CC BY
413
nitrites, and mucosal lipoperoxidation in chronic gastritis and Helicobacter pylori infection. // J. Clin. Gastroenterol.
- 1996. - Vol. 22, № 6. - P.275-281.
39. Hirokawa K., Kawasaki H. Changes in glutathione in gastric mucosa of gastric ulcer patients. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. - 1995. - Vol.88, №№ 5. - P. 163-176.
40. Jung H.K., Lee K.E., Chu S.H., et al. Reactive oxygen species activity, mucosal lipoperoxidation and glutathione in Helicobacter pylori- infected gastric mucosa. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol. 16, №№ 12. - P.1336-1340.
41. Koch T.R., Yuan L.X., Fink J. G. Induction of enlarget intestinal lymphoid aggregates during acute glutatione depletion in amirin model. // Dig. Diseases Sci. - 2000. - Vol.45, №№ 11. - P.2115-2121.
42. Kimura N., Miwa T. Immunocytochemical and biochemical studies of glutathione peroxidase in rat gastric parietal cells. // Acta Histochem. et. Cytochem. - 2002. - Vol. 35, № 1. - P. 23-31.
43. Loguercio C., Taranto D., Beneduce F., Vitale L.M, et al. Age affects glutathione content and glutathione s-transferase activity in human gastric mucosa. // Ital. J.Gastroenterol.
- 1996. - Vol. 28, №> 12. - P.477-481.
44. Obst B., Wagner S., Sewing K.F., Beil W. Helicobacter pylori
causes DNA damage in gastric epithelial cells. // Carcinogenesis. - 2000. - Vol. 21, №> 6. - P.1111-5.
45. Oijen A.H., Verhulst M.L., Roelofs H.M., Peters W.H., et al. Eradication of Helicobacter pylori restores glutathione s-trans-ferase activity and glutathione levels in antral mucosa. // Jpn. J. Cancer Res. - 2001. - Vol. 92, №> 12. - P. 1329-1334.
46. Santra A., Chowdhury A., Chaudhuri S., et al. Oxidative stress in gastric mucosa in Helicobacter pylori infection. // Indian. J. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 19, №> 6. - P.21-23.
47. Srigiridhar. K., Nair K., Madhavan. Protective effects of antioxidant enzymes and glutathione in vivo on iron mediated lipid peroxidation in gastrointestinal tract of rat. // Indian J. Biochem.and Biophys. - 1997. - Vol. 34, №> 4. - P.402-405.
48. Sugimoto N., Yoshida N., Yogohicawa T, et al. Effect of vitamin E on aspirin-induced gastric mucosal in jury in rats. // Dig.Diseases and Sci. - 2000. - Vol. 45, №> 3. - P.599-605.
49. Tham D.M., Within J. C, Kim K.K., Zhushiley X., et al. Expression of extracellular glutathione peroxidase in human and mouse gastrointestinal tract. // AmerJ. Physiol. - 1998. - Vol. 275, №> 6, Pt I. - P.1463-1467.
50. Verhulst M.L., Oijen A.H., Roelofs H.M., Peters W.H., et al. Antral glutathione concentration and glutathion-s-trans-ferase activity in patient with and without Helicobacter pylori. // Dig. Dis. Sci. - 2000. - Vol. 45, №> 3. - P.629-632.
© МАСЛАУСКЕНЕ Т.П., НИКОЛАЕВА C.B. -
ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ
Т.П. Маслаускене, C.B. Николаева (Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, ректор — д.м.н., проф. А.А.Дзизинский)
Резюме. В статье представлен обзор литературы по побочному действию противотуберкулезных препаратов (ПТП). Частота побочного действия препаратов свидетельствует о тенденции к росту лекарственной аллергии у больных туберкулезом и зависит от реактивности организма, пола, возраста больного, перенесенных заболеваний, тяжести основной и сопутствующей патологии, дозы, длительности применения и путей введения препарата. Аллергические реакции составляют 6-10% всех наблюдаемых побочных реакций. Приводится анализ патогенеза побочного действия отдельных ПТП.
Ключевые слова. Побочное действие лекарственных веществ, противотуберкулезные препараты, научный обзор.
Современная эпидемиологическая ситуация характеризуется обратным патоморфозом туберкулеза, которому свойственно уменьшение числа малых форм, увеличение случаев казеозных пневмоний, милиарного туберкулеза, туберкулезного менингита, запущенных форм с деструкцией и бацилловыделением. Эффективность лечения больных туберкулезом зависит от реактивности организма и распространенности специфического процесса, наличия резистентности микобакте-рий туберкулеза (МВТ) к противотуберкулезным препаратам (ПТП) и их переносимости.
