CC BY
63#/
ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫЕ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ШЕЙКИ МАТКИ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ. ДИАГНОСТИКА И ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ
л.К. Джиджихия, Н.В. Зароченцева, М.Г. Джавахишвили
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии
Адрес для переписки:
Джиджихия Лела Константиновна, [email protected]
Для цитирования:
Джиджихия Л.К., Зароченцева Н.В., Джавахишвили М.Г. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки низкой степени тяжести. Диагностика и тактика ведения. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2022; (1): 32-41.
Ключевые слова:
плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки низкой степени тяжести, цервикальные интраэпителиальные неоплазии шейки матки, вирус
DOI 10.46393/27826392_2022_1_32
папилломы человека, дисплазия шейки матки Аннотация
Вирус папилломы человека (ВПЧ) является основным этиологическим фактором развития предраковых изменений шейки матки. В этой связи представляется актуальным изучение роли различных типов ВПЧ в развитии интраэпители-альных поражений шейки матки низкой степени тяжести (Ь81Ь).
Цель обзора: представить современные данные об этиологии, патогенезе, возможностях диагностики, тактике лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени тяжести.
Материал и методы. В информационный материал включены данные научных статей по указанной теме теме, содержащихся в PubMed и российской электронной библиотеке eLibrary.ru и опубликованных за последние 20 лет. Основные положения. В обзоре представлены вопросы этиологии, патогенеза, современные возможности диагностики и тактики ведения пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени тяжести, ассоциированными с папилломавирусной инфекцией. Проанализированы результаты многочисленных исследований о распространенности ВПЧ высокого канцерогенного риска, безопасности и эффективности таргетной терапии для лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени тяжести, что позволяет в последующем избежать агрессивной тактики ведения.
Заключение. Правильная тактика ведения пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки низкой степени тяжести позволяет избежать необоснованной терапии, что особенно важно при лечении молодых женщин репродуктивного возраста, планирующих беременность.
SQUAMOUS INTRAEPITHELIAL LESIONS OF THE CERVIX OF LOW SEVERITY. DIAGNOSTICS AND MANAGEMENT TACTICS
L.K. Dzhidzhikhiya, N.V. Zarochentseva, M.G. Dzhavakhishvili Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology
For correspondence:
Lela K. Dzhidzhikhiya, [email protected]
Dzhidzhikhiya L.K., Zarochentseva N.V., Dzhavakhishvili M.G. Squamous intraepithelial lesions of the cervix of low severity. Diagnostics and management tactics. Colposcopy Issues & Genital Infections. 2020; (1): 32-41.
For citation:
Key words:
low severity squamous intraepithelial lesions of the cervix, cervical intraepithelial neoplasia of the cervix, human papillomavirus, cervical dysplasia
DOI 10.46393/27826392_2022_1_32
Annotation
Human papillomavirus (HPV) is the main etiological factor in the development of precancerous changes in the cervix. In this regard, it seems relevant to study the role of various types of HPV in the development of intraepithelial lesions of the cervix of low severity (LSIL).
The purpose of the review: to present current data on the etiology, pathogenesis, diagnostic possibilities, tactics of treatment of low severity squamous intraepithelial lesions of the cervix.
Material and methods. The information material includes data from scientific articles on this topic contained in PubMed and the Russian electronic library eLibrary.ru and published over the past 20 years.
Basic provisions. The review presents the issues of etiology, pathogenesis, modern diagnostic possibilities and tactics of managing patients with low-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix of the uterus associated with human papillomavirus infection. The results of numerous studies on the prevalence of HPV with a high carcinogenic risk, safety and efficacy of targeted therapy for the treatment of low-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix of the uterus were analyzed, which makes it possible to avoid aggressive management tactics in the future.
Conclusion. Proper management of patients with low-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix avoids unnecessary therapy, which is especially important in the treatment of young women of reproductive age planning pregnancy.
В последнее десятилетие отмечается неуклонный рост частоты цервикальных интраэпи-телиальных неоплазий шейки матки (cervical intraepithelial neoplasia, CIN), или плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (squamous intraepithelial lesion, SIL) [1].
В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2014 г. выделены эпителиальные поражения шейки матки низкой степени тяжести (low grade squamous intraepithelial lesion, LSIL), что соответствует CIN I: плоская кондилома, койлоцитоз, койлоцитарная атипия - прогностически более благоприятные поражения (код МКБ-10 8077/0) [2]. Плоскоклеточные интраэпи-телиальные поражения низкой степени (LSIL) -это изменения, связанные с цитопатическим действием вируса папилломы человека (ВПЧ), в том числе койлоцитоз и слабая дисплазия (цервикаль-ная интраэпителиальная неоплазия I степени -CIN I) [3].
По данным ВОЗ, в мире частота CIN низкой степени (CIN I/LSIL) составляет 30 млн новых случаев из 40 млн случаев всех CIN [4, 5]. В России, по данным ретроспективного эпидемиологического анализа за период 2007-2016 гг., заболеваемость CIN I составила 385 216 случаев [5]. В популяции распространенность LSIL составляет 1,5-7,7% [7].
В 2018 г. ВОЗ представила обновленную Международную классификацию болезней 11-го пересмотра (International Classification of Diseases, ICD-11), в которой CIN I (2F31.00) включена в раздел «2F31.0. Немезен-химальное доброкачественное новообразование матки, тела матки» [5].
Анализ динамики течения плоскоклеточного поражения шейки матки легкой степени показал, что при LSIL регресс наблюдается в 57% случаев, персистенция -в 32%, прогрессирование - в 11%, а развитие инвазив-ного рака шейки матки (РШМ) происходит только в 1% случаев (табл. 1).
Таблица 1. Течение CIN (данные ВОЗ [2])
CIN Регресс Персистенция Прогрессирование Прогрессирование в РШМ
I 57% 32% 10% 1%
II 43% 35% 17% 5%
III 32% < 56°% - > 12%
Согласно другим исследованиям, 91% CIN I, выявленных по результатам ПАП-тестов, самопроизвольно регрессируют в течение 36 месяцев и только 3% переходят в CIN III [7].
В ретроспективном когортном исследовании, проведенном с 2010 по 2013 г. с участием 286 женщин с LSIL, через 24 месяца у 88,5% женщин отмечался регресс LSIL. У 10,8% пациенток было стойкое поражение, в то время как у 0,7% - прогрессирование до HSIL [9].
