5% и ниже 6 3 6 5
Иммуноглобулины сыворотки крови (% от возрастной нормы):
IgG 97,1+5,8 94,7+8,1 93,1+5,2 104,4+9,8
IgA 69,6+6,3 102,4+21,4 75,5+14,4 112,5+23,2
IgM 77,9+5,6 72,9+6,7 70,7+6,0 70,3+6,3
хронического гастрита, сопровождавшееся клиническими проявлениями в виде болевого синдрома, у 4 пациентов — в виде синдрома диспепсии. Кли-нико-эндоскопическая ремиссия хронического га-
стрита через 6 мес после лечения сохранялась у 2 из 24 детей. Через 12 мес клинико-эндоскопическая ремиссия сохранялась у 2 из 16 обследованных. Трехнедельный курс лечения противовирусным
препаратом валацикловир (валтрекс) в комбинации с вифероном был включен в комплексное лечение хронического гастрита, сопровождающегося активной фазой хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции, у 12 пациентов (средний возраст 12,2+0,9 года). Виферон назначался в возрастной дозировке в виде ректальных свечей непрерывно в течение 3 нед с последующим применением вифе-рона 3 раза в неделю в течение 1,5—2 мес. На фоне лечения отмечалось значительное улучшение кли-нико-эндоскопических проявлений заболевания (табл. 3) и положительная динамика со стороны показателей активности Эпштейна—Барр вирусной инфекции — исчезновение ДНК вируса Эп-штейна—Барр из слизистой оболочки желудка и/или клеток крови в сочетании с исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка и улучшением иммунологических показателей (уменьшение количества случаев снижения адгезии В-лимфоцитов, увеличение количества цито-токсических Т-лимфоцитов).
Клинико-эндоскопическая ремиссия наступила у 9 из 12 пациентов. Через 6 мес после лечения клинико-эндоскопическая ремиссия хронического гастрита сохранялась у 9 детей. Через 12 мес после лечения клинико-эндоскопическая ремиссия отмечалась у 8 из 10 обследованных.
Таким образом, приведенные данные наблюдения за динамикой клинико-эндоскопических, морфологических, вирусологических и иммунологических изменений при использовании в комплексном лечении хронического гастрита трехнедельного курса лечения валацикловиром в комбинации с вифероном показывают, что клинико-эндоскопи-ческая ремиссия наступает чаще, чем при использовании других схем противовирусной терапии, и в 3/4 случаев сохраняется не менее чем 12 мес.
Проведена оценка степени положительного влияния на клиническое течение хронического гастрита, сопровождающегося активной фазой хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции, и эффективности коррекции нарушений индуцированного синтеза ИФН-а и ИФН-у лейкоцитами крови с помощью комплексного лечения валаци-кловиром в комбинации с иммунокорректором лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций у 17 детей (средний возраст 12,3+0,9 года). Наблюдались 14 пациентов с аутоиммунным гастритом и 3 — с неаутоиммунным гастритом, который в одном случае сопровождался непрерывнорецидивируюшей язвой луковицы двенадцатиперстной кишки и в двух случаях — непрерывнорецидивирующими эрозиями и язвами кардии и нижней трети пищевода.
У всех детей этой группы отмечалось непрерыв-норецидивирующее течение заболевания длитель-
ностью от 2 до 3 лет с момента диагностики. При этом 8 детям ранее проводилось противовирусное лечение с включением валацикловира и виферона, которое не сопровождалось наступлением клини-ко-эндоскопической ремиссии.
Клинически у 3 пациентов отмечались абдоминальные боли, как правило, натощак. В 11 случаях наблюдался диспепсический синдром в виде отрыжки, изжоги; у 2 пациентов отмечался неустойчивый стул со склонностью к поносам. У всех детей были обнаружены лимфоаденопатия (увеличение шейных лимфоузлов, в двух случаях — и подмышечных), увеличение печени до 1,5—2,5 см ниже края реберной дуги, у 3 детей пальпировался край селезенки. У всех больных эндоскопически определялись изменения слизистой оболочки кардии и нижней трети пищевода в виде отека и гиперемии, у 10 — эрозии, у 2 — язвы. В теле желудка у всех детей выявлялись отек и гиперемия, у 8 — узловатость. В антральном отделе у всех пациентов также выявлялись отек и гиперемия, у 2 больных — язвы, у 10 — узловатость слизистой оболочки.