С 1961 по 1981 гг. частота лекарственных реакций возросла с 35,4 до 55,1%, из них аллергических — с 6,5 до 17,5%, токсико-аллергических — с 3,5 до 12,9%. В целом, проявления лекарственной аллергии в 1961 году отмечались в 10% случаев у больных туберкулезом легких, в 1975-1977 гг.- в 30,4% [6]. В.М.Пухлик (1992) свидетельствует о тенденции к росту лекарственной аллергии у больных туберкулезом (с 1977 по 1985 гг. возросла на 3,9% и составила 13,43%). Длительные и частые перерывы в лечении, связанные с непереносимостью ПТП, увеличивают сроки лечения и у трети больных вызывают обострение туберкулеза, при этом эффективность лечения снижается в 2,5-4,2 раза, а ча-
стота рецидивов возрастает в 2,7-5,8 раза в сравнении с больными, хорошо переносившими ПТП.
Не представляется возможным обобщить истинную частоту побочных реакций на ПТП, сообщаемых исследователями, так как данные касаются различных территорий, возрастных групп больных, сочетаний препаратов. В таблицах 1 и 2 отражена частота побочного действия ПТП при лечении туберкулеза легких в разные периоды времени.
Развитие побочных реакций зависит от состояния реактивности организма, пола, возраста больного, перенесенных заболеваний, тяжести основной и сопутствующей патологии, фармакодинамики и фармакоки-нетики лекарственного средства, дозы, длительности применения и путей введения препарата [17,31]. Воль-шинство побочных реакций на лекарственные средства имеет неаллергическую природу. Аллергические реакции составляют около 6-10% из всех наблюдаемых побочных реакций [2]. Риск развития лекарственной аллергии в настоящее время связывают с генетическим фактором, основой которого является система специфических генов НLA [24]. Выраженность аллергических реакций определяют свойства лекарственного средства, пути введения, индивидуальная реактивность
больного, специфическая чувствительность к лекарственному средству [20,49]. Удельный вес псевдоаллергических реакций составляет в структуре лекарственной непереносимости 50-84% [22]. В клинике токсико-аллергических реакций преобладают симптомы аллер-
гии или токсических реакций и не всегда возможно отграничить симптомы повышенной чувствительности организма к лекарствам от токсического действия препаратов [20,22,41].
Таблица 1
Побочные реакции на противотуберкулезные препараты по данным отечественной литературы
Автор и год публикации Тип побочных реакций ПТП Частота ( % )
АЕ.Рабухин, Москва, 1970 Аллергические — «--« — токсические — «--« — — «--« — ПАСК Н S Е S 8,9 19,9 15,2 11,0 30,0-40,0
Э.С.Степанян, Москва, 1970 Токсические — «--« — — «--« — — «--« — токсические и аллергические ГИНК, S ПАСК Е S Ъ 17.5 25,2 10.6 63,1 23,5
Л.П.Фирсова, Минск, 1970 токсические и аллергические S, Н, R, Ъ, Е 41,4
АС.Мамолат, Киев, 1975 у впервые выявленных у ранее леченных S, H, R, Ъ, Е 62,2 42,1
Ф.В.Шебанов, Москва, 1976 у впервые выявленных с хроническими формами НА К, Ъ ПАСК, Е 23,0 41,0
МАВильдерман, Е.ВЖекю, Кишинев, 1981 всего реакций из них: аллергических токсико-аллергических S, Н, И, Ъ, Е 35,4-55,1 6,5-17,5 3,5-12,9
АИ.Ковязина, ЕД.Тимашева, Москва, 1981 гематологические S Н Е 19,6 1,93 2,52
Л.Р.Зелигер, Москва, 1983 нейротоксические: одновр. введение с интервалом 6 часов Н, S 19,6 3,8
Г.Б.Соколова, Москва, 1983 гепатотоксические: медленные ацетиляторы быстрые ацетиляторы Н 2,1 7,6
АЛ.Козырева, Москва, 1983 нейротоксические диспепт. явл. и гепатиты дерматиты, зуд изменения на ЭКГ эозинофилия токсическая почка S, Н, И, Ъ, Е 29,3 27,5 22,0 20,2 18,3 1,9
Н.Д. Медуницына, Л.С.Музарева, Москва, 1983 аллергические токсические токсико-аллергические S, Н, И, Ъ, Е 48,3 29,6 22,0
Э.С.Шмелев, Волгоград, 1983 токсическое поражение ССС S, Н 7,8
АХАленова, Алма-Ата, 1983 доминируют токсические S, Н, И, Ъ, Е 32,0
О.Г.Спесивцев, Л.Д.Гальчанская, Запорожье, 1986 аллергические, токсические и токсико-аллергические S Н Е И 39,3 31,8 27,1 12,1
Э.С.Саатсазова, Москва, 1987 аллергические токсические токсико-аллергические S, Н, И, Ъ, Е 13,4 48,3 38,3
М.М.Савула, М.Д.Романюк, Тернополь, 1989 с клинич. проявлениями повыш.билируб. до 40,9 ммоль/л только эозинофилия Ъ 7,6 8,6 21,7
БАБерезовский, Винница, 1990 аллергические токсические 3-4 ПТП 3-4 ПТП 9,5 - 13,1 10,7 -18,1
1 2 3 4