В отсутствие отягощающих факторов (гормональный фон, курение, влияние факторов окружающей среды и др.) плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести (LSIL) подвергаются регрессу в течение 3 лет у 50-62% женщин [10].
Современные представления о патогенезе интраэпителиальных неопластических заболеваний шейки матки
Главным этиологическим фактором предраковых и раковых поражений шейки матки является ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) [4]. Около 90% случаев цер-викальной интраэпителиальной неоплазии и 99% случаев РШМ возникают у ВПЧ-положительных пациенток [11].
Каждый год выявляемость и заболеваемость ВПЧ во всем мире увеличиваются и, по данным ВОЗ, составляют около 2,5-3,0 млн случаев [12]. Персистенция ВПЧ ВКР повышает риск развития РШМ в 10-20 раз, а инициации тяжелой интраэпителиальной неоплазии шейки матки - в 100 раз по сравнению с неинфицированными женщинами [13].
В 2012 г. Международное агентство по изучению рака (IARC) выделило следующие категории ВПЧ: высокого канцерогенного риска - группа 1 (ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59), вероятного канцерогенного риска - группа 2A (ВПЧ 68), возможного канцерогенного риска - группа 2B (ВПЧ 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85 97) (табл. 2) [14].
По данным мировой статистики, около 85% женщин в течение жизни инфицируются ВПЧ, в репродуктивный период - от 5 до 40% [15]. В исследовании D.R. Brown и соавт. (2005) показано, что раннее начало половой жизни в сочетании с ВПЧ-инфекцией увеличивает риск РШМ в 22 раза [16].
ВПЧ в европейских странах выявляется у 60-80% сексуально активных молодых женщин до 30 лет. С возрастом инфицированность популяции увеличивается, достигая пика в 20-29 лет (40%), и постепенно снижается к 50 годам до 5% [17].
В исследование B. Zheng и соавт. (2017) были включены 2 206 588 женщин в возрасте от 15 до 88 лет (средний возраст 38,4 года), из них у 37 895 был установлен цитологический результат LSIL. По результатам исследования, LSIL выявлялось у женщин младше 30 лет достоверно чаще по сравнению с женщинами старше 30 лет (2,1% и 1,7% соответственно). В 75,8% случаев женщины с LSIL были ВПЧ-позитивны [18].
При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки в 85-90% случаев ВПЧ ВКР спонтанно элиминирует в течение 18-36 месяцев без развития CIN [19] и только в 10-15% наблюдений сохраняется, приводя к прогрессированию CIN до инвазивной карциномы шейки матки.
Роль различных типов ВПЧ в развитии LSIL
Необходимость получения новых данных о роли различных типов ВПЧ в развитии цервикаль-ных поражений и их исходах для оптимизации дальнейшей тактики ведения пациенток обусловливает систематическое проведение исследований в разных странах мира.
По данным многоцентрового популяционно-го исследования, проведенного с 2006 по 2007 г. в Китае и включавшего 4215 женщин в возрасте 17-54 лет,
Таблица 2. Категории ВПЧ [14]
Группа канцерогенного риска Типы ВПЧ
1 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
2А 68
2В 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85 97
Таблица 3. Распространенность ВПЧ, по данным исследования [29]
ВПЧ CIN I CIN II CIN III CSS
16-й тип 39 (31,4%) 24 (67,5%) 66 (80,5%) 4 (80%)
Другие 85 (68,5%) 12 (32,4%) 16 (19,5%) 1 (20%)
ВПЧ 16-го и 18-го типов встречался в 71,4% случаев CIN I. При поражениях CIN I+ преобладали ВПЧ 31, 33, 52 и 58-го типов, составляя 24,1% [20]. Общая распространенность ВПЧ при CIN I составила 83,6%, а по типу поражения - 91,5% (CIN I). Эти показатели сопоставимы с результатами метаанализа исследований, проведенных в странах Восточной Азии [21, 22], согласно которому выявлена высокая распространенность ВПЧ ВКР - 71% при CIN I, в частности в Гонконге - 79% при CIN [21, 22], Китае - 53% при CIN I [23].
В 2012 г. в Южной Корее был проведен анализ объединенных результатов нескольких исследований с участием 115 789 ВПЧ-положительных женщин. У 13 480 пациенток было выявлено LSIL. Доля ВПЧ-по-ложительных женщин, у которых были обнаружены 16, 18 и 45-й типы ВПЧ, составила 25,1%, 8,7%, 4,3% соответственно [21].
В течение 20 лет (с 2000 по 2019 г.) в Китае проводили исследование, в котором были проанализированы результаты обследования 5393 пациенток с CIN I. В группе CIN I наиболее распространенными типами были ВПЧ 52 (20,31%), ВПЧ 16 (16,81%), ВПЧ 58 (14,44%), ВПЧ 18 (6,44%) и ВПЧ 53 (5,76%) [24].
В 23 исследованиях, проведенных в странах Африки, было установлено, что у 1444 женщин с LSIL наиболее распространенными генотипами являются ВПЧ 16 (14,5%), ВПЧ 35 (11,2%), ВПЧ 52 (19,4%), ВПЧ 18 (10%), ВПЧ 53 (7,2%), ВПЧ 56 (6,4%), ВПЧ 58 (6,2%), ВПЧ 51 (5,7%), ВПЧ 45 (5,2%) и ВПЧ 66 (5,1%) [25].
В мексиканском исследовании 65 из 129 участниц был установлен диагноз LSIL, наиболее часто встречались генотипы ВПЧ 6 (1,5%), ВПЧ 53 (3,1%), ВПЧ 54 (1,5%), ВПЧ 61 (1,5%), ВПЧ 62 (3,1%), ВПЧ 66 (1,5%), ВПЧ 67 (1,5%), ВПЧ 71 (1,5%), ВПЧ 83 (3,1%), ВПЧ 84 (4,6%) [26].
В исследованиях, проведенных в Японии с 2012 по 2017 г., были проанализированы данные 5045 женщин, среди которых были 573 пациентки с диагнозом LSIL. ДНК ВПЧ ВКР была обнаружена у 85,5% пациенток с CIN I. Наиболее распространенными генотипами были ВПЧ 52 (13,6%), ВПЧ 58 (13,5%), ВПЧ 16 (12,0%), ВПЧ 56 (8,6%), ВПЧ 51 (8,1%), ВПЧ 66 (5,6%) и ВПЧ 53 (4,4%). При комбинированных типах ВПЧ 16/18/31/33/35/45/52/58 риск заболеваемости CIN I увеличивался на 48,7% [27].
