CC BY
73Плейотропные эффекты статинов на современном этапе их изучения (фокус на аторвастатин). Часть II
Некардиальные плейотропные эффекты статинов
Д.М.Аронов, М.Г.Бубнова
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва
Резюме. Данная работа является продолжением статьи, опубликованной в предыдущем номере журнала «СагШоСоматика», где подробно были представлены плейотропные (дополнительные) эффекты статинов (с акцентом на аторвастатин), касающиеся их разнообразного воздействия на сердечно-сосудистую систему. В настоящей статье автор представил плейотропные эффекты некардиального характера. Подробно разбираются клинические эффекты статинов на разнообразную патологию других (кроме сердца и сосудов) органов и систем. В частности, влияние статинов на заболевания почек, печени (билиарный цирроз), ревматоидный артрит, пневмонию, на разные деменции, включая болезнь Альцгеймера, на сепсис и бактериемию, включая синдром приобретенного иммунодефицита. Обсуждаются степень доказательности этих эффектов при разных заболеваниях, возможные механизмы действия и их клиническая значимость.
Ключевые слова: статины, некардиальные плейотропные эффекты, статины и заболевания почек, стати-ны и билиарный цирроз печени, статины и ревматоидный артрит, статины и пневмония, статины и демен-ции, статины и сепсис, статины и синдром приобретенного иммунодефицита.
Pleiotropic effects of statins at the present stage of their study (focus on atorvastatin). Part II. Noncardiac pleiotropic effects of statins
D.M.Aronov, M.G.Bubnova
State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Summary. This paper is a continuation of the paper published in the previous issue of the journal «CardioSomatics», which detailed the pleiotropic (additional) effects of statins (with emphasis on atorvastatin), which concerned their varied action on the cardiovascular system. In this paper, the author presents their noncardiac pleiotropic effects. The clinical effects of statins on various diseases of other organs and system (other than the heart and vessels) are examined in detail. Among other things, statins affect diseases of the kidney, liver (biliary cirrhosis), rheumatoid arthritis, pneumonia, various dementias, including Alzheimer's disease, on sepsis and bacteremia, including acquired immunodeficiency syndrome. The evidence of these effects in various diseases, possible mechanism of action, and their clinical significance are discussed.
Key words: statins; noncardiac pleiotropic effects; statins and renal diseases; statins and biliary cirrhosis, statins and rheumatoid arthritis; statins and pneumonia; statins and dementias; statins and sepsis; statins and acquired immunodeficiency syndrome.
Сведения об авторах
Аронов Давид Меерович - д-р мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ, рук. лаб. кардиологической реабилитации ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава РФ
Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза. E-mail: [email protected]
В части II обзорной статьи, посвященной влиянию статинов на некардиальную патологию, мы рассматриваем воздействие препаратов данной группы на ряд соматических заболеваний (болезни почек, желчного пузыря и печени, ревматоидный артрит), на инфекционные заболевания (включая вирус иммунодефицита человека - ВИЧ) и некоторые виды деменций.
Влияние статинов на некоторые соматические заболевания
Заболевания почек и статины
Выполнялись экспериментальные и клинические исследования по изучению влияния статинов на функцию почек. Экспериментальные исследования на лабораторных животных имеют значение для объяснения механизмов действия статинов на мочевыде-лительную функцию. Их результаты будут использованы нами в последующем для объяснения благопри-
ятных механизмов действия статинов на патологию почек. Рассмотрим результаты крупных клинических исследований, в которых влияние статинов изучалось у больных с разной степенью нарушения функции почек. Одним из них является знаменитое исследование TNT (The Treating to New Targets - лечение до достижения новых целей), которое продолжает серию гиполипидемических работ по достижению максимального эффекта лечения аторвастатином с помощью использования максимальных доз препарата у 10 тыс. 1 больного коронарным атеросклерозом с уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП)<130 мг/дл. В этой когорте больных оказалось 9656 пациентов, у которых имелись в динамике результаты изучения клубочковой фильтрации (КФ) [1]. Исследование было рандомизированным, двойным, слепым, плацебо-контролируемым. Больные получали аторвастатин 10 или 80 мг в день. Наблюдение за ними длилось 5 лет. За время лечения
Динамика изменений КФ у наблюдаемых больных.