В.А.Поташова, при патологии ЖКТ и печени 22,9+6,1
Е.М.Жукова, S, H, R, Z, E 31,9+6,8
Новосибирск, 1990 57,4+7,2
Е.С.Хаютина, токсические 37,0
Ярославль, 1990 аллергические S, H, R, Z, E 10,0
Н.Е.Аникина, Москва, 1991 токсические и аллергические S, H, R, Z, E 44,2
Е.И.Щуцкая, поражение почек: аллергическое 68,3
Новосибирск, 1991 токсико-аллергическое S, H, R, Z, E 31,7
И.Г.Ильницкий, Львов, 1992 токсические: в/в и per os R 33,9 и 51,1
А.А.Каланходжаев, Per os 34,6
Д.З.Мухтаров, в/в Н 18,7
Ташкент, 1992 в/м 11,4
Л.Б.Бальцева, Киев, 1992 нейротоксические Н 14,9
В.Ю.Мишин, В.Я.Гергерт, токсические 59,7
Москва, 1998 аллергические S, H, R, Z, E 25,0
токсико-аллергические 15,3
А.А.Визель, Москва, 1999 аллергические, токсические и ЭВВ-29
токсико-аллергические Н ВВК- 5
В.И.Чуканов, В.Ю.Мишин, аллергические, токсические и 3 ПТП 17,5
Москва, 1999 токсико-аллергические 4 ПТП 18,2
5 ПТП 22,7
Т.И.Новикова, сердечно-сосудистые S 39,4
А.А.Возненко, со стороны ЖКТ R, Z 34,9
Ставрополь, 2001 аллергические S, Z 22,5
Примечание: ПТП — противотуберкулезные препараты, Е — этамбутал, Н — изониазид, S — стрептомицин, Z — пиразинамид, R — рифампицин.
Существенное значение в предрасположении к возникновению побочных реакций имеют форма туберкулеза и длительность заболевания, генетические и профессиональные факторы [2,16,31,57]. Распространенный деструктивный туберкулез с экссудативным компонентом нередко становится причиной плохой пере-
носимости ПТП, так как ведет к нарушению функции органов и систем, обменных процессов, и создает благоприятные условия для развития побочных реакций. Ф.В.Шебанов еще в 1976 году отмечал частоту побочных реакций на ПТП в 23% случаев у впервые выявленных больных и в 41% - с хроническими формами
Таблица 2
Побочные реакции на ПТП по данным иностранной литературы
Abtop Тип побочной реакции ПТП Частота ( % )
Roussel G., Sainte-Laudy J., 1982 Отек Квинке R, E Больная 36 лет
Dutt A .K., Moers D., 1982 аллергические, токсические H, R 10,3
Podemski R., Brzecka A., 1983 токсич. реакция зрител. нерв E 76,2
Narang R.K., Agarwal M.C., 1983 гиперурикемия E 57,7
Jon N., Tudorache V., 1988 острая почечная недостаточность R в 10% летал. исход
Moschini M.T., Giorgis G .E., 1986 гиперурикемия E 40,8
Layer P., Engelhard M., 1986 системная красная волчанка H, R, Z, S Больная 46 лет
Furet J., Metman E. H., 1986 гепатит и гиперэозинофилия R Больная 63 лет
Matejnj B., Funk M., 1986 гепатотоксические реакции H, R 11,0
Hagiwara T., Morita Y., 1988 повыш. уровня трансаминаз гиперэозинофилия гиперурикемия H, R, Z, S 22,4 16,3 4,5
Jain V.K., Vardhan H., 1988 токсическая тромбоцитопения Z Больной 27 лет
Chatterjee V.K.,Buchanan D.R., 1986 Слепота Е Больной 26 лет
Motion S., Humphries M.J., 1989 Аи-симптом H 3 случая
Madan A., Jain N.K., 1989 депрессия (попытка суицида) H Больной 20 лет
Aguilar X., Ruiz J., 1996 Токсические, аллергические H, R, Z, S 33,0
Kewley C., 1999 аллергические H, R, Z, S 10,0
туберкулеза. А.А.Приймак, Ю.В.Михайлова (1990) отмечали явления непереносимости в 23,3% случаев у впервые выявленных больных и в 27,2% - из диспансерного контингента.
Наблюдения свидетельствуют о влиянии сопутствующих заболеваний на частоту и характер побочных реакций на ПТП [16,17,19]. Нарушение функции печени вследствие ранее перенесенного гепатита ведет к плохой переносимости изониазида и рифампицина [43,45]. Сами препараты обладают высокой гепатотоксичнос-тью. При их сочетанном назначении токсический эффект на печень еще более усиливается [1,6,8,28,36]. В.В.Ерохин (1991), Н.В.Адамович (1992) установили, что среди больных туберкулезом легких в 16,3% случаев развивается токсический гепатит лекарственной этиологии, из них острый лекарственный гепатит - в 29,7%, хронический персистирующий гепатит - 42,7%, хронический активный гепатит - 27,6%. Наиболее характерными морфологическими признаками лекарственного гепатита были эозинофильные лейкоциты в лимфомак-рофагальных воспалительных инфильтратах, гиперплазия гладкой цитоплазматической сети, гигантские митохондрии с паракристаллическими структурами и жировая дистрофия гепатоцитов [10,25]. Т.А.Колпакова, В.Н.Пряхина (1999) описывают лекарственный гепатит, проявляющийся в виде желтушных и безжелтушных форм с повышением трансаминаз.
