CC BY
9#/
ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЕ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ: ЕСТЬ ЛИ СВЯЗЬ С МИКРОБИОМОМ?
Г.Р. Байрамова, А.В. Перемыкина, А.О. Андреев, Д.А. Добровольская
Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова
Адрес для переписки:
Байрамова Гюльдана Рауфовна, bayramova@mail.ru
Для цитирования:
Байрамова Г.Р., Перемыкина А.В., Андреев А.О., Добровольская Д.А. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: есть ли связь с микробиомом? Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022; (1): 60-65.
Ключевые слова:
цервикальная эпителиальная неоплазия, рак шейки матки, микробиом, бактериальный вагиноз, секвенирование нового поколения
DOI 10.46393/27826392_2022_1_60
Аннотация
В статье представлен систематический анализ результатов современных клинических исследований, посвященных проблеме нарушенного микробиома и транскриптома у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN). CIN умеренной и тяжелой степени (CIN II-III) могут предшествовать развитию рака шейки матки (РШМ) на протяжении нескольких лет и даже десятилетий. В настоящее время известно множество факторов риска, способствующих развитию цервикальной CIN и РШМ. Вместе с тем, по данным ряда авторов, большую роль в развитии и прогрессировании CIN и РШМ играет микробиом влагалища и цервикального канала. Таким образом, в настоящее время особенно важным представляется своевременное выявление и лечение ассоциированных с интраэпителиальными поражениями шейки матки оппортунистических микст-инфекций. С этих позиций бактериальный вагиноз рассматривается как острая проблема в гинекологической практике, оказывающая влияние на частоту развития предраковых заболеваний шейки матки. Результаты исследований показали важность подробного анализа вагинального микробного сообщества, проводимого методом секвенирования нового поколения (СНП). Данные исследования проводились с помощью метода СНП, основанного на анализе генов бактериальной 16S рРНК, который обладает высокой диагностической точностью и позволяет определить многообразие микробного пейзажа.
Исследование транскриптома у женщин с CIN показало изменение множества молекул микроРНК, которые при дальнейшем изучении могут стать маркерами при CIN и РШМ. Внедрение СНП в методы лабораторной диагностики позволит достоверно выявлять измененную экспрессию микроРНК, ассоциированную с прогрессированием CIN до РШМ. Заключение. Изучение микробиома влагалищного биотопа и цервикального канала позволит выявить группы риска пациенток по прогрессированию предраковых поражений шейки матки и РШМ. Исследования транскриптома показали изменение множества молекул микроРНК (SALL4, FOXO1, HBD-1, HBD-2, HBD-3, LL37, псориазина, IL-8 и т.д.) у женщин с CIN и РШМ.
For correspondence:
Guldana R. Bayramova, bayramova@mail.ru
For citation:
Bayramova G.R., Peremykina A.V., Andreev A.O., Dobrovolskaya D.A. Squamous intraepithelial lesions of the cervix: is there a connection with the microbiome? Colposcopy Issues & Genital Infections. 2022; (1): 60-65. DOI 10.46393/27826392_2022_1_60
Key words:
cervical epithelial neoplasia, cervical cancer, microbiome, bacterial vaginosis, next generation sequencing
Annotation
The article presents a systematic analysis of the results of modern clinical studies on the problem of impaired microbiome and transcriptome in women with cervical intraepithelial neoplasia (CIN). Moderate and severe CIN (CIN II-III) may precede the development of cervical cancer (CC) for several years and even decades. Currently, many risk factors are known to contribute to the development of cervical CIN and cervical cancer. However, according to a number of authors, the microbiome of the vagina and cervical canal plays an important role in the development and progression of CIN and cervical cancer. Thus, timely detection and treatment of opportunistic mixed infections associated with intraepithelial lesions of the cervix is especially important at present. From these positions, bacterial vaginosis is considered as an acute problem in gynecological practice, affecting the incidence of cervical precancerous diseases.
