CC BY
66#/
Адрес для переписки:
Зароченцева Нина Викторовна, [email protected]
Для цитирования:
Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К. Возможности применения препарата Цервикон-ДИМ у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022; (3): 40-46.
Ключевые слова:
цервикальная интраэпителиальная неоплазия, CIN I, CIN II, ВПЧ, 3,3'-дииндолилметан, ДИМ, Цервикон-ДИМ
DOI: 10.46393/27826392_2022_3_40
Аннотация
Рак шейки матки (РШМ) - одна из наиболее часто встречающихся форм рака в России и большинстве стран мира. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) предшествует развитию РШМ. Вирус папилломы человека (ВПЧ) является основным этиологическим фактором развития предраковых изменений шейки матки. Определена тактика ведения и лечения пациенток с CIN различной степени тяжести. Однако несмотря на это, наблюдается дальнейшее прогрессирование процесса. Поэтому поиск консервативных методов лечения CIN остается актуальным.
Цель обзора: представить собственный опыт применения препарата, содержащего 3,3'-дииндолилметан (Цервикон®-ДИМ), у пациенток с CIN как на этапе подготовки к биопсии шейки матки, так и для проведения лечения.
Материал и методы. 52 больным ВПЧ-ассоциированным цервикальным интраэпителиальным поражением низкой и умеренной степени (CIN I-II) проведено обследование и лечение препаратом Цервикон®-ДИМ, содержащим 3,3'-дииндолилметан, на этапе подготовки к биопсии шейки матки, а также при лечении. При первичной диагностике и контроле результатов терапии проводились кольпоскопия, цитологическое исследование шейки матки, ПЦР ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) и гистологическое исследование биоптатов участков шейки матки.
Результаты. Результаты лечения пациенток с CIN I-II с использованием препарата, содержащего 3,3'-дииндолилметан (Цервикон®-ДИМ), в виде вагинальных суппозиториев (100 мг дважды в сутки в течение 60 дней на этапе подготовки к биопсии шейки матки с продолжением терапии в течение 4 месяцев после получения гистологического результата) показали клиническую (нормализация кольпоскопической картины), цитологическую (подтвержденное отсутствие LSIL/CIN I и HSIL/CIN II) и микробиологическую (отрицательный результат на ВПЧ ВКР) эффективность с удовлетворительной переносимостью препарата у 78,6% женщин. Заключение. Полученные результаты лечения больных ВПЧ-ассоциированным цервикальным интраэпителиальным поражением низкой и умеренной степени с применением препарата, содержащего 3,3'-дииндолилметан (Цервикон®-ДИМ), можно считать удовлетворительными. Отмечено значительное уменьшение площади слабовыраженных и выраженных цервикаль-ных поражений при использовании Цервикон®-ДИМ непосредственно перед проведением биопсии шейки матки и эксцизи-онных манипуляций на шейке матки.
POSSIBILITIES OF USING CERVICON-DIM IN PATIENTS WITH CERVICAL INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA
N.V. Zarochentseva, L.K. Dzhidzhihia
Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
For correspondence:
Nina V. Zarochentseva, [email protected]
For citation:
Zarochentseva N.V., Dzhidzhihia L.K. Possibilities of using Cervicon-Dim in patients with cervical intraepithelial neoplasia. Issues of Practical Colposcopy & Genital Infections. 2022; (3): 40-46. DOI: 10.46393/27826392_2022_3_40
Key words:
cervical intraepithelial neoplasia, CIN I, CIN II, HPV, 3,3'-diindolylmethane, DIM, Cervicon-DIM
Summary
Cervical cancer (CC) is one of the most common forms of cancer in the Russia and in most countries of the world. Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) precedes the development of cervical cancer. Human papillomavirus (HPV) is the main etiological factor in the development of precancerous changes in the cervix. The tactics of management and treatment of patients with CIN of varying severity were determined. However, despite this, further progression of the process is observed. Therefore, the search for conservative treatments for CIN remains relevant. The purpose of the review: to present our own experience of using a drug containing 3,3'-diindolylmethane (Cervicon-DIM) in patients with CIN both at the stage of preparation for cervical biopsy and for treatment.
Material and methods. 52 patients with low-to-moderate HPV-associated cervical intraepithelial lesions (CIN I—II) were examined and treated with Cervicon-DIM containing 3,3'-diindolylmethane at the stage of preparation for cervical biopsy, as well as during treatment. Colposcopy, cytological examination of the cervix, PCR of HPV with a high carcinogenic risk (HCR), and histological examination of biopsy specimens of the cervix were performed during the primary diagnosis and monitoring of the results of therapy.