60
i i пi i a i пп lu mi
pO.OOOl
s? Ï 1
I 50
40
% 30 3
20
3 10
Ц Аторвастатин 10 мг Q Аторвастатин 80 мг
р<0.0001
3324
3325
Снижение КФ
i
1505
ñ
1602
Улучшение КФ
у больных, получавших аторвастатин в дозе 10 мг в день, КФ возросла на 3,5±0,14 мл/мин на 1,72 м2 (стандартная величина поверхности тела человека), а в группе больных, получавших 80 мг в день, - на 5,2 мл/мин на 1,73 м2 (p<0,0001). Больные в сравниваемых группах были разделены по функциональной способности почек на подгруппы со снижением или увеличением КФ почек. Разделительной чертой являлась величина КФ<60 мл/мин или 60 мл/мин и более (см. рисунок). В США считается, что КФ<60 мл/мин является критерием хронической почечной недостаточности (ХПН) 3-й степени (т.е. клинически значимой).
В группе больных с максимальной дозой аторва-статина процент лиц со снижением КФ был достоверно ниже, а с улучшением функции почек достоверно выше (в обоих случаях p<0,0001). Таким образом, получено весомое свидетельство нефропротек-тивной способности аторвастатина при продолжительном лечении ХПН [1].
В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) изучено влияние аторвастатина в дозе 10 мг в день у 2838 больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2) без ишемической болезни сердца (ИБС) с ХПН [2]. Больные рандомизированы в группы лечения аторвастатином 10 мг в день или группу плацебо. Продолжительность исследования - 3,9 года. Наблюдалось умеренное, но достоверное повышение КФ (на 0,18 мл/мин; p<0,01) в группе аторвастатина по сравнению с получающими плацебо. У больных с альбуминурией эффект был значительнее - 0,34 мл/мин (p=0,03). У больных, получающих аторвастатин, отмечалось снижение риска крупных кардиальных событий на 42%, инсульта - на 61% (p<0,001).
Влияние липидкорригирующей терапии у больных с ИБС на фоне ХПН с уровнем креатинина крови 1,7 мг/дл и выше изучали в исследовании SHARP [3]. В него были включены 9438 пациентов с ХПН, из которых 3056 были на диализе. Больные не страдали хронической ИБС и были рандомизированы в группы получающих симвастатин 20 мг в день с эзетими-бом 10 мг в день, плацебо или 20 мг симвастатина в день. Установлено, что терапия комбинацией препаратов эзетимиб/симвастатин не сопровождалась миопатией, повреждением печени и билиарного тракта. За период наблюдения (4,9 года) у больных, получавших комбинированную терапию, произошло снижение первичной конечной точки (коронарная смерть, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) и негеморрагический инсульт, реваскуляризация сердца) на 17% (p=0,0021).
В крупном метаанализе [4], включающем 24 278 больных из 16 трайлов, посвященном изучению влияния статинов на почечную функцию, показано, что аторвастатин не только улучшает функцию почек, но и что степень снижения протеинурии при лечении аторвастатином выражена в большей мере.
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании изучалось влияние аторвастатина у больных с хронической почечной патологией (протеинурия в пределах 0,4-1,8 г/сут, КФ в пределах 55-153 мл/мин). На фоне нормализации уровня артериального давления антагонистами ангиотен-зина II было выявлено, что аторвастатин значительно уменьшает уровень суточной протеинурии (p<0,033). При этом существенно сокращалось выведение с мочой маркеров поражения канальцев почек (NAG - ^ацетил-р^-глюкозаминидазы и а1-микроглобулина) [5].
При лечении хронической болезни почек (ХБП) у лиц, страдающих коронарным атеросклерозом в сочетании с СД 2, вполне возможно применять стати-ны. Об этом свидетельствуют результаты следующего исследования [6]. Применение аторвастатина 80 мг в день в течение 4,8 года у 586 пациентов с ХБП предотвратил развитие крупных сердечно-сосудистых событий: у 35% больных СД 2 и у 20,9% больных с ХБП против 13,9% среди лиц контрольной группы [6]. При анализе 5 двойных слепых исследований, включивших в себя 525 больных, получавших аторвастатин, отмечено увеличение скорости КФ на 0,8 мг/мин/1,73 м2 (р<0,04) по сравнению с исходным состоянием и данными контрольной группы (-1,5 мг/мин/1,73 м2; р<0,001). Эти результаты подтверждают то, что аторвастатин улучшает функцию почек. Статистический анализ показал, что улучшение функции почек оказалось достоверным у пациентов с артериальной гипертензией и без нее, СД 2 и без него, у больных с протеинурией и без нее.