В исследовании, проведенном в Венесуэле с участием 200 женщин с LSIL, ДНК ВПЧ была обнаружена в 68% случаев. ВПЧ низкого и высокого онкогенных типов наблюдался у 66,9% и 11,8% пациенток с LSIL соответственно. ВПЧ 16/18 типов был наиболее распространенным среди венесуэльских женщин, за ними следовали 52-й (10,3%), 33-й (4,3%), 45-й (6,3%) типы (распространенность ~90,1%) [28].
В исследование, проведенное в Италии с 2014 по 2017 г., было включено 909 пациенток, из них у 458 женщин было установлено LSIL. ВПЧ 16-го типа выявлен у 31,4% пациенток с CIN I (табл. 3) [29].
По результатам испанского ретроспективного перекрестного исследования оценки распространенности типов ДНК ВПЧ, у 19% женщин с LSIL встречался ВПЧ 16-го типа, у 6% - 18-го типа, 31-й и 45-й типы ВПЧ были выявлены у 10% больных. Образцы были получены из архивов в 38 странах Европы (рис. 1) [30].
По данным жидкостной цитологии, ВПЧ типов 16 и 18 встречается у 16-32% пациенток с LSIL [31].
Состояние вагинальной микробиоты при папилломавирусной инфекции и LSIL
Вагинальный микробиом (ВМ) играет различную функциональную роль в приобретении и сохранении ВПЧ и последующем развитии рака шейки матки [32]. Ко-инфекции множественными типами ВПЧ возникают у более чем 30% пациентов с папил-ломавирусной инфекцией (ПВИ). У здоровых женщин репродуктивного возраста рН влагалища регулируется Lactobacillus, которые обеспечивает первую линию защиты от патогенных агентов. Эти бактерии могут продуцировать множество других защитных пептидов и метаболитов, способных подавлять рост и адгезию бактерий, разрушать биопленки. Однако не все Lactobacillus стабильны: L. iners присутствует у всех женщин, в том числе у женщин с дисбактериозом, тогда как L. crispatus чаще всего встречается у здоровых женщин. Изменения в микробиоте влагалища, такие как бактериальный вагиноз (БВ) и вагинальные инфекции, обычно коррелируют с соответствующими изменениями рН влагалища [33].
Результаты нескольких исследований показали, что бактерии, ассоциированные с БВ, влияют на популяции иммунных клеток во влагалище, включая цитокины/хемокины, антимикробные белки и популяции иммунных клеток [33]. Несмотря на повреждение ДНК ВПЧ, экспрессия E6 и E7 приводит к ингибированию апоптоза и усиливает пролиферацию клеток, увеличивая анеуплоидию и аномалии хроматина, ведущие к развитию CIN и РШМ. Исследования in vitro показывают, что Lactobacillus spp. оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки при РШМ [34]. Влагалищный ми-кробиом, обедненный лактобактериями, может способствовать сохранению ВПЧ, как это показано в одном из первых исследований по изучению ВМ и ВПЧ с участием 912 женщин, проведенном в Корее [35]. В исследовании W. Gao и соавт. [36] также было обнаружено, что у ВПЧ-положительных женщин количество L. gasseri и Gardnerella vaginalis было значительно выше, чем у ВПЧ-негативных. Снижение количества Lactobacillus в ВМ в 2 раза чаще выявлялось у женщин с LSIL [38]. Кроме того, было обнаружено, что у женщин с HSIL чаще встречаются Peptostreptococcus anaerobius, Anaerococcus tetradius и Sneathia sanguinegens. Влагалищный ми-кробиом при HSIL характеризовался также более
ВПЧ 16 ВПЧ 18 ВПЧ 31/45 Другие
LSIL/CIN I
65%
6%
10%
25% относится к ВПЧ 16/18 35% относится к ВПЧ 16/18/31/45
HSIL/CIN II/III
37%
44%
12%
51% относится к ВПЧ 16/18 63% относится к ВПЧ 16/18/31/45
7%
Инвазивный рак шейки матки
21%
8%
54%
17% 71% относится к ВПЧ 16/18
79% относится к ВПЧ 16/18/31/45 Рис. 1. Распространенность типов ДНК ВПЧ [30]
низким уровнем L. jensenii по сравнению с LSIL [39]. Окислительный стресс, связанный с БВ [40], может приводить к образованию активных форм кислорода, которые затем создают двухцепочечные разрывы ДНК в геноме хозяина, а также в эписоме ВПЧ, облегчая интеграцию ВПЧ и неопластическую трансформацию. Отмечено, что интеграция вируса приводит к потере генов E1 и E2, которые контролируют транскрипцию E6 и E7.
H.Y. Oh и соавт. [41] выявили, что во влагалищной микробиоте женщин с LSIL (n = 55) преобладали Atopobium vaginae, следующими по распространенности были G. vaginalis и L. iners и почти отсутствовали L. crispatus. При этом риск заражения ВПЧ и возникновения РШМ увеличивался почти в 6 раз. В более позднем отчете C.J. Piyathilake и соавт. [42] был проведен анализ ВПЧ-позитивных женщин с LSIL (n = 90). Наиболее часто встречались бактериальные сообщества L. iners и Lactobacillus spp.
Цитологическое исследование шейки матки и ВПЧ ВКР (ко-тестирование)
В 2003 г. Food and Drug Administration (FDA) одобрило использование ВПЧ-теста в сочетании с цитологией (ко-тестирование) для цервикального скрининга, особенно у женщин старше 30 лет. Комбинация ВПЧ-теста с цитологическим исследованием может увеличить чувствительность одного ПАП-теста для CIN высокой степени с 50-85% почти до 100% [43]. Специфичность цитологического метода очень высокая, чувствительность для выявления интраэпителиальных поражений шейки матки ниже по сравнению с тестированием на ВПЧ ВКР и значительно варьирует между исследованиями - от 18,6% до 76,7% [44]. Цитологически для LSIL характерно наличие атипических клеток с признаками дискариоза, фрагментацией хроматина, нарушением ядерно-цитоплазматического соотношения, патологических митозов [45], койлоцитарной атипии.