Results. The results of treatment of patients with CIN I—II using a preparation containing 3,3'-diindolylmethane (Cervicon®-DIM) in the form of vaginal suppositories (100 mg twice a day for 60 days at the stage of preparation for cervical biopsy with continued therapy for 4 months after receiving the histological result), showed clinical (normalization of the colposcopic picture), cytological (confirmed absence of LSIL/CIN I and HSIL/CIN II) and microbiological (negative result for HPV HRC) efficacy with satisfactory tolerability of the drug in 78.6% of women. Conclusion. The obtained results of treatment of patients with HPV-associated cervical intraepithelial lesions of low and moderate degree, using a drug containing 3,3'-diindolylmethane (Cervicon®-DIM), can be considered satisfactory. A significant decrease in the area of mild and pronounced cervical lesions was noted when using Cervicon®-DIM immediately before cervical biopsy and excisional manipulations on the cervix.
Согласно международным и отечественным рекомендациям, тактика ведения пациенток с церви-кальной эпителиальной неоплазией (CIN) четко определена. Для пациенток с CIN I рекомендована наблюдательная, выжидательная тактика, в то время как при выявлении CIN II-III необходимо применять эксцизионные методы лечения (эксцизия и/или кониза-ция шейки матки) [1-3]. В то же время огромное количество исследований направлено на поиск путей, повышающих элиминацию вируса папилломы человека (ВПЧ) и снижающих риск развития рецидивов заболевания.
В течение многих десятилетий продолжается поиск средств таргетной, или молекулярно-прицельной, терапии, которая может стать одним из значительных направлений медикаментозного лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки [4-6]. Соединение 3,3'-дииндолилметан (DIM), получаемое в результате расщепления индол-3-карбинола (I3C), содержится в овощах семейства крестоцветных (белокочанная капуста, цветная капуста, кольраби, брюссельская капуста, брокколи) и обладает мультитаргетной активностью в отношении молекулярных механизмов патогенеза CIN [4-7]. Было продемонстрировано, что I3C проявляет значительную противоопухолевую эффективность как in vivo, так и in vitro, индуцируя апоптоз клеток и остановку клеточного цикла в фазе G1 [7, 8], влияя на восстановление повреждений ДНК [9], а также сопротивление ангиогенезу, метастазированию и инвазии раковых клеток [10]. DIM - важная субстанция, получаемая из I3C при рН 5,0-7,0 [11], - обладает антипролифе-ративной и проапоптотической активностью в раковых клетках [10, 11]. Существует большое количество доказательств того, что DIM потенциально может предотвращать канцерогенез, развитие опухолей [11-13] и изменять метаболизм эстрогенов у здоровых женщин, особенно в постменопаузе [14, 15]. Метаболизм эстрогена играет одну из ведущих ролей при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной сферы, особенно при раке молочной железы [16-18]. Яичники вырабатывают эстроген в форме исходных молекул эстрона и эстрадиола, которые могут быть необратимо гидроксилиро-
ваны различными путями [18, 19]. Гидроксилирование в положениях С-2, С-4 или С-16 стероидного кольца приводит к образованию метаболитов эстрогена, которые отличаются своей биодоступностью для тканей органов женской половой сферы и активацией рецепторов эстрогена. Результаты нескольких исследований показали, что DIM индуцирует апоптоз в раковых клетках и предотвращает развитие рака [17-20]. В течение длительного времени неоднократно появлялись сообщения о противоопухолевом действии DIM не только при предраке, но и при раке шейки матки (РШМ) - аденокарцино-ме и плоскоклеточном раке [10, 21-23]. Согласно результатам исследования [10], DIM продемонстрировал очевидные анти-пролиферативные и проапоптотические эффекты на клетки карциномы шейки матки в зависимости от времени и дозы, а клеточная линия SiHa показала более высокую чувствительность, чем бессмертные клетки HeLa. Было доказано, что сигнальные пути MAPK и PI3K участвуют в проапоптотическом действии DIM на клетки РШМ. Учитывая, что DIM оказывает вышеуказанное противоопухолевое действие, особенно на клетки SiHa, это может быть полезно для разработки новых терапевтических соединений для лечения предрака шейки матки и РШМ [10]. Необходимы специфические методы лечения различных типов РШМ, поскольку они по-разному реагируют на разные лекарства.