Иммунологические показатели у детей этой группы характеризовались снижением абсолютного количества В-лимфоцитов до 557,5+45,8 в
1 мкл, при этом у 11 (64,7%) из 17 пациентов выявлено резкое снижение адгезии клеток. Имело место снижение среднего уровня IgA сыворотки крови до 53,1+7,9% от возрастной нормы, при этом у 11 (64,7%) детей уровень IgA был в диапазоне 0,0—78,3% от возрастной нормы. Отмечалось выраженное снижение относительного (до 3,1+1,3%) и абсолютного (до 58,5+23,1 в 1 мкл) количества теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов (цито-токсических), у 11 (64,7%) из 17 детей было снижено (до 1%) относительное количество цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов до 1,0%. Выявлено снижение индуцированного синтеза лейкоцитами крови ви-русиндуцированного ИФН-а до 155,3+18,0 ед/мл (при норме 320 ед/мл) и митоген-индуцированно-го ИФН-у до 12,7+1,0 ед/мл (при норме 32 ед/мл). Обращало внимание, что у 15 из 17 пациентов имело место одновременное снижение уровня ИФН-а и ИНФ-у. При этом у 10 больных отмечалось снижение в 2 раза уровня ИФН-а, у 8 детей — снижение в 2 раза количества ИФН-у и у 2 детей — снижение в 4 раза содержания ИФН-у. В 5 случаях отмечено резкое (в 4 раза) снижение синтеза ИФН-а и ИФН-у.
В комплексном лечении хронического гастрита у детей этой группы использовалась комбинация валацикловира с лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций. Лейкинферон вводился внутримышечно по 10 000 МЕ 3 раза в неделю в течение первых
2 нед, затем 2 раза в неделю в течение последующих
2 нед. Затем применялся лейкинферон в виде ректальных свечей в дозе 40 000 МЕ 2—3 раза в неделю в течение 2—3 нед (всего 10 свечей). Со 2-й недели лечения подключали человеческий лейкоцитарный интерферон внутримышечно в возрастной дозировке 2 раза в неделю, всего 10 инъекций. Всем детям проводилось базовое лечение хронического гастрита, 5 пациентам назначалась антихеликобак-териальная терапия в течение 7 дней. Контрольное обследование осуществляли через 2 мес от начала лечения. Катамнестическое обследование проводилось через 6 мес после окончания лечения.
После лечения у всех детей произошло купирование болевого синдрома, у 6 сохранялась изжога. У 5 детей сохранялось увеличение шейных лимфоузлов, у 2 — и подмышечных лимфоузлов. Увеличение печени до 2,0—3,0 см ниже края реберной дуги отмечалось у 1 ребенка, у 1 пациента пальпировался край селезенки. Клинико-эндоско-пическая ремиссия заболевания отмечена у 14 из 17 детей. Во всех случаях ремиссия сохранялась через 6 мес после лечения (табл. 4). Кроме того, при включении в комплексное лечение хронического гастрита комбинации валацикловира с иммуно-корректором лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном для инъекций у детей произошла коррекция дисбаланса субпопуляций Т-лимфоцитов со статистически значимым повышением относительного (до 23,0+0,5%; р<0,001) и абсолютного (до 336,5+20,7 в 1 мкл; р<0,001) количества теофиллинчувствительных Т-лимфо-цитов (цитотоксических). Абсолютное количество В-лимфоцитов повысилось до 705,6+41,1 в 1 мкл (р<0,05), при этом число случаев снижения адгезии клеток уменьшилось до 3 из 17 (р<0,02). Средний уровень 1§Л сыворотки крови повысился до 101,7+16,8% от возрастной нормы. При этом у одного ребенка сохранялся сниженный до 0 уро-
вень 1§Л, в остальных случаях диапазон уровня 1§Л сыворотки крови был 54,7—125,0% от возрастной нормы. Отмечалось статистически значимое повышение количества индуцированного синтеза лейкоцитами крови ИФН-а до 269,1+23,1 ед/мл (р<0,03) и ИФН-у до 25,5+2,4 ед/мл (р<0,002).
Проведенные исследования позволяют рекомендовать использование комбинации валаци-кловира с иммунокорректором лейкинфероном и человеческим лейкоцитарным интерфероном в комплексном лечении непрерывнорецидивирую-щих форм хронического гастрита, протекающих на фоне активной фазы хронической Эпштейна— Барр вирусной инфекции, а также для коррекции нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета.
ВЫВОДЫ
1. Эффективность лечения хронического гастрита, сопровождающегося активной фазой хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции, повышается при включении в комплекс терапии интерферона (виферона), а при обнаружении ДНК вируса Эпштейна—Барр в слизистой оболочке желудка — валацикловира (валтрекс) в комбинации с вифероном. Эффективность противовирусного лечения при хроническом гастрите проявляется улучшением показателей клеточного и гуморального иммунитета, исчезновением аутоантител к париетальным клеткам желудка и формированием длительной (не менее 12 мес) клинико-эндоскопической ремиссии в 3/4 случаев.