Кольпоскопия - метод визуализации и оценки шейки матки в реальном времени, целью которого является визуализация измененных участков на шейке матки, определение участков для биопсии в зоне максимального поражения [46, 47]. Однако чувствительность кольпоскопии достигает 60-80%, а специфичность, по данным разных авторов, составляет от 50% до 80%, причем при HSIL она достоверно выше, чем при LSIL. По данным исследования R. Volante, чувствительность для LSIL составляет 51%, для HSIL - 63% [48].
Основными критериями LSIL при кольпоско-пическом исследовании является тонкий ацетобелый эпителий (АБЭ) с нечеткими и неровными контурами, нежной мозаикой, нежной пунктацией, неравномерным желтым окрашиванием при пробе Шиллера (рис. 2, 3) [49].
Гистологический метод является золотым стандартом в диагностике патологии шейки матки. При CIN I наблюдаются клетки с минимальными ядерными аномалиями и несколькими митотическими фигурами. Недифференцированные клетки ограничиваются более глубокими слоями (нижняя треть) эпителия. Присутствуют немногочисленные мито-тические фигуры. Цитопатические изменения, вызванные ВПЧ-инфекцией, могут наблюдаться во всей толщине эпителия [50]. Иммуногистохимическое исследование является одним из дополнительных методов, при котором выявляются онкомаркеры - белки p16 и Ki67. Высокая экспрессия белка p16 сопряжена с высокой трансформацией клетки, в связи с чем рекомендуется его определение при CIN II в дифференциальной диагностике HSIL (в случае выявления) и LSIL при отрицательной реакции [45]. Эти исследования завершают диагностический поиск, который позволяет окончательно установить морфотип патологии шейки матки и обосновать тактику лечения пациенток.
Рис. 2. Зона трансформации типа 3. Аномальная кольпоскопическая картина: А - вид шейки матки до проведения уксусной пробы; Б - после уксусной пробы - тонкий ацетобелый эпителий на 12, 5, 6 часах с «географическими» краями; В - после окрашивания раствором Люголя (тест Шиллера), на 12, 5, 6 часах йоднегативные участки. Гистологически 1_811_/С1М I
Рис. 3. Зона трансформации типа 3. Аномальная кольпоскопическая картина: А - вид шейки матки до проведения уксусной пробы; Б - после уксусной пробы, тонкий ацетобелый эпителий на 12 часах с нечеткими краями; В - после окрашивания раствором Люголя (тест Шиллера), на 12 часах йоднегативный участок. Гистологически ЬБИ/ОЫ I
Тактика ведения LSIL/CIN I
В 2020 г. Американское общество специалистов по кольпоскопии и патологии шейки матки (ASCCP) опубликовало обновленные рекомендации для пациенток с аномальными результатами цитологических тестов [51]. В данном консенсусе было еще раз подтверждено, что консервативное наблюдение с помощью ко-тестиро-вания при LSIL предпочтительнее, чем лечение, особенно в группе молодых женщин (до 25 лет) [51]. Терапия же приемлема при персистенции LSIL более 2 лет [51].
Пациенткам с LSIL в возрасте от 21 до 24 лет рекомендуется повторное цитологическое обследование с 12-месячным интервалом. Проведение кольпоскопии не рекомендуется. При выявлении ASCH или HSIL+ через 12 месяцев при цитологическом исследовании рекомендуется проведение кольпоскопии. Пациенток с двумя последовательными отрицательными результатами переводят на рутинный скрининг [51, 52]. Клиницисты должны оценить все дальнейшие риски прогрессирова-ния по достижении пациентками возраста 25 лет.
Женщинам репродуктивного возраста с цитологическим заключением LSIL и отсутствием теста на ВПЧ или положительным результатом теста на ВПЧ рекомендуется проведение кольпоскопии [51-54]. При отрицательном результате ВПЧ-теста и цитологическом заключении LSIL проводится повторное ко-тестирование через год, а также может быть выполнена кольпоскопия [51-54]. При повторном ко-тестировании через год при выявлении ASCUS или худшем результате цитологического исследования и/или положительном ВПЧ-тесте рекомендуется кольпоскопия [51-54]. Повторное ко-тестирование через 3 года оправдано при наличии отрицательного ВПЧ-те-ста и цитологического заключения NILM по результатам ко-тестирования, проведенного через год [51-54].
Для беременных пациенток с LSIL предпочтительно кольпоскопическое исследование. Беременным женщинам в возрасте 21-24 лет рекомендуется наблюдение в соответствии с рекомендациями по ведению LSIL у женщин в возрасте 21-24 лет. Допускается перенос кольпо-скопии на срок до 6 недель после родов. Беременным женщинам, у которых нет подозрений на CIN II+ по результатам цитологических, гистологических или кольпо-скопических исследований, рекомендуется наблюдение в послеродовом периоде. Дополнительные кольпоскопи-ческие и цитологические исследования во время беременности этим женщинам не рекомендованы [51, 52].
При LSIL в постменопаузе пациенткам проводятся ВПЧ-тестирование, повторное цитологическое исследование через 6 и 12 месяцев, кольпоскопия. При отрицательном ВПЧ-тесте и отсутствии аномальных признаков при кольпоскопии рекомендуется повторить цитологию через 12 месяцев. При положительном результате ВПЧ-теста и/или ASCUS при повторном цитологическом исследовании пациентка направляется на кольпоскопию. При наличии двух отрицательных результатов последовательных цитологических тестов рекомендуется вернуться к рутинному скринингу [51-54].
Согласно отечественным клиническим рекомендациям (2020), аномальные результаты цитологии -ASCUS на фоне ВПЧ ВКР, ASC-H, LSIL, HSIL - являются показанием для проведения кольпоскопии, которая определяет необходимость проведения биопсии шейки матки [55]. Кольпоскопия также показана всем инфицированным ВПЧ 16-го и/или 18-го типов, независимо от результатов цитологии [55].
С целью выявления риска развития РШМ рекомендуется выполнить ВПЧ-типирование в качестве скринингового метода у всех ВПЧ-негативных женщин старше 30 лет каждые 5 лет и ежегодно у ВПЧ-позитив-ных женщин в сочетании с цитологическим исследованием цервикального образца (co-test), а также пациенткам с цитологическим заключением ASCUS, ASC-H, LSIL, HSIL вне зависимости от возраста [55].