Существенной предпосылкой для развития медикаментозного гепатита является хронический алкоголизм с поражением печени, усиливающий побочные действия лекарственных препаратов [60].
Т.А.Колпакова, В.Н.Пряхина, Е.И.Щуцкая (1992) наблюдали разную степень выраженности лекарственных нефропатий (68,3%) и внепочечных (31,7%) реакций. По степени выраженности лекарственной нефро-патии выделено 2 группы больных. В 1 группе на фоне малой эозинофилии и нерезко выраженного кожно-аллергического синдрома наблюдалась микрогематурия, следовая протеинурия, гипостенурия. Во 2 группе наряду с яркими внепочечными токсико-аллергически-ми проявлениями отмечалось нарушение азотовыдели-тельной, фильтрационной, реарбсорбционной функции почек. Нормализация функции почек происходит позднее ликвидации внепочечных лекарственных осложнений.
Вольные, страдающие патологией желудочно-кишечного тракта, являются группой риска возникновения побочных реакций на ПТП. Побочные реакции развиваются в 36% случаев у больных туберкулезом легких и язвенной болезнью. Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки желудка показало, что туберкулезная интоксикация нарушает секрецию соляной кислоты [7,12]. Изучение взаимосвязи биохимических параметров функционального состояния желудка и побочных реакций показало, что печеночный синдром развивается чаще при снижении кислотообразующей функции желудка и повышении концентрации калия (> 25 ммоль/л), кожно-аллергический синдром - при содержании калия > 25 ммоль/л, натрия > 80 ммоль/л и при снижении концентрации кальция в же-луцочном соке. У больных с атрофическим гастритом в процессе лечения чаще возникали побочные реакции со стороны печени и кожно-аллергический синдром, у больных с поверхностным гастритом этого не отмече-
но [12]. При нарушении всасывательной функции тонкой кишки возникает вероятность возникновения токсических побочных реакций, которая увеличивается при нарастании степени нарушений абсорбции. В период проявления побочного действия нарушения всасывательной функции усугубляются [9].
Побочные реакции наблюдаются втрое чаще на стрептомицин и изониазид у больных туберкулезом и сахарным диабетом, осложненным ангиопатиями. При системных диабетических микроангиопатиях больше всего страдает орган зрения (ретинопатия с возможным кровоизлиянием в сетчатку), почки (нефропатия со снижением клубочковой фильтрации и реабсорбции), нервная система (энцефалопатия, полиневриты). Их частота и выраженность возрастают с увеличением длительности страдания диабетом [13,58].
Побочные явления в легких изучены мало, тем не менее, имеются данные о влиянии ПТП на органы дыхания [37,56]. Это эозинофильные пневмонии, бронхиальная астма, бронхиты, плевриты.
Побочные действия ПТП на сердечно-сосудистую систему, чаще обусловлены приемом изониазида и стрептомицина [11]. Они носили временный характер и проявлялись в виде кардиалгических и сосудистых реакций (коронароспазм, повышение артериального давления, спазм сосудов головного мозга), нарушения сердечного ритма, лекарственного миокардита [15].
И.В.Челнокова, Е.В.Старостенко (1992) установили, что в патогенезе побочных нейротоксических реакций принимает активное участие серотонинергическая система и антиоксидант/перекисное окисление липидов. Уровень эндогенного а-токоферола повышается в случаях нормализации функции центральной нервной системы при стабильно высоком уровне малонового ди-альдегида и отмечается параллелизм уровня серотони-на с показателями ЭЭГ и клиническими симптомами невротического круга. Побочное действие ПТП сопровождается повышением уровня прер-липопротеидов сыворотки крови и содержания ДНК в эритроцитах при инфильтративном, диссеминированном и фиброзно-кавернозном туберкулезе. Прямая корреляция между содержанием ДНК в эритроцитах и уровнем прер-ли-попротеидов при побочном действии ПТП подтверждает иммунологический характер нарушений [27].
Побочное действие ПТП зависит от химической структуры применяемого препарата.
Побочные эффекты изониазида: токсическое поражение центральной и периферической нервной системы (полинейропатия, энцефалопатия, психоз, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чувствительности); нейротоксичность (головные боли, головокружение, нарушение сна, раздражительность, астенический и депрессивный синдром); гепатотоксич-ность вплоть до изониазид-ассоциированного гепатита, чаще у лиц с быстрым типом ацетилирования ГИНК; раздражение желудочно-кишечного тракта; стимуляция коры надпочечников, приводящая к гинекомастии, дисменорее, гипергликемии, гипертензии, усилению ишемии миокарда у лиц пожилого возраста; аллергические реакции: сыпь, лихорадка [3,5,11,18,22,32,36, 42,44,50,54].