The results of the studies showed the importance of a detailed analysis of the vaginal microbial community, carried out by the method of next generation sequencing (NGS). These studies were carried out using the SNP method based on the analysis of bacterial 16S rRNA genes, which has a high diagnostic accuracy and allows determining the diversity of the microbial landscape. A study of the transcriptome in women with CIN showed changes in many microRNA molecules, which, with further study, can become markers in CIN and cervical cancer. The introduction of NGS into laboratory diagnostic methods will make it possible to reliably detect altered miRNA expression associated with the progression of CIN to cervical cancer.
Conclusion. The study ofthe microbiome of the vaginal biotope and cervical canal will reveal the risk groups of patients for the progression of precancerous lesions of the cervix and cervical cancer. Transcriptome studies have shown changes in many microRNA molecules (SALL4, FOXO1, HBD-1, HBD-2, HBD-3, LL37, psoriasin and IL-8, etc.) in women with CIN and cervical cancer.
Введение
В настоящее время рак шейки матки (РШМ) занимает одну из лидирующих позиций в структуре злокачественных заболеваний и является четвертым по распространенности раком среди женщин во всем мире [1]. Несмотря на определенные научные достижения в этой области, результаты многочисленных исследований свидетельствуют о тенденции к неуклонному росту заболеваемости [2]. Так, по данным Ассоциации онкологов России, показатель заболеваемости злокачественными новообразованиями шейки матки за 10 лет возрос на 22,3% и составил в 2008 г. 13 807 случаев, а в 2018 г. -17 766 случаев [3].
Особый интерес исследователей вызывают цер-викальные интраэпителиальные неоплазии (CIN), которые могут предшествовать развитию РШМ в течение длительного времени. Очевидно, что за этот период CIN могут быть выявлены и излечены до развития РШМ.
В последние годы особое внимание уделяется роли микробиоты влагалища и цервикального канала в развитии и прогрессировании CIN. Понимание состава микробных сообществ, известных как микробиом, связано с внедрением методов секвенирования нового поколения (СНП), которые открывают новые возможности более детального изучения микробиома и транс-криптома влагалищного биотопа [4, 5]. Известно, что суммарное количество клеток эубактерий в составе микробиоты превышает 10 трлн, что в 100 раз больше числа собственных клеток организма человека. Однако с появлением методов СНП исследователи получили возможность точной и комплексной оценки всего микробного сообщества до тысячных долей процента по содержанию микроба [6]. Таким образом, использование СНП открывает новые горизонты диагностики различных заболеваний репродуктивной системы женщины. В 2008 г. создан проект «Микробиом человека», целью которого явилось определение генетической идентичности представителей микрофлоры и роли ми-
кробов в здоровье человека. Очевидно, что с внедрением таких высокопроизводительных технологий, как СНП, появилась возможность проводить крупномасштабные геномные исследования. Главным преимуществом СНП является получение клиницистом данных секвенирования генома, способных идентифицировать большой спектр микроорганизмов [7].
В настоящее время под микробиомом понимают совокупность микроорганизмов и их генов, которые формируют «второй геном» у людей, обеспечивают экологическое взаимодействие друг с другом и с окружающей средой, расширяют генетические и функциональные способности генома человека [8]. Нарушения в составе бактериальных сообществ способствуют возникновению различных заболеваний, и появляется все больше свидетельств того, что микробиота влагалища уникальна для каждой женщины и играет важную роль в ее репродуктивном здоровье [9]. Вагинальная микроэкосистема и цервикальный канал состоят из постоянно облигатных и транзиторных микроорганизмов. Устойчивость вагинального биотопа обеспечивается лактоба-циллами - основной составляющей вагинальной среды. Транзиторная микрофлора представлена условно-патогенными микроорганизмами (УПМ), которые в силу конкурентного сдерживания колонизируют влагалище в низких титрах. Под влиянием эндогенных и экзогенных воздействий на организм женщины может происходить нарушение состояния гармоничного равновесия между лактобациллами и УПМ, что приводит к дисбалансу микрофлоры и развитию инфекционного процесса [10]. Ранее считалось, что влагалище женщин представлено одним видом лактобактерий - Lactobacillus acidophilus. На сегодняшний день идентифицировано более 20 видов вагинальных лактобацилл, среди которых доминируют L. crispatus, L. iners, L. jensenii и L. gasseri. Вполне возможно предположить, что доминирующий вид лак-тобацилл может являться показателем, позволяющим судить о стабильности микробиоценоза [11].