В Российской Федерации в 2018 г. зарегистрирован лекарственный препарат Цервикон®-ДИМ, содержащий DIM в качестве действующего вещества. В основе терапевтического эффекта лежит его способность ускорять элиминацию инфицированных и трансформированных ВПЧ клеток, а также усиливать неспецифический иммунный ответ на ВПЧ-инфекцию (рис. 1).
Рис. 1. Механизм действия 3,3'-дииндолилметана (Цервикон®-ДИМ)
Подавляя экспрессию онкогена Е7 ВПЧ, DIM блокирует его функции [25].
Положительный эффект использования препарата Цервикон®-ДИМ при лечении CIN I—II представлен в ряде проведенных в России исследований [25-27]. По данным многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемо-го двойного слепого исследования, применение дииндолил-метана в виде интравагинальных суппозиториев у пациенток с CIN I-II было значимо эффективнее плацебо (по показателю «полная регрессия CIN после 90-180 дней с начала терапии») и не сопровождалось серьезными нежелательными явлениями. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 17 российских центров изучались эффективность и безопасность вагинальных суппозиториев, содержащих DIM (препарат Цервикон®-ДИМ) [25-27]. Пациентки с гистологически подтвержденной CIN I-II получали Цервикон®-ДИМ в дозе 200 мг/сут в течение 3 месяцев. Эф-
Цитология Кольпоскопия
100 -,
, ON 90 -
80 -
70 -
60
89,8
98,3
83
3 мес.
6 мес.
12 мес.
Рис. 2. Динамика появления нормальной кольпоскопической и цитологической картины через 3, 6 и 12 месяцев лечения препаратом Цервикон®-ДИМ [28]
100 -,
80 -
91,5
Go 60 -
* I
О ^
CD
40 -
20 -
До лечения
6 мес.
12 мес.
Рис. 3. Динамика элиминации ВПЧ высокого онкогенного риска до лечения, через 6 и 12 месяцев [28]
со
9 £
?! О ^ CD
100 -80 -60 -40 -20 -
91,7
8,3
Регрессия CIN I CIN II Персистенция ВПЧ
Рис. 4. Результаты цитологии и ВПЧ-теста через 12 месяцев от начала лечения в основной группе [29]
100 -80 -60 -40 -20 -0 -
69,4
1
25
5,6
Регрессия CIN I CIN II Персистенция ВПЧ
Рис. 5. Результаты цитологии и ВПЧ-теста через 12 месяцев от начала лечения в группе сравнения [29]
фективность терапии оценивалась после окончания курса лечения по результатам гистологического исследования биоп-татов шейки матки. Через 3 месяца в основной группе доля пациенток с полной или частичной регрессией CIN I-II составила 87,3% (разница по сравнению с плацебо статистически достоверна, р = 0,013). Наряду с терапевтической эффективностью препарат продемонстрировал высокую безопасность -по частоте развития нежелательных явлений Цервикон®-ДИМ был сравним с плацебо.
В 2020 г. были опубликованы результаты отечественных наблюдательных исследований, в которых Цер-викон®-ДИМ показал высокую клиническую и микробиологическую эффективность и хорошую переносимость при LSIL/CIN I. И.И. Куценко и соавт. [28], проведя обследование 62 больных ВПЧ-ассоциированным цервикальным интраэпителиальным поражением низкой степени, назначили лечение препаратом Цервикон®-ДИМ. Результаты лечения больных с использованием препарата, содержащего 3,3'-дииндолилметан (Цервикон®-ДИМ), в виде вагинальных суппозиториев (100 мг дважды в сутки в течение 90 дней) показали клиническую (нормализация кольпо-скопической картины у 83,0% больных), цитологическую (подтвержденное отсутствие LSIL у 98,3% женщин) и микробиологическую (ПЦР-негативация ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) у 91,5% женщин) эффективность и удовлетворительную переносимость препарата (рис. 2, 3).
Л.В. Ткаченко и соавт. [29] также провели оценку эффективности тактики ведения пациенток с CIN I. Было выполнено комплексное клинико-лабораторное обследование 72 пациенток в возрасте от 18 до 35 лет с морфологически верифицированной CIN I. Основную группу составили 36 пациенток, которым наряду с активным наблюдением назначались вагинальные суппозитории Цервикон®-ДИМ в дозе 200 мг/сут в течение 3 месяцев. В группу сравнения вошли 36 пациенток, которым, согласно клиническим рекомендациям, выбрана тактика активного наблюдения.