Виотрансформация изониазида проходит ряд стадий: ацетилирование молекулы изониазида под дей-
ствием ^ацетилтрансферазы, гидролиз продукта мо-ноацетилизониазида в изоникотиновую кислоту, которая выводится почками, и моноацетилгидразин. При достаточном количестве N-ацетилтрансферазы происходит ацетилирование моноацетилгидразина с образованием диацетилгидразина, выводящегося почками. При дефиците ^ацетилтрансферазы избыток моно-ацетилгидразина распределяется с кровью по организму, включая печень. В деталях этот путь метаболизма не расшифрован. Известно, что на его пути образуются токсичные продукты, вызывающие некроз гепатоцитов, клинически проявляющегося развитием тяжелого лекарственного гепатита. Моноацетилгидразин может спровоцировать периферические невропатии, судорожные реакции, гипертонические кризы, стрессовые реакции, нарушения зрения [5,30]. Поражение печени достигает максимальной степени при использовании одновременно 3 препаратов: изониазида, рифампици-на и этамбутола; изониазида, рифампицина и пирази-намида [23,52].
Одной из причин возникновения нейротоксических реакций на изониазид и стрептомицин при их одновременном введении является их взаимодействие на этапе экскреции. Введение стрептомицина с интервалом через 6 часов после изониазида уменьшает частоту побочных реакций в 5 раз [11]. Прогностически неблагоприятным является возникновение в процессе лечения изменений мозговых биопотенциалов, что выражается в регистрации на ЭЭГ патологических форм активности. В 20-25% изменения на ЭЭГ носят эпилептоидный характер, что свидетельствует о снижении порога судорожной готовности, вызываемой изониазидом. Одним из механизмов гидразиновой интоксикации является ускорение процессов перекисного окисления липидов, сопровождающееся накоплением гидроперекисей ли-пидов и малонового диальдегида.
Побочные эффекты рифампицина: гепатотоксич-ность, вплоть до развития лекарственного гепатита, повышение активности трансаминаз и уровня билирубина; нарушение функции желудочно-кишечного тракта (понижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боли в животе); нефротоксичность (почечная недостаточность, интерстициальный нефрит); тромбоцитопени-ческая пурпура, нейтропения; аллергические реакции: эозинофилия, отек Квинке, кожный синдром (покраснение, зуд кожи лица и головы, слезотечение), головная боль, лихорадка, боль в костях; анафилактоидные реакции, тромбоз глубоких вен, нарушения менструального цикла, нарушения зрения, герпетоидные реакции; индуцирование ферментативной активности печени, в результате ослабление действия глюкокортикоидных гормонов [4,14,18,26,27,29,34,35,43,47,48].
Фильтрация рифампицина через печень и концентрация в желчи создают предпосылки для развития токсических гепатитов. Рифампицин нарушает захват печенью и экскрецию билирубина, поэтому в первые 2-3 недели его применения концентрация билирубина в плазме повышается. Сигнал к прекращению лечения рифампицином - тромбоцитопения, тесно связанная с циркулирующими антителами-иммуноглобулинами, фиксирующими комплемент на тромбоцитах в присутствии рифампицина [5]. Рифампицин относят к нефро-токсичным антибиотикам. Токсичность рифампицина зависит от метода его введения: при внутривенном вве-
дении побочные реакции отмечались в 33,9% случаев, при применении per os — в 51,1%. При сопоставлении критериев эффективности отмечено, что внутривенное введение рифампицина способствовало прекращению бакгериовыделения в 100% и per os — 89,8% соответственно, заживлению полостей распада — в 79,2% и 61,2% случаев соответственно. Следовательно, внутривенное введение рифампицина позволяет улучшить переносимость препарата и повысить эффективность лечения. Рифампицин активно действует на гормоно-образующую функцию желудка, повышая концентрацию гастрина [12].
Побочные эффекты стрептомицина: ототоксич-ность (поражение VIII пары черепно-мозговых нервов); аллергические реакции (лихорадка, анафилактический шок, крапивница, дерматит, эозинофилия); нефроток-сичность; токсическое влияние на сердечно-сосудистую систему (боли в сердце, тахикардия, гипертензия); угнетение иммунитета при длительном приеме [5,17,18].
Стрептомицина сульфат содержит метабисульфит натрия, способный вызывать анафилаксию и астмопо-добные состояния. При длительном его применении в организме снижается содержание витаминов, особенно рибофлавина и никотиновой кислоты [5].
Побочные эффекты этамбутола: токсическое влияние на орган зрения; нейротоксичность (головные боли, головокружение, парестезии, учащение эпилептических припадков, депрессия); ретробульбарный неврит, периферические полинейропатии; гиперурикемия; диспепсия; аллергические: сыпь, бронхоспастические реакции [18,39,40,41,53,55]. Этамбутол уменьшает почечный клиренс уратов, вследствие этого возможно обострение подагры [5].