У молодых женщин, пациенток с цитологическим заключением ASCUS, ASC-H, LSIL при наличии ВПЧ ВКР и аномальной кольпоскопической картины для подтверждения диагноза проводят прицельную (при необходимости мультифокальную) кольпоскопически-ориен-тированную биопсию шейки матки с последующим патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала шейки матки [55]. Положительная экспрессия р16 и Ki67 при ASCUS, ASC-H и LSIL предполагает большую вероятность наличия HSIL[55].
Ведение пациенток с гистологически подтвержденным LSIL/CIN I
У молодых и/или планирующих беременность пациенток с морфологически подтвержденным диагнозом LSIL/CIN I рекомендовано динамическое наблюдение в течение 18-24 месяцев в виде цитологического контроля 1 раз в 6 месяцев и ВПЧ-тестирования 1 раз в 12 месяцев. Хирургическое лечение (деструктивное или эксцизионное лечение в зависимости от типа зоны трансформации) рекомендуется в случае отсутствия регресса через 18-24 месяцев [55-57].
Деструктивные методы лечения (радиоволновая терапия шейки матки, аргоноплазменная деструкция, криодеструкция шейки матки, лазерная вапоризация шейки матки) проводятся при ЗТ типа 1, у женщин до 35 лет, при отсутствии аномалий в цитологическом мазке из цервикального канала, минимальных рисках поражения эндоцервикальных крипт, отсутствии кольпо-скопических признаков поражения эктоцервикальных желез с погружением АБЭ в них; отсутствии хирургического лечения шейки матки в анамнезе; соответствии результатов цитологического, кольпоскопического и пато-логоанатомического исследований [55-57]. В остальных случаях и при сохранении CIN I даже в возрасте моложе 24 лет показана петлевая эксцизия шейки матки [55].
Женщинам старше 40 лет с CIN I в биоптате эк-тоцервикса показана петлевая эксцизия ЗТ из-за рисков синхронных тяжелых повреждений, скрытых в церви-кальном канале вследствие длительной персистен-ции ВПЧ ВКР [51, 52, 55]. Рекомендуется проведение
ко-тестирования через год [55]. При отрицательном ВПЧ-тесте и нормальной цитологической картине рекомендуется повторное тестирование через 3 года в соответствии с возрастом (младше 30 лет - ПАП-тест, 30 лет и старше - ко-тестирование) [55]. При отрицательных результатах всех тестов рекомендуется вернуться к обычному скринингу. Кольпоскопия рекомендуется в случае отклонения какого-либо теста от нормы [51, 52, 55].
При сохранении CIN I более 2 лет рекомендуется наблюдение либо лечение. При удовлетворительной кольпоскопической картине возможно проведение абляционных методик. При аномальной кольпоскопической картине, содержании в эндоцервикальном образце CIN II, CIN III, CIN II-III или неклассифицированного CIN, ранее проведенном лечении по поводу CIN рекомендуется экс-цизия. У пациенток с CIN I и аномальной кольпоскопиче-ской картиной аблационные процедуры недопустимы [54].
Женщинам в возрасте 21-24 лет с CIN I после получения цитологического заключения ASCUS или LSIL рекомендуется повторный ПАП-тест с 12-месячным интервалом. Последующее наблюдение с тестированием на ВПЧ недопустимо. При наличии в цитологическом результате ASCUS через 24 месяца, ASCH или HSIL+ через 12 месяцев рекомендуется кольпоскопия. После двух последовательных отрицательных тестов рекомендуется рутинный скрининг.
Для женщин в возрасте 21-24 лет с CIN I после цитологического заключения ASCH или HSIL рекомендуется наблюдение в течение 24 месяцев с проведением кольпоскопии и цитологии с 6-месячными интервалами при условии удовлетворительной кольпоскопической картины. При сохранении кольпоскопического или цитологического заключения HSIL в течение года рекомендуется проведение биопсии шейки матки [51].
Беременным женщинам с гистологическим диагнозом CIN I рекомендуется наблюдение без использования эксцизионных методов лечения [51].
Несмотря на все существующие алгоритмы наблюдения и лечения LSIL/CIN I, до настоящего времени не выработано единого мнения относительно тактики ведения данных пациенток ввиду высокой вероятности регресса этой патологии. В связи с этим представляется актуальной разработка оптимальных схем системной и местной фармакологической коррекции предраковых заболеваний шейки матки с помощью препаратов, тар-гетно воздействующих на патогенез и механизмы CIN с учетом их последующей опухолевой трансформации.
В ходе научных экспериментов было установлено, что развитие опухолей можно замедлить благодаря таким природным соединениям, как 3,3'-дииндолилметан (3,3'-diindolylmethane, DIM). DIM является природным «биологически активным фитохимическим веществом» с ингибирующим и терапевтическим потенциалом в отношении онкогенеза. Он содержится в значительных количествах в овощах семейства Cruciferae [58]. DIM оказывает плейотропное действие на раковые клетки, что приводит к инактивации передачи сигналов выживания и одно-
временной активации множества путей гибели клетки. При гидроксилировании C-16 образуется 16а-гидрокси-эстрон, эндогенный канцероген, который является промотором пролиферации ВПЧ 16-го и 18-го типов [59, 60]. DIM, изменяя направленный путь метаболизма эстрогенов, а также, вероятно, за счет других неэстрогенных эффектов вызывает вирусный покой [61]. DIM нарушает несколько стадий пролиферации ВПЧ, которые влияют на начало и прогрессирование от CIN до РШМ. Т.Н. Carter и соавт. показали, что DIM специфически подавляет пролиферацию вирусных транскриптов E6 и E7 в кератиноци-тах человека и в клетках CaSki [62].
В 2012 г. были опубликованы результаты исследования, в рамках которого пациенткам назначали DIM в дозе 150 мг/сут per os и плацебо [63]. В процессе наблюдения была отмечена тенденция к улучшению клинической картины при CIN II. Из полученных данных был сделан ряд противоречивых выводов, в том числе из-за недостаточного объема выборки. Авторы исследования 2015 г. утверждают, что для достижения эффекта препарат надлежит использовать в более высоких концентрациях, достичь которых можно при местном применении [64]. При интравагинальном применении DIM обладает высокой местной биодоступностью и при этом практически не попадает в системный кровоток. Механизм действия основан на способности ДИМ распознавать клетки с измененным метаболизмом и через активацию сигнальных каскадов запускать процесс апоптоза клеток с ВПЧ.