Согласно полученным результатам, через 12 месяцев в основной группе регрессия CIN I наблюдалась у 91,7% пациенток, персистенция - в 8,3% случаев, в то время как в группе сравнения регрессия CIN I отмечена в 69,4% случаев, а персистенция - у 25% больных, прогрессия же в CIN II - в 5,6% случаев (рис. 4, 5).
В исследовании 2022 г. [30] изучалась эффективность препарата Цервикон®-ДИМ для элиминации ВПЧ ВКР при CIN различной степени тяжести. Было проведено комплексное обследование 150 женщин в возрасте от 20 до 49 лет с CIN различной степени тяжести. Полученные данные подчеркивают целесообразность использования при CIN различной степени тяжести препарата Цервикон®-ДИМ в составе комплексной терапии в течение 6 месяцев. Цервикон®-ДИМ позволяет со статистической степенью достоверности элиминировать ВПЧ ВКР у пациенток с CIN I-II, а также ускоряет элиминацию ВПЧ у пациенток с CIN III (р > 0,05). При CIN III Цервикон®-ДИМ снижает количество случаев (p < 0,001), которые требуют расширения оперативного вмешательства (ампутация шейки матки, экстирпация матки), что имеет значение для пациенток репродуктивного возраста.
0
0
Применение препарата на основе дииндолилмета-на Цервикон®-ДИМ включено в российские клинические рекомендации от 2020 г. по патологии шейки матки [3].
Собственное исследование
На базе областного центра по патологии шейки матки поликлинического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ нами были обследованы 52 пациентки в возрасте от 18 до 35 лет с диагнозом CIN I-II, подтвержденным гистологически. Целью исследования являлась оценка эффективности применения Цервикон®-ДИМ на этапе предоперационной подготовки и далее в составе комплексной терапии у пациенток с CIN I-II. Критериями включения в исследование служили: возраст пациенток от 18 до 35 лет; наличие морфологически верифицированной CIN I-II; цитологически подтвержденный диагноз LSIL и HSIL; наличие ВПЧ ВКР. Критериями исключения являлись: наличие острого или обострения хронического воспалительного процесса органов малого таза; злокачественные новообразования любой локализации; индивидуальная непереносимость используемых лекарственных препаратов; беременность; период грудного вскармливания.
Материал и методы. Все пациентки были распределены на две группы. Основную группу составили 28 пациенток, которым наряду с активным наблюдением (с использованием цитологического исследования, коль-поскопии и ВПЧ-тестирования) на этапе предоперационной подготовки назначались вагинальные суппозитории Цервикон®-ДИМ в дозе 200 мг/сут (по 100 мг 2 раза в день) в течение 2 месяцев. В группу сравнения вошли 24 пациентки, которым в соответствии с клиническими рекомендациями (протоколы диагностики и ведения больных) «Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки с позиции профилактики рака» от 2020 г. выбрана тактика активного наблюдения [3]. Согласно протоколу исследования, всем пациенткам проводили обследование (исходно, через 2, 6 и 12 месяцев), включающее микроскопию мазка, цитологическое исследование мазков с экто-и эндоцервикса (жидкостная цитология), ВПЧ-тестиро-вание методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с оценкой вирусной нагрузки и расширенную кольпоскопию. Биопсию шейки матки с последующим гистологическим исследованием выполняли под кольпоско-пическим контролем из наиболее измененных участков шейки матки с использованием аппарата радиоволновой хирургии «Сургитрон» на этапе включения в исследование и через 6 месяцев (при наличии показаний в соответствии с клиническими рекомендациями) от начала наблюдения.
Длительность наблюдения за пациентками составила 12 месяцев. Основой оценки эффективности лечения CIN I-II явился подсчет количества пациенток с полной регрессией CIN I-II через 6 и 12 месяцев от начала активного наблюдения. Признаками полной регрессии CIN I-II были отсутствие признаков CIN I-II при проведении расширенной кольпоскопии; отсутствие ДНК ВПЧ ВКР; отсутствие атипии (NILM) по результатам цитологического исследования шейки матки; отсутствие морфологических признаков CIN I-II в биоптате.