В последние годы появились публикации, в которых показано, что нарушения состава микробного пейзажа влагалища запускают процессы канцерогенеза и способствуют персистенции вируса папилломы человека (ВПЧ) [12, 13]. Так, в работе K.A. So и соавт. (2020) были проанализированы результаты исследования микро-биома влагалища 50 женщин в возрасте от 20 до 50 лет методом СНП. Первую группу составили 10 женщин с гистологическим заключением CIN I, вторую - 10 женщин с диагнозом CIN II—III, третью группу - 10 пациенток с РШМ. В группу контроля вошли 20 здоровых женщин. Показано, что множество видов лактобактерий, в особенности L. crispatus, оказались снижены у женщин с CIN I и CIN II—III и РШМ. Микробное разнообразие преобладало у женщин первой и второй групп и ассоциировалось с превалированием анаэробных микроорганизмов, таких как Atopobium vaginae (отношение шансов (ОШ) 4,33, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15—16,32, p = 0,027), Dialister invisus (ОШ 4,89, 95% ДИ 1,20—19,94, p = 0,027), Finegoldia magna (ОШ 6,00, 95% ДИ 1,08—33,27, p = 0,028), Gardnerella vaginalis (ОШ 7,43, 95% ДИ 1,78—31,04, p = 0,004), Prevotella buccalis (ОШ 1,00, 95% ДИ 2,00—60,57, p = 0,002) и Prevotella timonensis (ОШ 6,00, 95% ДИ 1,46—24,69, p = 0,010) [14].
Исследования с помощью СНП показали, что использование этого метода позволяет выявить большое число микробных сообществ у ВПЧ-позитивных женщин по сравнению с ВПЧ-отрицательными женщинами. Так, в работе J. Wiik и соавт. (2019) были проанализированы данные 89 женщин с CIN II—III до и после петлевой электроэксцизии шейки матки (LEEP) и проведен сравнительный анализ микробиоты цервикального канала через 6 и 12 месяцев после лечения. У женщин до проведения LEEP в микробном пейзаже преобладали в высоком титре Ureaplasma parvum (46%), Gardnerella vaginalis (32%), Mycoplasma hominis (19%) и Bacteroides spp. (8%). В процессе динамического наблюдения у женщин после LEEP по поводу CIN II—III в цервикальном канале выявлено увеличение количества Lactobacillus spp. по сравнению с микробным пейзажем цервикального канала до петлевой электроэксцизии [15].
Анализ данных литературы, посвященный роли микробиоценоза цервикального канала и влагалища в поддержании здоровья женщины, показал, что бактериальный вагиноз является важным прогностическим фактором, индуцирующим развитие диспластических процессов шейки матки. В работе G.-U. Kang и соавт. (2021) проведено исследование микробиома влагалища 23 женщин c CIN II—III и РШМ методом СНП. Результаты исследования свидетельствуют о сочетании CIN II—III с бактериальным вагинозом (БВ): среди БВ-ассоциированных микроорганизмов выявлены Gardnerella vaginalis, Firmicutes, Prevotella, Bacteroidota, Actinobacteriota. Среди вышеупомянутых микроорганизмов лидировала Gardnerella vaginalis, выявляемая в группе пациенток с CIN II—III, тогда так при РШМ преобладал Streptococcus spp. При этом различные виды
лактобактерий в основном присутствовали в группе здоровых женщин [16]. Полученные результаты согласуются с данными A. Mitra и соавт. (2015), которые показали, что прогрессирование CIN связано с уменьшением относительной численности Lactobacillus spp. у женщин с CIN II—III и преобладанием во влагалищной микробиоте в большом количестве Sneathia sanguinegens, Anaerococcus tetradius и Peptostreptococcus anaerobius [17]. Исследования, проведенные другими авторами, также подтверждают наличие корреляции между состоянием микробиоценоза и прогрессией CIN. Так, в исследовании В.В. Шефер и соавт. (2018) участвовали 252 женщины в возрасте от 19 до 35 лет. Первая группа состояла из 93 пациенток с цитологическим заключением ASCUS (атипические клетки плоского эпителия неясного значения), а во вторую группу вошли 159 женщин с результатом LSIL (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени). У женщин с цитологическим заключением ASCUS бактериальный вагиноз диагностирован в 83,9% случаев, ВПЧ — в 39,7%, у женщин с LSIL — в 64,8 и 78,0% случаев соответственно. Полученные данные свидетельствуют о значимости БВ как предрасполагающего фактора в развитии CIN [18].