В исследование, проведенное в России в 2014 г., включили женщин в возрасте от 19 до 39 лет, средний возраст пациенток в первой группе составил 26 лет, во второй и третьей - 27 лет. По данным гистологического исследования, полная регрессия CIN произошла у 17 (85%) пациенток первой группы и у 15 (68,2%) пациенток второй группы (95% ДИ). В группе плацебо у 10 (52,6%) пациенток CIN не выявилась. Эрадикация ВПЧ через 90 дней лечения произошла у 70,5% женщин первой группы, 58,8% пациенток второй группы и 46,67% женщин в группе плацебо (95% ДИ) [65]. В другом российском исследовании, проведенном в 2020 г. с участием 62 пациенток, результаты лечения с использованием препарата, содержащего 3,3'-дииндолилметан, показали клиническую (нормализация кольпоскопической картины у 83,0% пациенток), цитологическую (подтвержденное отсутствие LSIL у 98,3% женщин) и микробиологическую (отрицательный ВПЧ-тест у 91,5% пациенток) эффективность и удовлетворительную переносимость препарата [66].
Изучение эффективности и безопасности лекарственного препарата Цервикон-ДИМ, содержащего 3,3'-ди-индолилметан, в лечении CIN проводилось в масштабном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролиру-емом многоцентровом клиническом исследовании III фазы в 17 российских клинических центрах. В исследование были включены 160 женщин в возрасте 18-45 лет с гистологически верифицированным диагнозом CIN I-II. Доля пациенток с полной или частичной регрессией CIN I-II через 3 месяца в основной группе составила 87,3% [67].
Цервикон-ДИМ применяется интравагинально по 100 мг 2 раза в сутки. Длительность курса лечения составляет 3-6 месяцев. Продолжительность лечения определяется динамикой клинико-лабораторных показателей.
Риск малигнизации LSIL в HSIL изучается во множестве исследований, и однозначного результата пока не получено. В 2014-2018 гг. в Италии было проведено исследование с участием 475 женщин 30-35 лет, посвященное анализу прогрессирования LSIL/CIN I в HSIL/CIN III. После 4 лет наблюдения прогрессирование до CIN III было выявлено у 7 (1,5%) пациенток. Обнаружено сосуществование поражений CIN I и CIN III во всех случаях. При анализе результатов генотипирования на ВПЧ было выявлено следующее: один тип ВПЧ встречался у 180 (37,9%) из 475 пациенток, два и более типов ВПЧ - у 295 (62,1%). Наиболее вероятными объяснениями прогрессирования от LSIL к HSIL являлись фактическое прогресси-рование, недостаточность данных в подтверждение HSIL при биопсии, гипердиагностика HSIL при последующей биопсии/эксцизии и возникновение CIN III de novo [68].
В другом исследовании, проведенном в Норвегии в 2005-2009 гг., из 520 женщин с LSIL/CIN I у 124 (23,8%) пациенток была выявлена CIN II+, у 72 (13,8%) - CIN III+, а у 7 (1,3%) пациенток обнаружен РШМ в будущем [69].
В исследовании, проведенном в Корнеллском университете в 2013 г., были ретроспективно проанализированы гистологические результаты биопсии шейки матки у 584 пациенток с диагнозом LSIL. За 2 года у 336 (57,5%) пациенток LSIL регрессировало, у 116 (19,8%) женщин наблюдалась персистенция, у 132 (22,6%) пациенток LSIL прогрессировало до HSIL. Наиболее частое прогрессирование LSIL было связано с 16, 18, 33, 52-м типами ВПЧ ВКР [70].
В когортном исследовании, проведенном в Chit-taranjan National Cancer Institute в период 2010-2015 гг. с участием 619 пациенток с CIN I, у 41 (6,3%) женщины LSIL прогрессировало до CIN II+ (CIN II - 28, CIN III - 11, инвазивный рак - 2). В двух случаях рак был диагностирован на стадиях IA1 (микроинвазивный) и Ш1 согласно классификации Международной федерации гинекологов и акушеров (FIGO) [71].
В ретроспективном обзоре исследования, проведенном в Новой Шотландии, оценивали женщин в возрасте до 25 лет с подтвержденным гистологическим диагнозом CIN I в период с 2010 по 2012 г. (n = 279). Регресс отмечался у 202 (62,0%) пациенток, персистенция -у 77 (23,6%), прогрессирование до CIN II - у 26 (8,0%), до CIN III - у 21 (6,4%) пациентки. У одной пациентки была обнаружена карцинома шейки матки [72].
Заключение
Таким образом, естественное течение поражений LSIL/CIN I характеризуется повышенной частотой спонтанного регресса в 80% случаев. Однако в некоторых случаях LSIL/CIN I могут прогрессировать до HSIL. Выбор правильной тактики ведения и динамического наблюдения за пациентками
с LSIL/CIN I очень важен ввиду существования риска CIN II+ и развития РШМ. Выбор тактики ведения, метода лечения и последующего наблюдения является индивидуальным и зависит от анамнеза, тяжести поражения, возраста и желания женщины планировать беременность в будущем. Тем не менее научные данные в отношении риска прогрессирования/регрессии LSIL/CIN I, опубликованные за последние годы, немногочисленны, что обусловливает диагностическую и терапевтическую значимость дальнейших исследований в этом направлении.
Литература
1. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L. GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2021; 71 (3): 209-249.
2. WHO classification of tumours of female reproductive organs. Available at: https://www.iarc.who.int/news-events/iarc-pub-lications-who-classification-of-tumours-of-female-reproduc-tive-organs-fourth-edition.
3. Жукова А.Б. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: современный взгляд на этиологию, патогенез, диагностику. Журнал акушерства и женских болезней. 2019; 68 (6): 87-98.
4. Зароченцева Н.В., Джиджихия Л.К. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии: современный взгляд на проблему и пути решения. Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2016; 4 (14): 92-101.
5. International Classification of Diseases. 11th Revision. Available at: https://icd.who.int/en.
6. Лопухов П.Д. Научно-методическое обоснование направлений оптимизации эпидемиологического надзора и профилактики папилломавирусной инфекции. Дисс. ... канд. мед. наук. М., 2018.
7. Sanad A.S., Kamel H.H., Hasan M.M. Prevalence of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) in patients attending Minia Maternity University Hospital. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 289 (6): 1211-1217.