В исследовании 4D (Die Deutsche, Diabetes Dialyze) у больных, находившихся на почечном диализе по поводу ХПН в связи с СД 2, пациенты получали атор-вастатин с целью нормализации профиля липидов крови. Аторвастатин в группе больных с наивысшим квартилем ХС ЛПНП (3,76 ммоль/л) сократил карди-альный риск смерти на 48%, внезапной смерти - на 52%, нефатального ИМ - на 32% и все случаи сердечно-сосудистых осложнений - на 31% [7]. Оказалось, что высокая эффективность аторвастатина у больных с указанной коморбидностью не зависела от дозы аторвастатина (20 мг vs 80 мг). Уточнены некоторые специфические механизмы положительного влияния аторвастатина на больных, находящихся на гемодиализе [8]. Одним из механизмов положительного антитромботического эффекта у больных, получающих аторвастатин, является предшествующее диализу подавление экспрессии трех молекул адгезии на поверхности мембран тромбоцитов (СД Д2, СД 11В и СД18). Это явление было установлено при изучении экспрессии молекул адгезии с помощью флоуцитометрии у 36 больных до и после процедуры диализа, проводившейся в течение 6 мес [9].
У больных, подвергающихся контрастной ангиографии (включая коронарографию и вмешательства на периферических сосудах), нередко развивается токсическая контрастиндуцированная нефропатия. Она связана с негативным влиянием контрастного вещества на почки. Произведен анализ функции почек у 279 больных с острым ИМ, подвергшихся контрастной ангиографии. 56 из них до процедуры полу-
чали статины. У этой подгруппы нефропатия была выявлена в 7,1% против 20,6% больных, статины не получавших (£<0,01) [10].
Авторы [11] изучали возможность предупреждения повреждения почек контрастным веществом у больных c острым ИМ, проходящих процедуру чрескож-ного коронарного вмешательства, 160 больных получали плацебо или аторвастатин 40 мг в день. Нефропатия, связанная с введением контрастного вещества, развилась у 2,6% получавших аторвастатин и 15,7% получавших плацебо [11].
В британском исследовании UK-HARP-I [13] (First United Kingdom Heart and Renal Protection) 448 больных с ХПН (242 в стадии подготовки к диализу, 73 на диализе, 133 с функционирующей пересаженной почкой) получали симвастатин в течение 1 года по 20 мг в день. Общий ХС (ОХС) снизился на 18%, ХС ЛПНП - на 24%, триглицериды - на 13% (£<0,0001, £<0,0001, £<0,01 соответственно трем группам). Лечение прошло успешно, без каких-либо существенных осложнений.
В статье [13], посвященной проблеме «почки-ста-тины», указывается: «Статины являются эффективным средством для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений у лиц с установленным диагнозом ИБС и умеренной почечной недостаточностью; кроме того, статины могут замедлить прогрессирова-ние заболеваний почек». В этом проявляется и неф-ропротективный эффект статинов как класса, наиболее выраженный у аторвастатина.
Статины, синтез желчных кислот и первичный билиарный цирроз печени
Первичный билиарный цирроз печени является хроническим заболеванием, при наличии которого практически нет возможности проводить эффективную терапию. Достаточно часто он сочетается с бы-стропрогрессирующим атеросклерозом с высокой гиперхолестеринемией (ГХС), требующей активного лечения для предупреждения возможных тяжелых кардиоваскулярных осложнений. Статины - группа первого выбора для лечения ГХС у данной категории пациентов. При этом предполагается достижение не только антиатеросклеротического эффекта, но и возможности благоприятного воздействия на некоторые механизмы развития самого билиарного цирроза. В этом отношении интересным примером являются результаты наблюдения двух больных с ги-перлипидемией и циррозом печени. У этих больных уровень ОХС достигал 1010 и 306 мг/дл. У них было высокое содержание в крови желчных кислот [14]. Под влиянием 20 мг правастатина удалось добиться не только хорошего гиполипидемического эффекта, но и достоверного снижения концентрации желчных кислот, холевой и хенодеоксихолевой кислот. Гистологически у одного больного констатировано отсутствие прогрессирования болезни, у другого -уменьшение гистологических признаков заболевания. Печеночные ферменты не возросли ни у одного из них. Уменьшились зуд и объем ксантоматоза век и ладоней [14, 15].
Подавление синтеза ХС при билиарном циррозе, сопровождавшееся снижением концентрации лато-стерола, было отмечено и при применении симва-статина в течение 1 мес [16].