Связь микробиома цервикального канала и влагалища с прогрессированием CIN также подтверждают исследования других авторов. Так, Z. Zhang и соавт. (2018) в своей работе сравнили микробиоту цервикального канала и влагалища у трех групп женщин (первая группа — пациентки, инфицированные ВПЧ 16-го и 18-го типов, вторая группа — с подтвержденным РШМ, третья группа — здоровые женщины). Цервикальные и вагинальные выделения отдельно собирались для микроскопического исследования и изучались с помощью СНП, нацеленного на вариабельную область (V3—V4) бактериального гена 16S рРНК. По данным исследования, в вагинальной микробиоте обнаружено 6 основных типов микроорганизмов: Firmicutes, Bacteroidetes, Fusobacteria, Actinobacteria, Tenericutes и Proteobacteria. При этом в состав нормальной вагинальной микрофлоры в основном входили Firmicutes и Lactobacillus, а Bacteroidetes, Fusobacteria, Gardnerella, Prevotella, Atopobium, Megasphaera, Proteobac-teria и Sneathia были выявлены в большом количестве у женщин, инфицированных ВПЧ 16-го и 18-го типов. У пациенток с РШМ преобладали Sneathia, Chlamydia trachomatis и Fusobacteria [19]. Таким образом, приведенные выше результаты показывают наличие корреляции между составом влагалищного биотопа и состоянием шейки матки.
В настоящее время пристальное внимание уделяется проблемам бактериального вагиноза и воспалительных заболеваний нижнего отдела урогенитально-го тракта как основным триггерам, способствующим нарушению нормального состояния микробиоценоза влагалища. Около 30% патологических выделений из влагалища у женщин связаны именно с БВ [20]. Часто можно наблюдать отсутствие эффективности
стандартной терапии БВ. Причиной этого могут быть ассоциированные с БВ анаэробы, нечувствительные к нитроимидазолам. Анализ причин рецидивов БВ показал, что неудачи терапии нитроимидазолами часто обусловлены присутствием A. vaginae. Но A. vaginae в исследованиях in vitro обладает большей чувствительностью к клиндамицину, чем к метронидазолу, и клинические исследования подтверждают достоверно более высокую эффективность клиндамицина в отношении БВ, ассоциированного с A. vaginae, по сравнению с метронидазолом [21]. Также важно отметить, что цервициты встречаются более чем в 70% случаев в ам-булаторно-поликлинической практике [22]. При этом более чем в половине случаев отмечается их затяжное, рецидивирующее течение. При повторных эпизодах бактериального вагиноза, вагинита или микст-инфекции следует учитывать особенности иммунного ответа, микробиоты и возбудителей БВ и вульвовагинального кандидоза. Немаловажным является приверженность пациентов к проводимой терапии. Исследования ряда авторов показали, что пациенты ожидают эффекта от терапии не позднее чем через 3 дня. Расчет зависимости приверженности терапии от длительности курса лечения показал, что приверженность терапии составила 93% при трехдневном курсе лечения и 60% - при пятидневном. Таким образом, увеличение длительности терапии до 5 дней снижает приверженность терапии на треть [23].
Последние технологические достижения в области секвенирования ДНК и РНК позволили получить детальное представление о молекулярных изменениях, определяющих гинекологические и другие виды рака [24, 25]. В настоящее время все больше внимания исследователей привлекает изучение молекул микроРНК у женщин с CIN и РШМ.