8. Протасова А.Э., Дзюбий Т.И., Раскин Г.А. и др. Диспла-зия шейки матки - этиопатогенез, диагностика, оптимальная тактика лечения. Учебное пособие. СПб., 2014. 22 с.
9. Ciavattini A., Clemente N., Tsiroglou D. et al. Follow up in women with biopsy diagnosis of cervical low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL): how long should it be? Arch. Gynecol. Obstet. 2017; 295 (4): 997-1003.
10. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Гинекология. М.: ГЭОТАР-Ме-диа, 2014.
11. Zur Hausen H. Papillomaviruses in the causation of human cancers - a brief historical account. Virology. 2009; 384 (2): 260-265.
12. Parkin D.M., Bray F. The burden of HPV-related cancers. Vaccine. 2006; 24 (Suppl. 3): 11-25.
13. Кузьмицкая Е.В. Оптимизация прогнозирования и тактики ведения пациенток с плоскоклеточной интраэпи-телиальной неоплазией легкой степени. Дисс. . канд. мед. наук. Волгоград, 2015.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
Arbyn M., Tommasino M., Depuydt C., Dillner J. Are 20 hu- 28.
man papillomavirus types causing cervical cancer? J. Pathol. 2014; 234 (4): 431-435.
Deleré Y., Schuster M., Vartazarowa E. et al. Cervicovaginal self-sampling is a reliable method for determination of prevalence of human papillomavirus genotypes in women aged 29. 20 to 30 years. J. Clin. Microbiol. 2011; 49 (10): 3519-3522. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri B. et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women. J. Infect. Dis. 2005; 30. 191 (2): 182-192.
Венедиктова М.Г., Саранцев А.Н., Морозова К.В., Оруджова К.Ф. Современный взгляд на комплексную терапию дисплазии шейки матки в условиях инфици- 31.
рования вирусом папилломы человека. РМЖ. Мать и дитя. 2019; 2 (3): 237-242.
Zheng B., Yang H., Li Z. et al. HPV test results and histological follow-up results of patients with LSIL cervical cytology 32. from the largest CAP-certified laboratory in China. J. Cancer. 2017; 8 (13): 2436-2441. 33. Stoler M.H., Schiffman M.; Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance-Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS) Group. Interobserver 34. reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA. 2001; 285 (11): 1500-1505.
Zhang R., Velicer C., Chen W. et al. Human papillomavirus 35.
genotype distribution in cervical intraepithelial neoplasia grades 1 or worse among 4215 Chinese women in a population-based study. Cancer Epidemiol. 2013; 37 (6): 939-945. 36. Guan P., Howell-Jones R., Li N. et al. Human papillomavirus types in 115,789 HPV-positive women: a meta-analysis from cervical infection to cancer. Int. J. Cancer. 2012; 131 (10): 2349-2359. 37. Guan P., Clifford G.M., Franceschi S. Human papillomavirus types in glandular lesions of the cervix: a meta-analysis of published studies. Int. J. Cancer. 2013; 132: 248-250. Li C., Wu M., Wang J. et al. A population-based study on the 38. risks of cervical lesion and human papillomavirus infection among women in Beijing, People's Republic of China. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2010; 19 (10): 2655-2664. Zhang J., Cheng K., Wang Z. Prevalence and distribution of 39. human papillomavirus genotypes in cervical intraepithelial neoplasia in China: a meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 302 (6): 1329-1337.
Ogembo R.K., Gona P.N., Seymour A.J. et al. Prevalence 40.
of human papillomavirus genotypes among African women with normal cervical cytology and neoplasia: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2015; 10 (4): e0122488. 41. Del Carmen Colín-Ferreyra M., Domínguez-García M.V., Mendieta-Zerón H. et al. Genotyping of human papilloma-virus in cervical squamous intraepithelial lesions in mexican women. Jpn. J. Infect. Dis. 2020; 73 (2): 157-160. 42. Onuki M., Matsumoto K., Iwata T. et al. Human papillo-mavirus genotype contribution to cervical cancer and pre-cancer: implications for screening and vaccination in Japan. Cancer Sci. 2020; 111 (7): 2546-2557.
Correnti M., Medina F., Cavazza M.E. et al. Human papillomavirus (HPV) type distribution in cervical carcinoma, low-grade, and high-grade squamous intraepithelial lesions in Venezuelan women. Gynecol. Oncol. 2011; 121 (3): 527-531.
Bruno M.T., Scalia G., Cassaro N., Boemi S. Multiple HPV 16 infection with two strains: a possible marker of neoplastic progression. BMC Cancer. 2020; 20 (1): 444.
de Sanjose S., Quint W.G., Alemany L. et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010; 11: 1048-1056.
Коннон С.Р.Д., Союнов М.А. Рак шейки матки: профилактика и скрининг (новые данные). Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2018; 6 (3): 72-82.
Balkwill F., Mantovani A. Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet. 2001; 357 (9255): 539-545. Onderdonk A.B., Delaney M.L., Fichorova R.N. The human microbiome during bacterial vaginosis. Clin. Microbiol. Rev. 2016; 29: 223-238.
Motevaseli E., Shirzad M., Akrami S.M. et al. Normal and tumour cervical cells respond differently to vaginal Lactobacilli, independent of pH and lactate. J. Med. Microbiol. 2013; 62: 1065-1072.
Lee J.E., Lee S., Lee H. et al. Association of the vaginal mi-crobiota with human papillomavirus infection in a Korean twin cohort. PLoS One. 2013; 8 (5): e63514. Gao W., Weng J., Gao Y. et al. Comparison of the vaginal microbiota diversity of women with and without human papillomavirus infection: a cross-sectional study. BMC Infect. Dis. 2013; 13: 271.
Brotman R.M., Shardell M.D., Gajer P. et al. Interplay between the temporal dynamics of the vaginal microbiota and human papillomavirus detection. J. Infect. Dis. 2014; 210: 1723-1733.
Mitra A., MacIntyre D.A., Lee Y.S. et al. Cervical intraep-ithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci. Rep. 2015; 5: 16865.
Romano G., Sgambato A., Mancini R. et al. 8-hy-droxy-20-deoxy-guanosine in cervical cells: correlation with grade of dysplasia and human papillomavirus infection. Carcinogenesis. 2000; 21: 1143-1147. Holmes K.K., Chen K.C., Lipinski C.M. et al. Vaginal redox potential in bacterial vaginosis (nonspecific vaginitis). J. Infect. Dis. 1985; 152: 379-382.