2. Стойкая клинико-эндоскопическая ремиссия хронического гастрита длительностью не менее 12 мес и улучшение показателей клеточного и гуморального иммунитета при аутоиммунном
Таблица 4. Эффективность различных схем противовирусной терапии у детей с хроническим гастритом, сопровождающимся активной фазой хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекции
Длительность наблюдения
Частота получения клинико-эндоскопической ремиссии (в %) при различных схемах противовирусной терапии
валацикловир 10 дней валацикловир+вифе- валацикловир + вифе-(я=16) рон 10 дней (я=24) рон 3 нед (я=12)
валацикловир 3 недели+лейкинфе-рон+ЧЛИ (п=17)
После лечения 43,8 41,7 75,0 82,4
Через 6 мес после лечения 0 8,3 75,0 82,4
Через 12 мес после лечения 0 12,5 80,0 Нет данных
Примечание. ЧЛИ — человеческий лейкоцитарный интерферон для инъекций.
гастрите достигаются использованием трехнедельного курса лечения валацикловиром в комбинации с интерфероном по сравнению с десятидневным курсом лечения, при котором рецидив хронического гастрита регистрируется через 6 мес после отмены препаратов.
3. Включение в комплексное лечение детей с не-прерывнорецидивирующими формами хронического гастрита, протекающими с нарушением клеточного и гуморального иммунитета и пода-
влением индуцированного синтеза лейкоцитами крови ИФН-а и ИФН-у, иммунокорректора лейкинферона в комбинации с человеческим лейкоцитарным интерфероном и валацикло-виром способствует нормализации показателей ИФН-а и ИФН-у, клеточного и гуморального иммунитета и приводит к клинико-эндоскопи-ческой ремиссии заболевания в течение 6 мес более чем у 80% больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Волынец Г.В. Этиологические факторы хронических гастритов у детей. Вопр соврем педиат 2006; 3: 24—29.
2. Волынец Г.В., Хавкин А.И, Филатов Ф.П. и др. Заболевания верхних отделов органов пищеварения у детей с хронической Эпштейна—Барр вирусной инфекцией. Рос педиат журн 2004; 6: 51—53.
3. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П. К вопросу об этиологии аутоиммунного гастрита у детей. Мед-лайн—Экспресс 2004; 8—9: 6—8.
4. Волынец Г.В., Хавкин А.И., Филатов Ф.П. и др. Этиологическая характеристика основных типов хронического гастрита у детей. Рус мед журн 2005; 13: 18: 242: 1208—1213.
5. Volynets G.V., Khavkin A.I., Babaian M.L. etal. Epstein— Barr virus in children with chronic gastritis. J Pediat Gastroenterol and Nutrition 2004; 39: 395.
6. Львов Д.К., Баринский И.Ф., Гараев М.М., Алимбаро-ва Л.М. Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. М 2004; 124.
7. Кускова Т.К., Белова Е.Г. Семейство герпес-вирусов на современном этапе. Лечащий врач 2004; 5: 6—11.
8. Ройзман Б., Баттерсон У. Герпесвирусы и их репликации. Вирусология: Пер. с англ. Под ред. Б. Филдса, Д.М. Найпа. М: Мир 1989; 3: 186—227.
9. Русанова Н.Н., Теплова С.Н., Коченгина С.А. и др. Ци-томегаловирусная инфекция у детей первых месяцев жизни. Ст-Петербург: «Лань» Мир медицины 2001; 136.
10. Shoji H., Wakasugi K.., Miura Y. et al. Herpesvirus infections of the central nervous system. Jpn J Infect Dis 2002; 55: 1: 6—13.
11. Smith T.F. Herpesviruses. Clinical and pathogenic microbiology, 2-th edition. Howard B.J., Mosby, St. Louis 1994; 785—800.
12. Коломиец А.А. Генерализованная герпетическая инфекция: факты и концепция. Минск 1992; 350.
13. CruchleyA.T., WilliamsD.M., NiedobitekG. Epstein—Barr virus: biology and disease. Oral Dis 1997; 3: Suppl 1: 153— 156.
14. Jeffrey I. Cohen The biology of Epstein—Barr virus: lessons leamed from the virus and the host. Current Opinion in Immunol 1999; 11: 365—370.
15. Гаранжа Т.А., Филатов Ф.П. Диагностика инфекций, вызванных вирусом Эпштейна—Барр и цитомега-ловирусом в гематологическом стационаре. Актуальные проблемы герпесвирусных инфекций. Под ред. Д.К. Львова, И.Ф. Баринского, М.М. Гараева, Л.М.Алимбаровой. М 2004; 124.
16. Kijima Y., Hokita S., Yoshinaka H. et al. Amplification and overexpression of c-met gene in Epstein—Barr virus-associated gastric carcinomas. Oncology 2002; 62: 1: 60—65.