Побочные эффекты пиразинамида: гиперурикемия, сопровождающаяся артралгией и миалгией; раздражение желудочно-кишечного тракта; повышение активности трансаминаз, дозозависимая гепатотоксичность; нейротоксичность; лекарственная лихорадка, дизурия, гипергликемия, редко тромбоцитопения и сидеробла-стическая анемия [18,21,46,51,52,59].
Гиперурикемия обусловлена действием основного метаболита пиразинамида— пиразинкарбоновой кислоты, подавляющую канальцевую секрецию мочевой кислоты. Чаще суставной синдром возникает при ежедневном приеме, реже при перемежающемся режиме лечения. В отличие от подагры при этом происходит поражение как мелких, так и крупных суставов [5,33].
В эксперименте выявлено гепатотоксическое влияние пиразинамида на печень: полнокровие органа, дис-комплектация печеночных балок, наличие зернистой и жировой дистрофии, многоядерных, интенсивно окрашенных клеток. Наибольшие изменения получены в группах, получавших максимальную дозу однократно и дробно []. Гепатотоксичность зависит от дозы препарата. Ранее при применении пиразинамида поражение печени наблюдалось чаще, так как использовали высокие дозы 40—50 мг/кг. При лечении препаратом в дозе 20-30 мг/кг токсическое поражение печени происходит реже. Возникновению лекарственных токсических осложнений способствуют хронические заболевания печени, желудочно-кишечного тракта, амилоидоз внутренних органов.
Ухудшение экологии, аллергизация населения, рост числа сопутствующих заболеваний способствуют уве-
личению частоты побочных реакций при лечении туберкулеза. Несмотря на большое количество информационного материала по диагностике лекарственной ал-
лергии, нет ни одного метода, который позволил бы достаточно достоверно определять характер лекарственной непереносимости.
SIDE EFFECT OF THE ACTION OF TUBERCULOUS PREPARATIONS
T.P. Maslauskene, S.V. Nicolaeva (Irkutsk State Postgraduate Medical Training Institute)
The article represents the review about the side effect action of tuberculous preparations. The frequency of the collateral action of tuberculous preparations depends on activity of organism, sex, age, diseases, severity of tuberculosis and accompanying pathology, dose and use duration of drugs and methods of application. Allergic reactions amount to 6-10% of all side effect reactions. The analysis of the pathogenesis of tuberculous preparations action is presented.
ЛИТЕРАТУРА
1. Адамович H.B., Панасек И.А., Донина H.A. Диагностика и устранение лекарственных гепатитов, вызванных противотуберкулезными препаратами. / CI съезд фтизиатров.- Спб, 1992. - С.23.
2. Алимов Ш.А. и др. Причины возникновения побочных явлений при химиотерапии больных туберкулезом легких. / Побочные реакции от антибактериальных препаратов в клинике легочного туберкулеза. — М., 1970.
- С.23-27.
3. Балъцева Л.Б. Частота нейротоксических реакций при комплексной химиотерапии больных туберкулезом легких и способ их устранения. / XI съезд врачей фтизиатров. — Спб, 1992. — С.26.
4. Басов П.В. Влияние рифампицина на метаболизм глю-кокортикоидных гормонов. / Пробл. туберкулеза. — 1994. — № 1. — С.21-23.
5. Визелъ A.A., Гурълева М.Э. Туберкулез. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 208 с.
6. Вилъдерман A.M., Жекю Е.В., Рывняк Л.П. Материалы по характеристике лекарственных реакций при современной химиотерапии туберкулеза легких. / Диспансеризация больных туберкулезом и ХНЗЛ. — Кишинев, 1981. — С.182-189.
7. Гнедъко Н.И, Удалова Е.А. Кислотообразующая функция желудка у больных туберкулезом органов дыхания. // Военно-мед. журнал. — 1999. — Т. 320, №> 10. — С.68-69.
8. Григоръев Ю.Г., Маев И.В., Исмудская Е.В. Особенности лечения больных туберкулезом легких с поражением печени. / Современные аспекты этиопатогенетичес-кой терапии туберкулеза. — М., 1990. — С.75-77.
9. Дадамухамедов A.A. Влияние всасывательной функции тонкой кишки на развитие побочных реакций от ПТП. / Современные вопросы выявления, диагностики и лечения туберкулеза и ХНЗЛ. — Ташкент, 1987.— С.59-62.
10. Ерохин В.В., Панасек И.А, Адамович Н.В. Клинико-мор-фологические критерии лекарственного гепатита у больных туберкулезом легких. // Пробл. туберкулеза.
— 1991. — №№ 1. — С.35-39.
11. Зелигер Л.Р. К вопросу о механизме побочного действия изониазида и стрептомицина при их одновременном введении. / Побочное действие туберкулостатических препаратов. — М., 1983. — С. 104-107.
12. Казаков К. С., Козарез МП. Взаимосвязь биохимических и морфологических нарушений функционального состояния желудка с развитием побочного действия лекарств при лечении ПТП. / Эпидемиология, особенности клиники и диагностики туберкулеза и ХНЗЛ в Узбекистане. — Ташкент, 1990. — С.93-98.