Oh H.Y., Kim B.S., Seo S.S. et al. The association of uterine cervical microbiota with an increased risk for cervical intraepithelial neoplasia in Korea. Clin. Microbiol. Infect. 2015; 21: 674e1-674e9.
Piyathilake C.J., Ollberding N.J., Kumar R. et al. Cervical microbiota associated with risk of higher grade cervical intraepithelial neoplasia in women infected with high-risk human papillomaviruses. Cancer Prev. Res. (Phila). 2016; 9: 357-366.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
Yim E.K., Park J.S. The role of HPV E6 and E7 oncoproteins in HPV-associated cervical carcinogenesis. Cancer Res. Treat. 2005; 37: 319-324.
Pshenichnaya N.Yu., Bulgakova V.A., Lvov N.I. et al. Clinical efficacy of umifenovir in influenza and ARVI (study ARBITR). Ter. Arkh. 2019; 91 (3): 56-63. Martin-Hirsch P.L., Wood N.J. Cervical cancer. BMJ Clin. Evid. 2011; 2011: 0818.
Диагностика, лечение и профилактика цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Под ред. Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-Информ, 2020. 80 с. Бургхард Э., Пикель Г., Жирарди Ф. Кольпоскопия. Атлас и руководство. М.: Медицинская литература, 2013. 168 с.
Volante R., Giubilato P., Ronco G. Quality of colposcopy and treatment: data from the national survey of Italian organised cervical screening programmes. Epidemiol. Prev. 2008; 32 (2 Suppl. 1): 69-76.
Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Лебедев В.А. Церви-кальная интраэпителиальная неоплазия, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией: патогенетическое обоснование лечения пациенток в репродуктивном периоде. Вопросы акушерства, гинекологии и перинатоло-гии. 2018; 17 (3): 66-72.
Pagani A., Iandolo M. [A useful technical device to improve the sampling of uterine cervical conization. (In Italian)]. Pathologica. 2005; 97 (5): 341-342.
Massad L.S., Einstein M.H., Huh W.K. et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstet. Gynecol. 2013; 121: 829.
Huh W.K., Ault K.A., Chelmow D. et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Obstet. Gynecol. 2015; 125: 330.
Wright T.C., Stoler M.H., Behrens C.M. et al. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol. Oncol. 2015; 136: 189. Perkins R.B., Stier E.A. Should U.S. women be screened for cervical cancer with pap tests, HPV tests, or both? Ann. Intern. Med. 2014; 161: 295.
Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция. Руководство для практикующих врачей. Под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. М.: Status Praesens, 2014. 832 с.
Национальное руководство по гинекологии. Под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзин-ского, И.Б. Манухина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 989 с. ACOG Practice Bulletin No. 157 Summary: Cervical Cancer Screening and Prevention. Obstet. Gynecol. 2016; 127 (1): 185-187.
Banerjee S., Kong D., Wang Z. et al. Attenuation of multi-targeted proliferation-linked signaling by 3,3'-diindolyl-methane (DIM): from bench to clinic. Mutat. Res. 2011; 728 (1-2): 47-66.
65.
66.
59. Schneider J., Kinne D., Fracchia A. et al. Abnormal oxidative metabolism of estradiol in women with breast cancer. Proc. Soc. Acad. Sci. 1982; 79: 3047-3051.
60. Auborn K.J., Woodworth C., DiPaolo J.A., Bradlow H.L. The interaction between HPV infection and estrogen metabolism in cervical carcinogenesis. Int. J. Cancer. 1991; 49: 867-869.
61. Auborn K., Abramson A., Bradlow H.L. et al. Estrogen metabolism and respiratory papillomatosis: a pilot study on dietary prevention. Anticancer Res. 1998; 18: 4569-4574.
62. Carter T.H., Liu K., Ralph W. Jr. et al. Diindolylmethane alters gene expression in human keratinocytes in vitro. J. Nutr. 2002; 132: 3314-3324.
63. Castanon A., Tristram A., Mesher D. et al. Effect of diindolylmethane supplementation on low-grade cervical cyto-logical abnormalities: double-blind, randomised, controlled trial. Br. J. Cancer. 2012; 106 (1): 45-52.
64. Ashrafian L., Sukhikh G., Kiselev V. et al. Double-blind randomized placebo-controlled multicenter clinical trial (phase IIa) on diindolylmethane's efficacy and safety in the treatment of CIN: implications for cervical cancer prevention. EPMA J. 2015; 6: 25.
Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н. и др. Консервативная терапия CIN I-II вагинальными суппозиториями Цер-викон-ДИМ (промежуточные результаты клинического исследования). Медицинский совет. 2014; 17: 140-143. Куценко И.И., Боровиков И.О., Горринг Х.И. и др. Опыт клинического применения дииндолилметана в лечении ассоциированного с вирусом папилломы человека цер-викального поражения низкой степени. Медицинский совет. 2020; 3: 25-31.
67. Сухих Г.Т., Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Аполихина И.А. и др. Исследование эффективности и безопасности препарата на основе дииндолилметана у пациентов с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN1-2). Акушерство и гинекология. 2018; 9: 91-98.
68. Bruno M.T., Cassaro N., Bica F., Boemi S. Progression of CIN1/LSIL HPV persistent of the cervix: actual progression or CIN3 coexistence. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2021; 2021: 6627531.
69. S0rbye S.W., Arbyn M., Fismen S. et al. HPV E6/E7 mRNA testing is more specific than cytology in post-colposcopy follow-up of women with negative cervical biopsy. PLoS One. 2011; 6 (10): e26022.
70. Quinta K.D., de Koning M.N.C., Quint W.G.V., Pirog E.C. Progression of cervical low grade squamous intraepithelial lesions: in search of prognostic biomarkers. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013; 170 (2): 501-506.
71. Mittal S., Basu P., Muwonge R. et al. Risk of high grade pre-cancerous lesions and invasive cancers in high risk HPV positive women with normal cervix or CIN 1 at baseline -a population-based cohort study. Int. J. Cancer. 2017; 140 (8): 1850-1859.
72. Loopik D.L., Bekkers R.L.M., Massuger L.F.A.G. et al. Post-colposcopy management and progression predictors of biopsy-proven CIN1 in women under 25 years. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2019; 41 (3): 292-299.