17. Grinstein S., Preciado M.V, Gattuso P. et al. Demonstration of Epstein—Barr virus in carcinomas of various sites. Cancer Res 2002; 62: 17: 4876—4878.
18. Tajima M., Komuro M., Okinaga K. Establishment of Epstein—Barr virus-positive human gastric epithelial cell lines. Jpn. J. Cancer Res. 1998; 89: 3: 262—268.
19. Takasaka N., Tajima M., Okinaga K. et al. Productive infection of Epstein—Barr virus (EBV) in EBV-genome-positive epithelial cell lines (GT38 and GT39) derived from gastric tissues. Virology 1998; 247: 2: 152—159.
20. Zhang Y., Molot R. Severe gastritis secondary to Epstein— Barr viral infection. Unusual presentation of infectious mononucleosis and associated diffuse lymphoid hyperpla-sia in gastric mucosa. Arch Pathol Lab Med 2003; 127: 4: 478—480.
21. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш. и др. Клинические формы хронической Эпштейн—Барр вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения. Лечащий врач 2003; 9: 32—38.
22. Straus S.E. The chronic mononucleosis syndrome. J Infect Dis 1988; 157: 405—412.
23. Дидковский H.A., Малашенкова И.К., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс иммуномодуляторов. Аллергология 1998; 4: 26— 32.
24. Долгина Е.Н., Беляев Д.Л. Применение лейкинферона (ЛФ) и интерферона-альфа (ИФН-а) — надежный способ активации противовирусной защиты у детей. Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет», 4-й: Тезисы докладов. М 2005; 64—65.
25. Долгина Е.Н., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. Лейкинферон (ЛФ) и человеческий лейкоцитарный интерферон (ЧЛИ) как средства основной терапии при заболеваниях, вызванных вирусами группы герпеса. Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет», 3-й: Тезисы докладов. М 2004; 69.
26. Журавлева Л.А., Чуйкова К.И., Галактионова О.И. и др. Первый опыт лечения инфекционного мононуклео-за анафероном детским. Детские инфекции 2003; 3: 50—52.
27. Иванова В.В., Беляев Д.Л., Левина A.C., Железнико-ва Г.Ф. Эффективность использования препарат лейкинферон в сочетании с человеческим лейкоцитарным интерфероном в терапии инфекционного мононуклеоза у детей. Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет», 3-й: Тезисы докладов. М., 2004; 83—84.
28. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. Советы практическому вра-
чу по иммунокоррекции лейкинфероном и интерфероном. М: НПФ «ИНТЕКОР» 2002; 33.
29. Левина A.C., Иванова В.В., Железникова Г.Ф., Комеле-ва Е.В. Тактика иммунокорригирующей терапии инфекционного мононуклеоза у детей. Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет», 4-й: Тезисы докладов. М 2005; 104.
30. Молочный В.П., Протасеня И.И., Пиотрович И.П. и др. Клиника и опыт лечения инфекционного монону-клеоза у детей. Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет», 4-й: Тезисы докладов. М 2005; 128.
31. Букина A.A. Клинико-этиологические аспекты и новые подходы к терапии инфекционного мононуклеоза у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ст-Петер-бург 2000; 22.
32. ИвановаВ.В., ЖелезниковаГ.Ф., Аксенов О.А. и др. Инфекционный мононуклеоз: клиника, патогенез, новое в диагностике и терапии. Инфекционные болезни 2004; 4: 5—12.
33. Краснов В.В., Шиленок А.И., Кузенкова Л.А. Иммуно-тропная терапия при инфекционном мононуклеозе у детей. Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет», 3-й: Тезисы докладов. М 2004; 124—125.
34. Краснова Е.И, Васюнин А.В., Писаренко О.В. Имму-номодулирующая терапия циклофероном у больных инфекционным мононуклеозом. Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет» (8—10 декабря), 3-й: Тезисы докладов. М 2004; 125—126.
35. Левина А. С. Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулирующих препаратов при инфекционном мононуклеозе у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ст-Петебург 2006; 22.
36. Фомин В.В., Тункина Е.Е., Горелышева И.Ю., Лагере-ва Ю.Г. Функциональное состояние фагоцитарного звена иммунитета при инфекционном мононуклеозе. Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет», 3-й: Тезисы докладов. М 2004; 245.
37. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection. Leuk Res 1997; 21: 10: 941—950.
38. Помогаева А.П., Потарская Е.В., Уразова О.И. Эффективность применения препарата «Виферон» у детей, больных инфекционным мононуклеозом. Конгресс педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет», 3-й: . Тезисы докладов. М 2004; 195.
Поступила 20.09.06