13. Карачунский М.А., Каминская Г. О., Коссий Ю.Е. Функция печени на этапе интенсивной терапии туберкулеза
у больных сахарным диабетом. // Пробл. туберкулеза.
- 2000. - № 6. - С.39-41.
14. Колпакова Т.А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими аллергическими заболеваниями. / Новые технологии во фтизиатрии: сб. тр. науч.-практ. конф. — Томск, 2002. - С.154-155.
15. Колпакова Т.А., Пряхина В.Н. Тяжелые лекарственные осложнения в клинике туберкулеза. / XIV съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров, 5-7 октября 1999. - Ойшкар-Ола, 1999. - С.81.
16. МамолатA.C., ЧернушенкоЕ.Ф. Побочные реакции при антибактериальной терапии больных туберкулезом легких. - Киев, 1975. - 134 с.
17. Новикова Т.П., Возненко A.A. Проблема побочных реакций у больных туберкулезом легких с психическими заболеваниями. / Материалы Юбилейной сессии. - М.: Медицина и жизнь, 2001. - С.205.
18. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. / Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б. Бело-усова, С.Н.Козлова. - М.: Боргес, 2002. - 384 с.
19. Просветов Ю.В., Спесивцев О.Г., Галъчанская Л.Д. Побочное действие ПТП у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями. / XI съезд фтизиатров. - Спб, 1992. - С.218.
20. Пухлик Б.М., Мзайек В.М., Зайков С.В. Клинико-имму-нологические особенности лекарственной аллергии у больных туберкулезом. // Пробл. туберкулеза. - 1991.
- J№ 6. - С.46-47.
21. Рычкова Г.Н., Соколова Г.Б. Нейротоксическое свойство пиразинамида и зависимость его от времени суток введения препарата. / XIV съезд. - Йошкар-Ола, 1999. -С.87.
22. Сергеев И. С., Игнатова А.В. Клиника, диагностика и классификация побочных явлений при антибактериальной терапии у больных туберкулезом легки. / Побочные реакции от антибактериальных препаратов в клинике легочного туберкулеза. - М., 1970. - С.61-70.
23. Скакун Н.П., Табачук O.E. Сравнительная гепатоток-сичность изониазида, рифампицина и этам-бутола. // Пробл. туберкулеза. - 1991. - J№ 10. - С.77-79.
24. Убайдуллаев A.M., Ташпулатова Ф.К Частота и характер рецидивов побочных реакций у лиц с различными фенотипами гаптоглобина при химиотерапии туберкулеза легких. // Пробл. туберкулеза. - 1998. - J№ 4. -С.23-24.
25. Фролов В.М., Пересадин H.A., Петруны АН. Клинико-иммунологические варианты медикаментозных гепатитов у больных туберкулезом легких. // Пробл. туберкулеза. - 1993. - J№ 3. - С. 17-19.
26. Хаютина Е. С., Савватеева Л.А. Побочное действие антибактериальных препаратов у больных туберкулезом легких в зависимости от характера нарушений обмен-
ных процессов. / Современные аспекты этиопатогене-тической терапии туберкулеза. — М., 1990. — С.58-62.
27. Челнокова И.В и др. Биохимические механизмы нейро-токсических реакций на антибактериальные препараты у больных туберкулезом легких. // Пробл. туберкулеза. - 1992. - № 1-2. - С.23-25.
28. Шмелев Н.А., Степанян Э. С. Побочное действие ПТП.
- М., 1977. - 280 с.
29. Щуцкая Е.И., Пряхина В.А., Колпакова Т.А. Лекарственные поражения почек у больных туберкулезом легких. / CI съезд врачей фтизиатров. - Спб, 1992. - С.218.
30. Якубянц Э.А., Жук Н.А., Агапов Ю.А. К механизму токсического действия препаратов группы ГИНК. / XIV съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров. -Йошкар-Ола, 1999. - С.91.
31. Agular X. et al. Efficacy and tolerance in the treatment of tuberculosis in the elderly. // Archivos de Bronconeumologia.
- 1996. - Vol. 32, №№ 3. - Р.122-137.
32. Alao Adecola O., Yolles J. С. Isoniazid - induced phyhosis. / / Ann. Phasmacother. - 1998. - Vol. 32, №№ 9. - Р.889-891.
33. Al-Majed S.A. et al. Hyperuricaemia during treatment for active pulmonary tuberculosis in multi-racial population. / / Saudi Medical J. - 1995. - Vol. 16, №№ 4. - Р.330-333.
34. Berring S.E., Iseman M.D. Rifamycin-induced lupus syndrome. // Lancet. - 1997. - Vol. 349, №№ 9064. - Р.1521-1522.
35. Bock N.N. et al. A prospective, randomized, double-blind study of the tolerabity of rifapentine 600, 900, and 1,200 mg plus isoniazid in the continuation phase of tuberculosis treatment. // Amer. J. Respir. Crit. Med. - 2002. - Vol. 165, №№ 11. - P.1526-1530.
36. Brande P. Aging and hepatotoxicity of isoniazid and rirampin in pulmonary tuberculosis. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.