Результаты. По результатам проведенного исследования было выявлено, что в основной группе в возрасте от 18 до 25 лет были 7 (25%) пациенток, в возрасте от 26 до 35 лет -21 (75%) женщина; в группе сравнения - 5 (20,8%) пациенток от 18 до 25 лет и 19 (79,2%) женщин в возрасте от 26 до 35 лет. Средний возраст менархе - 13,1 года, начала половой жизни -15,8 года (р < 0,05). В анамнезе у исследуемых женщин - наличие беременностей у 18/28 в основной группе (64,3%) и 14/24 (58,3%) в группе сравнения, родов - у 14/28 (50%) и 12/24 (50%) женщин соответственно в основной группе и группе сравнения. Результаты цитологического исследования показали, что в основной группе было выявлено 16/28 (57,1%) пациенток с Ь8ШСШ I и 12/28 (42,9%) женщин с ИБИ/СШ II, в группе сравнения - 16/24 (67%) пациенток с Ь8ШСШ I и 8/24 (33%) женщин с НШЬ/СВД II. Результаты генотипирования выявили, что среди высокоонкогенных типов ВПЧ при СШ I у пациенток обеих групп преобладали: 16-й тип (42,9 и 42% соответственно), 18-й тип (32,1 и 33,3% соответственно), 31-й тип (14,3 и 16,7% соответственно) и 33-й тип (10,7 и 8,% соответственно). При расширенной кольпоскопии у всех обследуемых пациенток выявлены аномальные кольпоскопические картины, характеризующиеся наличием слабовыраженных и выраженных поражений многослойного плоского эпителия шейки матки, что послужило показанием к выполнению биопсии шейки матки, выскабливания цервикального канала и гистологического исследования биоптата.
Через 2 месяца от начала лечения в ходе цитологического мониторинга в основной группе количество пациенток с ЬЗШСШ I снизилось и составило 4/28 (14,3%), что в два раза ниже, чем в группе сравнения -8/24 (33,3%) (р < 0,05). Доля пациенток с ШШСШ II в основной группе также уменьшилась по сравнению с группой сравнения - 6/28 (21,4%) и 10/24 (41,6%) соответственно. Обращает на себя внимание тот факт, что у пациенток, получавших Цервикон®-ДИМ, перед проведением биопсии шейки матки отмечено значительное уменьшение площади слабовыраженных и выраженных цервикальных поражений, в то время как у пациенток группы сравнения выраженного улучшения динамики кольпоскопических картин не отмечено.
Повторное цитологическое исследование, проведенное через 6 месяцев от начала наблюдения, показало отсутствие патологических изменений у 20/28 (71,4%) пациенток основной группы и у 10/24 (41,6%) больных группы сравнения. Персистенция ВПЧ сохранялась у каждой третьей женщины группы сравнения, в то время как в основной группе наблюдалась лишь у 6/28 (21,4%) женщин. При расширенной кольпоскопии у большинства обследуемых пациенток - 22/28 (78,6%) в основной группе выявлены нормальные кольпоскопические картины, в то время как в группе сравнения - только у 6/24 (25%) женщин.
В ходе цитологического исследования через 12 месяцев с момента начала терапии в основной группе пациенток, получавших Цервикон®-ДИМ, Ъ8ИУСШ I было диагностировано лишь у 2/28 (7,2%) пациенток. У 4/28 (14,3%) пациенток было обнаружено ЫШЬ/СМ II. У 22/28 (78,5%) пациенток при проведении расширенной кольпоскопии па-
тология шейки матки отсутствовала, а также был выявлен отрицательный результат ДНК ВПЧ ВКР. В группе сравнения результаты цитологического исследования и расширенной кольпоскопии свидетельствовали о наличии признаков LSIL/CIN I у 10/24 (41,7%) пациенток, а HSIL/CIN II - у 14/24 (58,3%) больных, что в дальнейшем морфологически были подтверждено как CIN I и CIN II соответственно. Перси-стенция ВПЧ сохранялась у 18/24 (75%) пациенток.
Клинический случай 1
Пациентка П.А., 26 лет, курит, в анамнезе беременностей не было. По результатам цитологического исследования обнаружено LSIL. После проведения ВПЧ-теста выявлен 18-й тип в высокой вирусной нагрузке - 5,1 (норма до 3,2). Длительность персистенции ВПЧ 18-го типа - 3 года. При расширенной кольпоскопии -признаки аномальной картины - подозрение на LSIL (рис. 6). В течение 2 месяцев до проведения биопсии шейки матки, кюретажа цервикального канала получала Цервикон®-ДИМ интравагинально по 1 суппозиторию (100 мг) 2 раза в день. По результатам гистологического исследования фрагмент шейки матки с LSIL/CIN I, признаками ВПЧ-инфекции и хронического цервицита. Пациентке рекомендовано продолжение терапии Цер-виконом-ДИМ по 1 суппозиторию во влагалище 2 раза
в день в течение 4 месяцев. В результате постлечебного мониторинга в течение 12 месяцев (с 2019 по 2020 г.) ВПЧ ВКР не выявлен. По результатам цитологического исследования атипии не выявлено (№ЬЫ), при проведении расширенной кольпоскопии определялась нормальная кольпоскопическая картина (рис. 7).
Клинический случай 2
Пациентка А.Б., 28 лет. В анамнезе: беременности - 3, аборт - 1, выкидыш - 1, роды - 1. На протяжении 7 лет наблюдается с хроническим цервицитом, неоднократно проходила курсы местной терапии. В течение 3 лет наблюдается персистенция ВПЧ 16-го типа (титр 6,75). При проведении цитологического исследования выявлено поражение тяжелой степени тяжести (ЫБШСШ II). Произведена прицельная биопсия шейки матки - гистологическое заключение: Ш1Ъ/СШ II (рис. 8). Согласно клиническим рекомендациям, пациентке было запланировано проведение эксцизионного лечения ЯМ II. На этапе предэксцизионной подготовки был назначен препарат Цервикон®-ДИМ по 1 свече во влагалище 2 раза в день в течение 2 месяцев.
На фоне применения Цервикона-ДИМ интравагинально количество ВПЧ 16-го типа уменьшилось в 2 раза -с 6,7 до 3,2. Проведена эксцизия шейки матки. По резуль-
Рис. 6. Аномальная кольпоскопическая картина. По результатам гистологического исследования - ЬБИ/ОЫ I: А - вид шейки матки до лечения; Б - вид шейки матки после обработки уксусной кислотой - плотный ацетобелый эпителий на 12 и 6 часах; В - вид шейки матки после пробы Шиллера: ярко-желтая йоднегативная зона на 12 и 6 часах
Рис. 7. Кольпоскопическая картина шейки матки после окончания терапии: А - вид шейки матки после эксцизионной биопсии шейки матки; Б - вид шейки матки после обработки уксусной кислотой - патологии не выявлено; В - вид шейки матки после пробы Шиллера - патологии не выявлено
Рис. 8. Аномальная кольпоскопическая картина. По результатам гистологического исследования - НБИ/СИЧ II: А - вид шейки матки до лечения после обработки уксусной кислотой - плотный ацетобелый эптелий на 12 и 6 часах; Б - вид шейки матки после пробы Шиллера: ярко-желтая йоднегативная зона на широком протяжении экзоцервикса
Рис. 9. Состояние после применения препарата Цервикон®-ДИМ в течение 2 месяцев: А - вид шейки матки после уксусной пробы - тонкий ацетобелый эптелий на 6 часах, размеры участка плотного ацетобелого эпителия уменьшились; Б - вид шейки матки после теста Шиллера -йоднегативный участок на 6 часах
Рис. 10. Аномальная кольпоскопическая картина. По результатам гистологического исследования - НБИ/СИЧ II: А - вид шейки матки после уксусной пробы - плотный ацетобелый эптелий на 12, 3 и 4-6 часах; Б - вид шейки матки после теста Шиллера - йоднегативный участок на 12, 3 и 4-6 часах
Рис. 11. Кольпоскопическая картина шейки матки после терапии Цервиконом-ДИМ. Вид шейки матки после петлевой эксцизии шейки матки: А - вид шейки матки после обработки уксусной кислотой - плотный ацетобелый эпителий на 3 и 7 часах; Б - вид шейки матки после пробы Шиллера - йоднегативная зона на 3 и 7 часах
татам гистологического исследования - LSIL/СIN I (рис. 9). Таким образом, спустя 2 месяца после лечения Цервико-ном-ДИМ уменьшились площадь и степень выраженности поражения, снизилась вирусная нагрузка, улучшились результаты цитологического и гистологического исследований.
Клинический случай 3
Пациентка Б.Е., 35 лет. Обратилась после проведенной несколько лет назад петлевой эксцизии по поводу НЖЬ/СШ II. В анамнезе: беременности - 2, роды - 1, медицинский аборт -1. Наблюдалась по поводу эктопии шейки матки с 20 лет. ВПЧ ВКР был впервые выявлен в 27 лет. Проводилась многократная терапия иммуномодулирующими препаратами. По результатам цитологического исследования в настоящее время диагностировано НЖЬ/СШ II. ВПЧ 16-го типа (5,19), 51-го типа (3,3) - в высокой вирусной нагрузке. Произведена широкая петлевая эксцизия шейки матки ^ЕЕР) + выскабливание цервикального канала. Результат гистологического исследования показал структурные особенности Н5ГЬ с распространением изменений на эпителий эндоцервикальных крипт, хронический цервицит. Повторный осмотр был проведен через 3 месяца после радиоволновой эксцизии: по результатам цитологического исследования - ASCUS, при ВПЧ-тестирова-нии - 16-й тип (5,1) в повышенной вирусной нагрузке. Коль-поскопическая картина представлена на рис. 10.
Пациентке была назначена терапия Цервико-ном-ДИМ в течение 3 месяцев. Спустя 3 месяца по результатам кольпоскопического исследования зона ацетобелого эпителия уменьшилась (рис. 11). При ВПЧ-типировании было выявлено, что вирусная нагрузка ВПЧ 16-го типа снизилась (с 5,1 до 1,9), по результатам цитологического
исследования атипии не выявлено (NILM). Было решено продлить лечение Цервиконом-ДИМ на 3 месяца.
Заключение
Таким образом, применение суппозиториев Церви-кон®-ДИМ целесообразно при наблюдении за пациентками с установленным диагнозом LSIL/CIN I [25-30], также ин-травагинальное введение суппозиториев Цервикон®-ДИМ в дозе 200 мг/сут (по 1 суппозиторию 2 раза в сутки) необходимо на этапе предэксцизионной подготовки у пациенток с CIN II-III, что позволяет снизить вирусную нагрузку, уменьшить площадь плоскоклеточного поражения и степень поражения шейки матки, тем самым уменьшая объем удаляемого поражения шейки. Более того, при наблюдении за пациентками с ВПЧ-ассоциированными CIN уже после применения эксцизионных методов лечения назначение интравагинально препарата Цервикон®-ДИМ предотвращает развитие рецидива заболевания и позволяет избежать повторных эксцизионных вмешательств. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о возможности включения препарата Цервикон®-ДИМ, обладающего мультитаргетной противоопухолевой активностью, блокирующего молекулярные механизмы патологической пролиферации и озлокачествления ВПЧ-инфицирован-ных клеток шейки матки, в комплекс лечения CIN разных степеней у женщин разных возрастных групп.
Литература
1. Диагностика, лечение и профилактика цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Под ред. В.Н. При-лепской, Г.Т. Сухих. М.: МЕДпресс-информ, 2020.
2. Зароченцева Н.В., Логутова Л.С., Джиджихия Л.К. Тактика ведения пациенток с цервикальными интраэпите-лиальными неоплазиями и необходимость применения противовирусной терапии. Русский медицинский журнал. 2016; 5: 305-311.
3. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки. Клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ), Общероссийской общественной организации «Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы» (РОСОРС). М., 2020.
4. Kiselev V.I. Diindolylmethane-based drug for the treatment of hyperplastic and inflammatory diseases. WO 2011/136691 A1. 2011.
5. Banerjee S., Kong D., Wang Z. et al. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3'-diindolyl-methane (DIM): from bench to clinic. Mutat. Res. 2011; 728 (1-2): 47-66.
6. Fowke J.H., Longcope C., Hebert J.R. Brassica vegetable consumption shifts estrogen metabolism in healthy postmenopausal women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000; 9 (8): 773-779.
7. Higdon J.V., Delage B., Williams D.E., Dashwood R.H. Cruciferous vegetables and human cancer risk: epidemiologic evidence and mechanistic basis. Pharmacol. Res. 2007; 55 (3): 224-236.
8. Rogan E.G. The natural chemopreventive compound in-dole-3-carbinol: state of the science. In Vivo. 2006; 20 (2): 221-228.
9. Ahmad A., Sakr W.A., Wahidur Rahman K.M. Anticancer properties of indole compounds: mechanism of apoptosis induction and role in chemotherapy. Curr. Drug Targets. 2010; 11 (6): 652-666.
10. Zhu J., Li Y., Guan C., Chen Z. Anti-proliferative and pro-ap-optotic effects of 3,3'-diindolylmethane in human cervical cancer cells. Oncol. Rep. 2012; 28 (3): 1063-1068.
11. Chen D.Z., Qi M., Auborn K.J., Carter T.H. Indole-3-carbinol and diindolylmethane induce apoptosis of human cervical cancer cells and in murine HPV16- transgenic preneoplastic cervical epithelium. J. Nutr. 2001; 131 (12): 3294-3302.
12. Sepkovic D.W., Stein J., Carlisle A.D. et al. Diindolylmeth-ane inhibits cervical dysplasia, alters estrogen metabolism, and enhances immune response in the K14-HPV16 transgenic mouse model. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009; 18 (11): 2957-2964.
13. Dalessandri K.M., Firestone G.L., Fitch M.D. et al. Pilot study: effect of 3,3'-diindolylmethane supplements on urinary hormone metabolites in postmenopausal women with a history of early-stage breast cancer. Nutr. Cancer. 2004; 50 (2): 161-167.
14. Yaeger J.D., Davidson N.E. Estrogen carcinogenesis in breast cancer. N. Engl. J. Med. 2006; 354 (3): 270-282.
15. Fuhrman B.J., Schairer C., Gail M.H. et al. Estrogen metabolism and risk of breast cancer in postmenopausal women. J. Natl. Cancer Inst. 2012; 104 (4): 326-339.
16. Gruber C.J., Tschugguel W., Schneeberger C., Huber J.C. Production and actions of estrogens. N. Engl. J. Med. 2002; 346 (5): 340-352.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
Falk R.T., Brinton L.A., Dorgan J.F. et al. Relationship of serum estrogens and estrogen metabolites to postmenopausal breast cancer risk: a nested case-control study. Breast Cancer Res. 2013; 15 (2): R34.
Hedrick E., Li X., Cheng Y. et al. Potent inhibition of breast cancer by bis-indolederived nuclear receptor 4A1 (NR4A1) antagonists. Breast Can. Res. Treat. 2019; 177 (1): 29-40. Michnovicz J.J. Increased estrogen 2-hydroxylation in obese women using oral indole-3-carbinol. Int. J. Obes. Relat. Me-tab. Disord. 1998; 22 (3): 227-229.
Yerushalmi R., Bargil S., Ber Y. et al. 3,3-Diindolylmethane (DIM): a nutritional intervention and its impact on breast density in healthy BRCA carriers. A prospective clinical trial. Carcinogenesis. 2020; 41 (10): 1395-1401. Del Priore G., Gudipudi D.K., Montemarano N. et al. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecol. Oncol. 2010; 116 (3): 464-467.
Zeligs M.A., Sepkovic D.W., Manrique C. et al. Absorption-enhanced 3,3'-diindolylmethane: human use in HPV-related, benign and pre-cancerous conditions. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2002; 43: Abs. 3198. Castanon A., Tristram A., Mesher D. et al. Effect of diin-dolylmethane supplementation on low-grade cervical cyto-logical abnormalities: double-blind, randomised, controlled trial. Br. J. Cancer. 2012; 106 (1): 45-52. Vermillion Maier M.L., Siddens L.K., Uesugi S.L. et al. 3,3'-diin-dolylmethane exhibits significant metabolism after oral dosing in humans. Drug Metab. Dispos. 2021; 49 (8): 694-705. Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н. и др. Консервативная терапия CIN I-II вагинальными суппозиториями Цер-викон-ДИМ (промежуточные результаты клинического исследования). Медицинский совет. 2014; 17: 140-143. Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И. и др. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолилметана у пациентов с цервикальной ин-траэпителиальной неоплазией (CIN1-2). Акушерство и гинекология. 2018; 9: 91-98.
Ashrafian L., Sukhikh G., Kiselev V. et al. Double-blind randomized placebo-controlled multicenter clinical trial (phase IIa) on diindolylmethane's efficacy and safety in the treatment of CIN: implications for cervical cancer prevention. EPMA J. 2015; 6: 25.
Куценко И.И., Боровиков И.О., Горринг Х.И. и др. Опыт клинического применения дииндолилметана в лечении ассоциированного с вирусом папилломы человека цер-викального поражения низкой степени. Медицинский совет. 2020; 3: 25-31.
Ткаченко Л.В., Свиридова Н.И., Костенко Т.И. и др. Современный подход к тактике ведения пациенток с цер-викальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени. Гинекология. 2020; 22 (6): 56-61. Пестрикова Т.Ю., Исмайлова А.Ф., Юрасова Е.А., Тульвинская О.С. Тактика персонифицированного ведения больных с цервикальными интраэпителиаль-ными неоплазиями шейки матки различной степени тяжести. Гинекология. 2022; 24 (2): 150-156.