Несколько групп исследователей провели крупномасштабный геномный анализ рака яичников, матки и шейки матки. Результаты этих исследований привели к новому пониманию молекулярных изменений, характеризующих эти виды рака [26-28]. В настоящее время применительно к патологии шейки матки секве-нирование генома фундаментально продвинуло понимание канцерогенеза. Исследования, проведенные в этом направлении, в большей степени опираются на экспериментальную характеристику всего генома, а клиническое применение его в значительной степени ограничено несколькими биомаркерами, используемыми в практике акушера-гинеколога [29]. Так, в работе S.S. Liu и соавт. (2018) выявлена потенциальная роль микроРНК в качестве диагностического биомаркера для выявления CIN и РШМ. В исследование включено 582 пациента с CIN и РШМ и 145 здоровых женщин. Обнаружено, что уровни экспрессии 6 микроРНК (miR-20a, miR-92a, miR-141, miR-183, miR-210 и miR-944) значительно повышались при CIN и РШМ по сравнению со здоровыми женщинами. Анализ вышеперечисленных маркеров микроРНК показал,
что их комбинированное использование позволяет повысить точность диагностики с чувствительностью 97,9, 97,2 и 91,4% и специфичностью 98,6, 96,6 и 87,6% для CIN I, CIN II-III и РШМ соответственно [30]. Между тем в работе T.M. Бе Lima и соавт. (2018) оценена экспрессия CK7 и CDKN2 у женщин с CIN. Было показано, что ко-экспрессия CDKN2A или CK7 составила 85,7% у женщин с CIN II, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [31]. В исследовании
B.Ф. Черновой и соавт. (2017) были проанализированы данные 95 женщин в возрасте от 18 до 49 лет, которых распределили в четыре группы: без патологии шейки матки - 32 пациентки, с CIN I - 31 пациентка, с CIN II-III - 26 пациенток и с РШМ - 6 пациенток. У всех пациентов оценивалась экспрессия микроРНК -mir-22-3р, mir-25-3р и mir-92а-5р - в цервикальной жидкости. При CIN значительно снижается синтез mir-22 и повышается экспрессия mir-92а. Экспрессия mir-25 повысилась незначительно. Проведенное исследование позволяет наряду с традиционными методами рассматривать уровень экспрессии микроРНК mir-22 и mir-92а как информативный молекулярный маркер прогнозирования CIN и РШМ [32].
В современной литературе описано множество измененных молекул микроРНК, которые могли стать маркерами заболевания в клинической практике врача. Так, в 2018 г. была опубликована научная статья
C. Di и соавт., которые выявили значимость клауди-на 4 (CLDN4) при CIN и РШМ. Показано, что экспрессия CLDN4 может быть связана с возникновением CIN и развитием РШМ. CLDN4 в сочетании с ВПЧ-обследо-ванием может быть использован для клинической диагностики CIN II-III и РШМ [33].
В исследовании C. Alvendal и соавт. (2019) оценивалась экспрессия мРНК HBD-1, HBD-2, HBD-3, LL37, псориазина и IL-8 у женщин с CIN II-III. Полученные данные интерпретировались до лечения и через полгода после петлевой электроэксцизии. Следует отметить, что экспрессия псориазина оказалась меньше у пациентов до петлевой эксцизии по сравнению со здоровыми женщинами, однако после лечения уровень псориазина увеличился. Также результаты исследования показывают, что IL-8 оказался снижен по сравнению с показателями до лечения. Никаких изменений в экспрессии других мРНК не наблюдалось [34]. Известно, что гены FOXO1 и PAX3 играют важную роль в развитии онкологических заболеваний. В данном исследовании оценивалось изменение FOXO1 в клетках РШМ. Результаты показали, что FOXO1 связан со снижением жизнеспособности клеток, их миграцией и инвазией. Это исследование показывает повышенную экспрессию FOXO1 и PAX3 при РШМ и указывает на онкогенную роль FOXO1 в клетках РШМ [35].