- 1995. - 11. - Vol. 152, №№ 5. - P.1705-1708.
37. Camus Ph., Jeannin L. The lung and drugs: Mutual influen-ses. // Europ. Resp. J. - 1988. - Vol. 1, №№ 1. - Р.85-92.
38. Chan C. H. S. The effect of age on the presentation of patient with tuberculosis. // Tubercle and Lung Disease. -1995. - Vol. 76, №№ 4. - Р.290-294.
39. Chaitterjee V.K.K., Buchanan D.R., Friedman A.J. Ocular toxicity following ethambutol in standart dosage. // Brit. J. Dis. Chest. - 1986. - Vol. 80, №№ 3. - P.288-291.
40. CitronK.M., Thomas G.O. Ocular toxicity from ethambutol. // Thorax. - 1986. - Vol.41, №№10. - Р.737-739.
41. Demoly P. Global burgen of drug allergy. // Allergy and Clin. Jmmunol. Jnt. - 1999. - Vol. 11, №№ 6. - P.201-206.
42. DuttA.K., MoersD., Stead W.W. Undesirable side effects of isoniazid and rifampicin in largely twice-weekly short-course chemotherapy for tuberculosis. // Amer. Rev. Respir. Dis. - 1982. - Vol. 128, №№ 3. - P.419-424.
43. Furet J. Hepatite mixte a la rifamycine SV. A propos d'un CAS. // Therapie. - 1986. - Vol. 41, №№ 5. - Р.405-406.
44. Gottieb J.E. Perspective: preventive isoniazid therapy and the liver. // Chest. - 1992. - Vol. 101, № 3. - P.1298-1301.
45. Iravani Y.M., Masjedi M.R., Yazdanpanach M. Antituberculosis drug related liver dysfunction hepatitis B, C and role of age as a risk factor. // Intern. J. Tuberc. and Lung Dis. - 2001. - Vol. 5, №№ 11. - Suppl. 1. - P.118.
46. Jain V.K., Vardhan H. Pyrazinamide induced thrombocytopenia. // Tubercle. - 1988. - Vol. 69, №№ 3. - P.217-218.
47. Jochi, V.R., Sainani G.S. Rifampicin and drug interactions. // J. Ass. Phys. Ind. - 1988. - Vol. 36, №№ 6. - P.361.
48. Jon N. Insuficienta renala acuta postrifampicina. // Pneu-moftiziologia. - 1988. - Vol. 37, №№ 2. - P. 153-160.
49. Kewley C. Adverse dermatological reactions to tuberculosis medications: Abstr. 30-th IUTLD World Cont. Lung Health, Madrid, 14-18 sept., 1999. // Int. J. Tuberc. and Lung Disease. - 1999. - Vol. 3, №№ 9. - Suppl. 1. - P.56.
50. Madan A. Attemted suicide following treatment with isoniazid. // Tubercle. - 1989. - Vol. 70, №№ 2. - P. 147-149.
51. Matejny B., Funk M. Hepatotoxicita u chorych s pl'ucnou tuberkulozou liecenych kombinaciou antitubekulotiks pyrazinamidom a bez pyrazinamidu. // Stud. Pneumol. Phfiseol. Cech. - 1986. - Vol. 46, №№ 112. - P.23-31.
52. McNeill L. et al. Pyrazinamide and rifampin against isoniazid for the treatment of latent tuberculosis. Improved completion rates but more hepatotoxicity. // Chest. - 2003. - № 1.
- 123. - P. 102-106.
53. Moschini M. T. et al. Iperurecemia indottada un trattamento prolungato con etambutolo. // Gazz. Med. Ital. - 1986. -Vol. 145, №№ 7-8. - P.501-503.
54. Motion S., Humphries M.J., Gabriel M. Severe flu-like symptoms due to isoniasid. A report of three cases. // Tubercle. -1989. - Vol. 70, №№ 1. - P.57-60.
55. Narang R.K. et al. Hyperuricaemia induced by ethambubol. // Btit. J. Dis. Chest. - 1983. - Vol. 77, №№ 4. - P.403-406.
56. Ohrui T. et al. Pulmonary tuberculosis serum Jg E. // Clin. and Exp. Jmmunol. - 2000. - Vol. 122, №№ 1. - P.13-15.
57. Ormerod L.P., Horsfield W. Freqnency and type of reactions to antinuberculosis drugs observations in routine treatment. // Tuberc. a Lung Dis. - 1996. - Vol. 77, №№ 1. - P.37-42.
58. Perez- Guzman C. et al. Progressive agerelated changes in pulmonary tuberculosis images and effect of diabetes. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162, №№ 5. - P.1738-1740.
59. Ridzon R, Meador P. Asymptomatic hepatitis in persons who received alternative preventive therapy with pyrazinamide and ofloxacin. // Onorato Ida M. Clin. Infec. Diseases. -1997. - Vol. 24, №№ 6. - P.1264-1265.
60. Surendra K.S. Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002.
- Vol. 166, №№ 7. - P.916-919.