В Tufts Medical Center (Boston, USA) за последние 10 лет лечились и наблюдались 603 пациента с первичным билиарным циррозом печени. Из этого числа были отобраны 58 больных с атерогенной дислипи-
демией, нуждавшиеся в статинах. Больные получали аторвастатин 10 мг в день в течение 41 мес. Каждые 3 мес исследовались печеночные ферменты. Уровень трансаминаз не возрастал. Авторы считают, что при необходимости больные билиарным циррозом печени должны получать аторвастатин для коррекции липидных нарушений [17].
К таким же результатам пришли T.Stojakovic и соавт. (2010 г.), лечившие в течение 1 года больных билиарным циррозом печени 10 мг аторвастатина в день. У больных произошло достоверное снижение уровней ОХС, ХС ЛПНП, триглицеридов, окисленных ЛПНП, иммуноглобулина G, sVCAM-1 (клеточных молекул адгезии-1) и значительное увеличение диаметра плечевой артерии при манжеточной пробе. Повторное ультразвуковое исследование высокой разрешающей способности констатировало отсутствие прогрессирования атеросклероза периферических артерий [18].
В связи с тем, что статины уменьшают насыщение желчи ХС, это свойство может быть использовано для растворения холестериновых камней в желчном пузыре при сочетанном применении статина и урсо-деоксихолиевой кислоты. Описан положительный результат такой терапии. При лечении в течение 6 мес симвастатином (20 мг в день) в сочетании с ур-содеоксихолиевой кислотой (750 мг в день) произошло растворение в желчном пузыре 20 камней диаметром 2-3 мм [19].
Статины и ревматоидный артрит
В 2006 г. французскими экспертами разработаны методические рекомендации по ревматоидному артриту (РА) и сердечно-сосудистому риску [20]. В рекомендациях констатируется:
• При РА необходимо сосредоточить внимание на сердечно-сосудистом риске, поскольку он является причиной высокой смертности больных.
• РА может быть независимым кардиоваскулярным фактором риска.
• Необходимо выявлять и контролировать кардио-васкулярный риск, должны быть применены все возможные методы снижения его уровня.
• Глюкокортикоидная терапия больных РА должна применяться в минимальных дозах с целью минимизировать кардиоваскулярный риск.
Далее среди разных рекомендаций выделяется пункт о статинах. Статины рекомендуется назначать больным РА в случае, если уровень ХС остается высоким, несмотря на диетические мероприятия.
Установлено, что положительная роль аторвастати-на при РА зависит от его способности подавлять воспаление в тканях пораженных суставов путем стимуляции интерферона-g, подавления ряда провоспали-тельных маркеров (Т-хелпер лимфоцитов 1-го типа, СД4+Т-клеток, интерлейкинов-6 и 8, фибробластопо-добных синовиоцитов). Все это значит, что аторвастатин действует на локальные структуры, обусловливающие само заболевание [21]. Эти сведения были подтверждены в опытах на мышах с экспериментальным моноартритом, вызванным инъекцией в сустав 0,1 мл 0,1% Freund's Complete Adjuvant. Аторвастатин проявил прямой дозозависимый эффект в подавлении воспаления сустава [22]. При инкубировании фибробластоподобных синовиоцитов, взятых у 5 больных РА в присутствии фактора некроза опухоли a (ФНО-a, во всех случаях) и аторвастатина (случай-контроль), доказана высокая противовоспалительная эффективность препарата при РА [23].
унь в ваших руках
Снижает риск инфарктов, инсультов и обеспечивает достижение целевых значений липидного спектра у пациентов с ИБС2
Обладает оптимальнымШрофилем безопасности во всем диапазоне дозI'
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Липримар* (аторвастатин)2
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктаэы, синтетическое гиполипидемическое средство. Показания к применению: первичная гиперхолестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия {На тип по Фредериксону); комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (На и IIb типы по Фредериксону); дисбеталипопротеинемия (III тип по Фредериксону) (в качестве дополнения к диете); семейная эндогенная гипертриглицеридемия (1Утип по Фредериксону), резистентная к диете; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диеты и других нефармакологических методов лечения. Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития, - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертензия, сахарный диабет, низкие концентрации ХС ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии; вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с цепью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации. Противопоказания: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT и A/IT) в плазме крови неясного генеза более чем вЗ раза по сравнению с верхней границей нормы; возраст до 18 лет. С осторожностью применяют у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени. При беременности и в период лактации Липримар" противопоказан. Способ применения и дозы: внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Доза препарата варьируется от 10 до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходного содержания ХС ЛПНП, целей терапии и индивидуального эффекта от проводимой терапии. Максимальная суточная доза - 80 мг. