Исследование эффективности препарата Цервикон-ДИМ у пациенток с диагнозом cin1-2 степени Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Текущий раздел: Гинекология

Исследование эффективности препарата Цервикон-ДИМ у пациенток с диагнозом CIN1-2 степени.

АшрафянЛ.А.1, СухихГ.Т.2, КиселевВ.И.3, ПальцевМ.А.4, АполихинаИ.А.2, Друх В.М.3, Кузнецов И.Н.5, Муйжнек Е.Л.6, Андрианова Е.А.5

1ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; 117997, г. Москва, ул. Профсоюзная, д. 86.;

2ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ, Российская Федерация, 117198, Москва, ул. акад. Опарина д.4.

3Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»; 1117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д.6;

4ФГБУ «Российская Академия Наук», Российская Федерация,119991, Москва, Ленинский пр., д.14.

5Закрытое акционерное общество «ИльмиксГрупп»; 121248, г. Москва, Кутузовский пр-т., д. 12, стр. 2

6Закрытое акционерное общество «МираксБиоФарма»; 121248, г. Москва, Кутузовский пр-т., д. 12, стр. 2

Адрес документа для ссылки: http://vestnik-

rncrr.ru/vestnik/v15/papers/ashrafyan_v15 .htm Статья опубликована 30 ноября 2015 года.

Контактная информация:

Ашрафян Левон Андреевич - д.м.н., член-корреспондент РАН, руководитель отделения комбинированных методов лечения гинекологических заболеваний отдела хирургии РНЦРР;

Сухих Геннадий Тихонович - д.м.н, академик РАН, директор ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ;

Киселев Всеволод Иванович - д.б.н., член-корреспондент РАН, заместитель директора по науке Института медико-биологических проблем РУДН; Аполихина Инна Анатольевна - д.м.н., руководитель гинекологического отделения восстановительного лечения ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова»;

Друх Вадим Михайлович - к.м.н., руководитель научных проектов Института медико-биологических проблем РУДН;

Кузнецов Игорь Николаевич - к.б.н, генеральный директор ЗАО «ИльмиксГрупп»;

Муйжнек Екатерина Леонидовна - к.б.н., директор по науке ЗАО «МираксБиоФарма»;

Андрианова Евгения Александровна - медицинский советник ЗАО «ИльмиксГрупп»;

*Контактное лицо: Андрианова Евгения Александровна e-mail: AndrianovaEA@ilmixgroup.ru

Резюме.

Цель исследования. Оценка эффективности терапии препаратом Цервикон-ДИМ на основе дииндолилметана (ДИМ) в лекарственной форме «суппозитории вагинальные» у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией 1-2 степени (CIN 1-2).

Материалы и методы. В исследование были включены 65 пациенток с диагнозом CIN 1-2, которые были рандомизированы в две группы. Пациентки первой экспериментальной группы получали исследуемый препарат интравагинально в дозе 200 мг ДИМ в сутки. Пациентки второй группы получали плацебо. Эффективность оценивалась после трех месяцев терапии. Критерием эффективности служила полная или частичная регрессия CIN по результатам гистологического и кольпоскопического обследования.

Результаты. Было показано, что эффективность интравагинального применения исследуемого препарата в дозе 200 мг ДИМ в сутки по результатам гистологического исследования была статистически значимо выше, чем в группе плацебо при терапии в течение трех месяцев (93,7% и 37,5%, р=0,0069). Эффективность терапии препаратом Цервикон-ДИМ в дозе 200 мг ДИМ в сутки по результатам кольпоскопического исследования также была значимо выше, чем в группе плацебо (78,1% и 51,5%; p=0,023).

Выводы. Препарат Цервикон-ДИМ продемонстрировал многообещающие результаты в эффективности лечения больных с CIN 1 -2 при терапии в течение трех месяцев.

Ключевые слова: 3,3'-дииндолилметан (ДИМ), суппозитории, CIN, клиническое исследование, безопасность.

Ashrafian L A.1, Sukhikh G.T.2, Kiselev V.I.3, Paltsev M.A.4, Apolikhina I.A.2, Drukh V.M.3, Kuznetsov I.N.5, Muyzhnek E.L.6, Andrianova E.A.5

1Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow

2Federal State Budget Institution «Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology» of the Ministry of Health of Russian Federation; 4, Akademika Oparina Str., Moscow, 117198 ;

3Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Peoples' Friendship University of Russia" (PFUR); 6, Mikluho-Maklaya Str., Moscow, 117198 ; 4Federal State Budget Institution «Russian Academy of Sciences», Leninsky av., 14, Moscow,119991 ;

5CJSC «IlmixGroup»; 12 Kutuzovsky av., Moscow, 121248; 6CJSC «MiraxBioPharma»; 12 Kutuzovsky av., Moscow, 121248;

A study of the efficacy of Cervikon-DIM medication in patients with grade 1-2 cervical intraepithelial neoplasia (CIN 1-2)

Contact Information:

Ashrafyan Levon Andreevich - MD, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Oncogynecology Russian Scientific Center of Rentgenradiology of the Ministry of Health of Russia; Kiselev Vsevolod Ivanovich - Doctor of Biological Sciences, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Deputy Director for Science of the Institute of Medico-Biological Problems (PFUR);

Sukhikh Gennady Tihonovich - MD, Academician of the Russian Academy of Sciences, the Director of Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of Russian Federation;

Apolikhina Inna Anatolievna - MD, Professor, Head of Gynecological Rehabilitation Department, Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of Russian Federation;

Drukh Vadim Mikhailovich - Candidate of Medical Sciences, Research Project Director of the Institute of Medico-Biological Problems (PFUR); Kuznetsov Igor Nikolaevich - Candidate of Biological Sciences, General Director of PLC «IlmixGroup»;

Muyzhnek Ekaterina Leonidovna - Candidate of Biological Sciences, Science Director of PLC «MiraxBioPharma»;

Andrianova Evgeniya Aleksandrovna - medical adviser of PLC «IlmixGroup»; Abstract

Purpose of the study: To evaluate effectiveness of suppository medication Cervikon-DIM in patients with cervical CIN 1-2.

Materials and methods: 65 patients with grade 1-2 CIN were included and randomized into two groups. The patients in the first experimental group received 200 mg DIM intravaginally per day. Patients in the second group received placebo. Efficacy was assessed after three months of therapy for a complete or partial regression of cervical lesions according to histological and colposcopic examination.

Results: Based on histology results, statistically significant difference in efficacy between intravaginal application of the study medication (200 mg DIM per day) and placebo was demonstrated at 3 months of therapy (93,7% и 37,5%, р=0,0069). There was also statistically significant difference between experimental group and placebo according to colposcopy results (78,1% и 51,5%; p=0,023).

Conclusions: Cervikon-DIM medication shows promising effectiveness in the treatment of CIN 1-2 at 3 months therapy.

Keywords: 3,3'-diindolylmethane (DIM), suppositories, CIN, clinical trial, safety

Оглавление: Введение

Материалы и методы Результаты и обсуждения Список литературы

Введение.

Рак шейки матки (РШМ) является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей у женщин, занимая седьмое место в общей структуре онкологической заболеваемости (3,8%) и четвертое место среди новообразований у женщин (7,9%) (Ferlay et al., 2013).

Развитию РШМ предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) (Soutter et al., 2006). Этиологическим фактором CIN является ДНК-содержащий вирус папилломы человека (ВПЧ) (16 и 18 типы) (Киселев и др., 2004). Известно, что ДНК ВПЧ кодирует синтез двух онкобелков Е6 и Е7, активирующих механизмы патологической клеточной пролиферации (Burd, 2004). Установлено, что белок E7 одновременно способен блокировать развитие иммунологической защиты (Sasagawa et al., 2012). Отмечено увеличение экспрессии онкобелка Е7 при переходе от CIN 1 к CIN 3, что подтверждает его прогностическую значимость при определении риска злокачественной трансформации цервикального эпителия (Fiedler et al., 2004). Доброкачественные и предраковые заболевания шейки матки сопровождаются также изменением гормонального профиля. В частности, показано понижение соотношения метаболитов эстрадиола 2-OHE1/16a-OHE1 (2-гидроксиэстрон/16а-гидроксиэстрон) в цервикальном канале, что сопровождается увеличением продолжительности эстроген-зависимого пролиферативного сигнала (Lord et al., 2002).

На фоне инфекции ВПЧ наблюдается аномальное метилирование в генах-онкосупрессорах, вовлеченных в канцерогенез, что приводит к подавлению их функционирования (Duenas-Gonzalez et al., 2005). К настоящему времени идентифицировано много генов, эпигенетические повреждения которых

являются основным механизмом их инактивации при развитии опухоли (Denko et al., 2000).

В настоящее время среди клиницистов нет единого мнения относительно тактики ведения пациенток с CIN. В то время как устранение CIN 3 достигается хирургическим методом (Inaba et al., 2014), пациенткам с диагнозом CIN 1 рекомендуется наблюдение без активного лечения с последующими цитологическими и кольпоскопическими обследованиями. При CIN 2 преимущественно назначается деструктивная терапия, которая, однако, не предотвращает развитие рецидивов (Kocken et al., 2011). Наиболее адекватным методом лечения является комбинированная терапия, включающая препараты с мультитаргетным, в том числе противорецидивным механизмом действия, а также индукторы интерферона, блокирующие деление инфицированных клеток.

Фармакологическая субстанция индол-3-карбинол (И3К) и его метаболит 3,3'-дииндолилметан (ДИМ) индуцируют апоптоз клеток, инфицированных ВПЧ, а также останавливают ВПЧ-обусловленную пролиферацию инфицированных эпителиальных клеток (Zhu et al., 2012). Показано, что И3К и ДИМ ингибируют в трансформированных клетках активность ядерного фактора транскрипции NF-?B, опосредующего проведение провоспалительных сигналов (Sales, Katz, 2012). ДИМ и И3К нормализуют обмен эстрогенов, вызывая преимущественное образование антипролиферативного метаболита 2-OHE1 (Lord et al, 2002). Кроме того, ДИМ деметилирует гены-онкосупрессоры опухолей женской репродуктивной системы, останавливая трансформацию ткани шейки матки (Wu et al., 2013).

Целью настоящего двойного слепого, рандомизированного, плацебо-контролируемого многоцентрового клинического исследования стало продолжение исследования эффективности препарата Цервикон-ДИМ в лекарственной форме «суппозитории вагинальные» у пациенток с диагнозом CIN 1-2.

Материалы и методы

Тестовые композиции. Суппозитории вагинальные Цервикон-ДИМ (3,3'-дииндолилметан) (100 мг ДИМ на суппозиторий; ЗАО «ИльмиксГрупп», Россия), содержащие липофильную основу, поливинилпирролидон и бутилгидроксианизол; суппозитории с плацебо.

Пациенты и лечение. В исследование безопасности препарата Цервикон-ДИМ было включено 65 пациенток в возрасте 29,4±6,9 лет с гистологически верифицированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией 1 -2 степени (CIN 1-2). Площадь участков дисплазии цервикального эпителия не должна была быть менее 1 см2.

За 45 дней до начала периода активной терапии испытуемые проходили скрининговое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, кольпоскопию, ПАП-тест, биопсию шейки матки, УЗИ органов малого таза, клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, ЭКГ. Из исследования исключались пациентки с повышенной чувствительностью к компонентам препарата и имеющие аллергические реакции на йодсодержащие препараты в анамнезе. Были исключены пациентки с инфекцией мочеполовой системы в фазе активного воспаления, заболеваниями сердечно-сосудистой и нервной системы, почечной или печеночной недостаточностью, а также имеющие злокачественные новообразования любой локализации, цервикальную интраэпителиальную неоплазию 3-ей степени (CIN 3) или CIS (cancer in situ). В качестве критериев исключения из исследования были также приняты положительные тесты RW или ВИЧ, беременность и лактация, злоупотребление алкоголем, наркотическая или лекарственная зависимость. Не допускалось использование других экспериментальных препаратов за 30 дней до приема первой дозы исследуемого препарата.

После подписания информированного согласия испытуемых распределили на две группы. Пациенткам первой группы (32 человека) исследуемый препарат назначался в дозе 200 мг ДИМ в сутки (1 суппозиторий исследуемого препарата 2 раза в сутки). Вторая группа пациенток(33 человека) получала препарат сравнения (1 суппозиторий с плацебо 2 раза в сутки). Активная терапия проводилась в течение 90 дней. Исследование предусматривало три контрольных визита: в начале исследования, через 30 и через 90 дней после начала исследования.

Оценка эффективности терапии проводилась клинически и с помощью инструментально-лабораторных методов исследования. Мониторинг безопасности исследуемой терапии выполнялся на основании анализа жалоб, данных физикального осмотра, клинического анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови (определение уровня глюкозы, белка, креатинина, общего билирубина, активности аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ)). Проводилось измерение температуры тела, частоты сердечных сокращений (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД), систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), регистрация ЭКГ. Все нежелательные явления (НЯ), наблюдавшиеся в процессе исследования, регистрировались с учетом их характера, степени выраженности и длительности.

Эффективность терапии оценивалась путем определения способности препарата вызывать регрессию CIN 1-2 степени. Для оценки наступления регрессии CIN (положительный ответ на лечение) использовался главный критерий эффективности - доля пациенток с полной или частичной регрессией

CIN через 3 месяца после начала применения препарата Цервикон-ДИМ на основании результатов гистологического исследования биоптатов пораженных участков шейки матки, а также кольпоскопии. Подсчитывалось число пациенток, у которых подтверждено отсутствие либо уменьшение степени CIN по данным морфологического исследования. Сохранение фокусов CIN считалось отрицательным ответом на лечение.

Статистическая обработка. Для определения статистической значимости различий в долях пациентов между группами использован критерий хи-квадрат (Х2) и точный критерий Фишера. Уровень значимости (ошибка I рода) не превысил 0,05 (двусторонний критерий). Оценка 95% доверительных интервалов для показателя с бинарным типом шкалы производилась по методу Клоппера-Пирсона. Для статистической обработки результатов исследования использован пакет прикладных программ IBM® SPSS® Statistics версии 20.0.0 (IBM® Corporation), в операционной среде Microsoft Windows XP Professional.

Результаты.

В проведенных ранее клинических исследованиях препарата Цервикон-ДИМ при лечении больных с CIN 1-2 (Киселев и др., 2014) была показана эффективность препарата Цервикон-ДИМ как в дозе 100 мг ДИМ в сутки, так и 200 мг ДИМ в сутки уже через три месяца терапии. Однако статистически значимые различия в эффективности по сравнению с группой плацебо проявлялись только при дозировке препарата 200 мг ДИМ в сутки, в связи с чем данная дозировка была признана оптимальной.

В настоящем исследовании приняли участие 65 пациенток с гистологически верифицированным диагнозом CIN 1-2, которые были распределены на две группы - группу приема препарата Цервикон-ДИМ в дозе 200 мг ДИМ в сутки и группу плацебо. Эффективность терапии препаратом Цервикон-ДИМ оценивалась по результатам гистологического исследования биоптатов пораженных участков шейки матки и по данным кольпоскопии. По итогам гистологического исследования подсчитывалось число пациенток, у которых, согласно данным морфологического исследования, наблюдалась нормализация гистологической картины.

Данные гистологического обследования были получены для 24 пациенток. Результаты определения эффективности терапии при интравагинальном применении препарата Цервикон-ДИМ в дозировке 200 мг ДИМ в сутки в течение трех месяцев представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты эффективности терапии препаратом Цервикон-ДИМ в дозе 200 мг ДИМ в сутки в течение трех месяцев по данным гистологического обследования у пациенток с CIN 1-2

Эффект терапии по данным гистологии

Цервикон-ДИМ 200 мг/сут Плацебо

Количество пациенток Доля в группе(%) 95% ДИ Количество пациенток Доля в группе (%) 95% ДИ

Нет 1 6,3 0,230,2 5 62,5 24,5-91,5

Да 15 93,7 69,899,8 3 37,5 8,5-75,5

Нормализация данных гистологического исследования Цервикон-ДИМ до полной регрессии CIN наблюдалась у 15 пациенток (93,7%), применявших исследуемый препарат в дозе 200 мг ДИМ в сутки. При этом эффективность препарата Цервикон-ДИМ по объективным данным гистологического обследования была выше, чем плацебо (93,7% и 37,5%, соответственно) (рисунок 1). Данный эффект был статистически значимым (р=0,0069 - точный критерий Фишера, р=0,0027 - критерий хи-квадрат).

Рисунок 1. Оценка показателей эффективности по данным гистологии (нормализация гистологической картины)

Критерием эффективности проведенной терапии служило также устранение аномальной кольпоскопической картины, к признакам которой относятся атрофия эпителия, атипические сосуды, лейкоплакия или кератоз,

мозаика и пунктация на фоне ацето-белого эпителия в йод-негативной зоне. По результатам сравнения эффективности терапии в группах исследования по данным кольпоскопического обследования (нормализация кольпоскопической картины) было установлено, что в группе терапии Цервикон-ДИМ 200 мг/сут эффективность была значимо выше, чем в группе плацебо (р=0,023 - точный критерий Фишера; р=0,025 - критерий хи-квадрат). Эффективность составила 78,1% и 51,5%, соответственно (таблица 2, рисунок 2).

Таблица 2. Результаты эффективности терапии препаратом Цервикон-ДИМ в дозе 200 мг ДИМ в сутки в течение трех месяцев по данным кольпоскопического обследования у пациенток с CIN 1-2

Эффект терапии по данным кольпоскопии

Цервикон-ДИМ 200 мг/сут Плацебо

Количество пациенток Доля в группе(%) 95% ДИ Количество пациенток Доля в группе (%) 95% ДИ

Нет 7 21,9 9,339,9 16 48,5 33,5-69,2

Да 25 78,1 60,190,7 17 51,5 30,6-73,2

Рисунок 2. Оценка показателей эффективности по данным кольпоскопии (нормализация кольпоскопической картины)

Таким образом, проведенное клиническое исследование подтвердило эффективность препарата Цервикон-ДИМ в лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1-2 степени.

Научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы были выполнены в ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» в рамках исполнения договора № 02.G25.31.0080 от «23» мая 2013 г. на реализацию комплексного проекта по созданию высокотехнологичного производства «Производство лекарственных средств на основе биотехнологий для лечения социально значимых заболеваний» финансируемого Министерством образования и науки Российской Федерации в соответствии с постановлением Правительства РФ № 218 от 9 апреля 2010 года.

Список литературы:

1. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Бударина С.О. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии профилактики. М.: «Медиа Медика». Гинекология, 2004. Т. 6. № 4. С. 174-180.

2. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Друх В.М. и др. Клиническое исследование по

изучению эффективности суппозиториев «Цервикон-ДИМ» при лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой и средней степени. Вестник РНЦРР. 2014. № 14. URL:

http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v14/papers/pchelintseva_v14.htm

3. BurdE.M. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev. 2003. V. 16. No 1. P. 1-17.

4. DenkoN., Schindler C., KoongA., et al. Epigenetic regulation of gene expression

in cervical cancer cells by the tumor microenvironment. Clin Cancer Res. 2000. V. 6. No 2. P. 480-487.

5. Duenas-Gonzalez A., Lizano M., Candelaria M., et al. Epigenetics of cervical cancer.An overview and therapeutic perspectives. Mol Cancer. 2005. V. 4. P. 38. URL: http ://www.molecular-cancer.com/ content/4/1/38.

6. Esteller M.., Corn P.G., Baylin S.B., et al. A Gene hypermethylation profile of human cancer. Cancer Research. 2001. V. 61. No 8. P.3225-3229.

7. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., et al. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2013. GLOBOCAN 2012 v1.0.

8. Fiedler M., Muller-Holzner E., Viertler H.P., et al. High level HPV-16 E7 oncoprotein expression correlates with reduced pRb-levels in cervical biopsies. FASEB J. 2004. V. 18. No 10. P. 1120-1122.

9. Inaba K., Nagasaka K., Kawana K., et al. High-risk human papillomavirus correlates with recurrence after laser ablation for treatment of patients with cervical intraepithelial neoplasia 3: a long-term follow-up retrospective study. J Obstet Gynaecol Res. 2014. V. 40. No 2. P. 554-560.

10. Kocken M, Helmerhorst T.J., Berkhof J., et al. Risk of recurrent high-grade cervical intraepithelial neoplasia after successful treatment: a long-term multi-cohort study. Lancet Oncol. 2011. V. 12. No 5. P. 441-450.

11. LordR.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites. Altern Med Rev. 2002. V. 7. No 2. P. 112-129.

12. Moscicki A. CIN management guidelines in adolescents and young women. Abstracts the International papillomavirus society symposium. 2007. Warsaw. P.17..

13. Muller H., Fiegl H., Widschwendter A., et al. Prognostic DNA methylation marker in serum of cancer patients. Ann NY Acad Sci. 2004.V. 1022. P. 44-49.

14. Narayan G., Arias-Pulido H., Koul S. Frequent promoter methylation of CDH1, DAPK, RARB and HIC1 genes in carcinoma of cervix uteri: its relationship to clinical outcome. Molecular Cancer. 2003. V. 2. P. 24. URL: http://www.molecular-cancer.com/ content/2/1/24

15. Saavedra K.P., Brebi P.M., Roa J.C.L.A. Epigenetic alterations in preneoplastic and neoplastic lesions of the cervix. Clin Epigenetics. 2012. V. 4. No 1. P. 13. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3502457/.

16. Sales K.J., Katz A.A. Inflammatory pathways in cervical cancer - the UCT contribution. S Afr Med J. 2012. V. 102. No 6. P. 493-496.

17. Sasagawa T., Takagi H., Makinoda S. Immune responses against human papillomavirus (HPV) infection and evasion of host defense in cervical cancer. J Infect Chemother. 2012. V. 18. No 6. P. 807-815.

18. Soutter W.P., Sasieni P., Panoskaltsis T. , Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia. Int J Cancer. 2006. V. 118. No 8. P. 2048-2055

19. Wu T.Y., Khor T.O., Su Z.Y., et al. Epigenetic modifications of Nrf2 by 3,3'-diindolylmethane in vitro in TRAMP C1 cell line and in vivo TRAMP prostate tumors. The AAPS J. 2013. V. 15. No 3. P. 864-874.

20. Zhu J., Li Y., Guan C., et al. Anti-proliferative and pro-apoptotic effects of 3,3'-diindolylmethane in human cervical cancer cells. Oncol Rep. 2012. V. 28. No 3. P. 1063-1068.