Результаты исследований других авторов свидетельствуют о сверхэкспрессии SALL4 при РШМ. Экспрессия SALL4 коррелировала со степенью тяжести CIN и РШМ [36]. Q. Ma и соавт. (2020) в своем иссле-
довании проанализировали экспрессию генов в периферической крови. РНК-секвенирующий анализ крови проведен у 11 пациентов с РШМ, у 21 пациента с CIN и у 19 здоровых женщин. Пятьдесят девять генов оказались подтверждены количественной ПЦР в реальном времени с использованием образцов крови у 46 здоровых женщин, 32 пациенток с CIN и 83 с РШМ. В результате исследования наблюдались значительные различия в уровнях экспрессии шести генов между РШМ и здоровой группой (AGAP1, CDC42EP2, GPR84, GZMB, KIF19, NUAK1), пяти генов - между CIN и здоровой группой (CIR1, DNAJA1, GPR84, GZMB, KIF19) и четырех генов - между РШМ и CIN (AGAP1, GZMB, NDUFA1, NUAK1) с чувствительностью 82,61% и специфичностью 87,83%. Гены AGAP1, GZMB, NUAK1 позволили провести дифференциальную диагностику РШМ и CIN с чувствительностью 53,13%, специфичностью 96,39%. Полученные результаты свидетельствуют о перспективе дальнейших исследований в этом направлении [37].
Интересной представляется научная работа L.S. Arroyo Mühr и соавт., в которой доказана роль секвени-рования в выявлении ВПЧ у женщин с гистологически подтвержденным диагнозом РШМ. В исследование были включены 126 женщин с РШМ. По результатам ПЦР в режиме реального времени, 92 пациентки были ВПЧ-отрицательными, 34 - ВПЧ-положительными. Для обнаружения признака активной вирусной инфекции образцы секвенировали с помощью системы NovaSeq 6000 (Illumina, США). По результатам исследования ВПЧ был обнаружен у 31 из 34 женщин с ВПЧ-положи-тельным результатом. Среди ВПЧ-отрицательных случаев РШМ в 48 из 92 случаев (52,2%) ВПЧ оказался обнаружен, причем наиболее часто выявлялся ВПЧ 33-го типа (29,2%). По-видимому, некоторые виды РШМ ВПЧ-по-зитивны, при этом не определяются с помощью ПЦР. Секвенирование может стать золотым стандартом для дополнительной гарантии качества методов тестирования на ВПЧ [38].
Заключение
Таким образом, состояние микробиоценоза влагалища и цервикального канала играет важную роль в поддержании здоровья женщины. Результаты приведенных выше исследований показывают, что уменьшение содержания лактобацилл, выявление ассоциированных с БВ микроорганизмов способствует развитию урогенитальных инфекций, инфицированию и перси-стенции ВПЧ и, как следствие, индуцированию дис-пластических процессов, ведущих к предраковым заболеваниям шейки матки. Следует подчеркнуть, что своевременно назначенная терапия генитальных инфекций (БВ, вульвовагинальный кандидоз, аэробный вагинит) способствует нормализации состава микро-биоты влагалища и, по-видимому, снижает риск развития CIN. Между тем ключевая роль микроРНК в прогрессировании и развитии CIN и РШМ становит-
ся все более актуальной, что подтверждается данными многочисленных эпигенетических изменений, таких как дисрегуляция экспрессии микроРНК [39, 40]. Однако механизмы и роль нарушений микроРНК в канцерогенезе шейки матки до сих пор не до конца известны [41]. Внедрение СНП в новые масштабные популяционные исследования позволит обнаружить и подтвердить связь между измененной экспрессией микроРНК и прогрессированием CIN до РШМ. Возможно, после изучения этих процессов в клинической практике появится новый метод скрининга на РШМ, включающий в себя определение специфических сигнатур микроРНК.
Литература
1. Оводенко Д.Л. Неоадъювантная химиотерапия и радикальные операции при раке шейки матки стадий IB2 -IIIB. Дисс. ... докт. мед. наук. 2020. С. 4-6.
2. Arbyn M., Weiderpass E., Bruni L. et al. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis. Lancet Glob. Health. 2020; 8 (2): 191-203.
3. Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии», Общероссийская общественная организация «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы». Клинические рекомендации. Рак шейки матки. 2020. 66 с.
4. Kamps R., Brandao R.D., van den Bosch B.J. et al. Next-generation sequencing in oncology: genetic diagnosis, risk prediction and cancer classification. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18 (2): 308.
5. García-Velasco J.A., Menabrito M., Catalán I.B. What fertility specialists should know about the vaginal micro-biome: a review. Reprod. Biomed. Online. 2017; 35 (1): 103-112.
6. Чаплин А.В., Ребриков Д.В., Болдырева М.Н. Микро-биом человека. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2017; 2: 5-13.
7. Odogwu N.M., Olayemi O.O., Omigbodun A.O. The vaginal microbiome of sub-Saharan African women: revealing important gaps in the era of next-generation sequencing. Peer. J. 2020; 8: e9684.
8. Клинические рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, сопровождающихся патологическими выделениями из половых путей женщин. Российское общество акушеров-гинекологов, 2019. С. 4-9.
9. Guptaa S., Kakkara V., Bhushan I. Crosstalk between vaginal microbiome and female health. Microb. Pathog. 2019; 136: 103696.
10. Ходжаева З.С., Припутневич Т.В., Муравьева В.В. и др. Оценка состава и стабильности микробиоты влагалища у беременных в процессе динамического наблюдения. Акушерство и гинекология. 2019; 7: 4-7.
11. Зорников Д.Л. Особенности видового состава вагинальной лактофлоры и возможности коррекции дис-биоза влагалища у женщин репродуктивного возраста. Дисс. ... канд. мед. наук. Уральский государственный медицинский университет, 2017. С. 3-21.
12. Kovachev S.M. Cervical cancer and vaginal microbiota changes. Arch. Microbiol. 2020; 202 (2): 323-327.
13. Kyrgiou M., Mitra A., Moscicki A.-B. Does the vaginal microbiota play a role in the development of cervical cancer? Transl. Res. 2017; 179: 168-182.
14. So K.A., Yang E.J., Kim N.R. et al. Changes of vaginal micro-biota during cervical carcinogenesis in women with human papillomavirus infection. PLoS One. 2020; 15 (9): e0238705.
15. Wiik J., Sengpiel V., Kyrgiou M. et al. Cervical microbiota in women with cervical intra-epithelial neoplasia, prior to and after local excisional treatment, a Norwegian cohort study. BMC Womens Health. 2019; 19 (1): 30.
16. Kang G.-U., Jung D.-R., Lee Y.H. et al. Potential association between vaginal microbiota and cervical carcinogenesis in Korean women: a cohort study. Microorganisms. 2021; 9 (2): 294.
17. Mitra A., Maclntyre D., Lee Y. et al. Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci. Rep. 2015; 5: 16865.
18. Шефер В.В., Крутова В.А., Чуприненко Л.М. Особенности течения и тактики ведения пациенток с диспласти-ческими состояниями шейки матки на фоне нарушения микробиоценоза влагалища. Кубанский научный медицинский вестник. 2018; 2: 149-155. Zhang Z., Zhang D., Xiao B.B. et al. Primary study on the relationship between high-risk HPV infection and vaginal cervical microbiota. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2018; 53 (7): 471-480.
Байрамова Г.Р., Костава М.Н. Оценка эффективности и приемлемости комбинированной терапии неспецифического вагинита и цервицита. Гинекология. 2011; 13
(1): 4-7.
Байрамова Г.Р. Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз: клиника, диагностика и лечение. Дисс. . докт. мед. наук. 2013. С. 12-20.
Kardas P. Patient compliance with antibiotic treatment for respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother. 2002; 49 (6): 897-903.
Байрамова Г.Р., Андреев А.О., Добровольская Д.А., Пе-ремыкина А.В. Нарушение микробиоценоза влагалища и пути его коррекции: взаимодействие науки и практики. Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2021; 9 (1): 44-51.
24. Sanchez-Vega F., Mina M., Armenia J. et al. Oncogenic signaling pathways in the cancer genome atlas. Cell. 2018; 173
(2): 321-337.e10.
25. Le Gallo M., Lozy F., Bell D.W. Next-generation sequencing. Adv. Exp. Med. Biol. 2017; 943: 119-148.
26. Masuda T., Ogawa K., Kamatani Y. et al. A Mendelian randomization study identified obesity as a causal risk factor of uterine endometrial cancer in Japanese. Cancer Sci. 2020; 111 (12): 4646-4651.
27.
19.
20.
21.
22.
23.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
Suszynska M., Klonowska K., Jasinska A.J., Kozlowski P. Large-scale meta-analysis of mutations identified in panels of breast/ovarian cancer-related genes - Providing evidence of cancer predisposition genes. Gynecol. Oncol. 2019; 153 (2): 452-462.
Wang M., Fan W., Ye M. et al. Molecular profiles and tumor mutational burden analysis in Chinese patients with gynecologic cancers. Clinical Trial Sci. Rep. 2018; 8 (1): 8990. Wu Y., Zhao J., Dong S. et al. Whole-exome and RNA sequencing reveal novel insights into the pathogenesis of HPV associated cervical cancer. Cancer Biomark. 2019; 25 (4): 341-350.
Liu S.S., Chan K.K.L., Chu D.K.H. et al. Oncogenic micro-RNA signature for early diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia and cancer. Mol. Oncol. 2018; 12 (12): 2009-2022. De Lima T.M., De Azevedo Focchi G.R., De Almeida B.C. et al. Expression of CK7 and CDKN2 in cervical intraepi-thelial neoplasia and correlation with clinical outcome. Anticancer Res. 2018; 38 (12): 6673-6681. Чернова В.Ф., Карнаухов В.Н., Файзуллин Л.З. и др. Диагностика плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и рака шейки матки на основании количественной оценки экспрессии микроРНК. Акушерство и гинекология. 2017; 9: 78-84.
Di C., Jin F. Value of combined detection of claudin 4 and high-risk human papilloma virus in high-grade squamous intraepi-thelial lesion and cervix squamous cell carcinoma. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018; 47 (4): 344-350. Alvendal C., Kamolvit W., Wagner S. et al. Expression of psoriasin in human papillomavirus-induced cervical high-grade squamous intraepithelial lesions. J. Low. Genit. Tract. Dis. 2019; 23 (1): 33-38.
Chay D.B., Han G.H., Nam S. et al. Forkhead box protein O1 (FOXO1) and paired box gene 3 (PAX3) overexpression is associated with poor prognosis in patients with cervical cancer. Int. J. Clin. Oncol. 2019; 24 (11): 1429-1439. Chen M., Li L., Zheng P.-S. SALL4 promotes the tumori-genicity of cervical cancer cells through activation of the Wnt/p-catenin pathway via CTNNB1. Cancer Sci. 2019; 110 (9): 2794-2805.
Ma Q., Shao Y., Chen W. et al. Discovery of candidate gene expression signatures in peripheral blood for the screening of cervical cancer. Biomark. Med. 2020; 14 (2): 109-118. Arroyo Muhr L.S., Lagheden C., Eklund C. et al. Sequencing detects human papillomavirus in some apparently HPV-negative invasive cervical cancers. Comparative study. J. Gen. Virol. 2020; 101 (3): 265-270. Ye J., Cheng X.-D., Cheng B. et al. MiRNA detection in cervical exfoliated cells for missed high-grade lesions in women with LSIL/CIN1 diagnosis after colposcopy-guided biopsy. BMC Cancer. 2019; 19 (1): 112. Pardini B., De Maria D., Francavilla A. et al. MicroRNAs as markers of progression in cervical cancer: a systematic review. BMC Cancer. 2018; 18 (1): 696. Гомберг М.А. Бактериальный вагиноз и новые инфекции, с ним ассоциированные. Российский вестник акушера-гинеколога. 2010; 2: 32-34.
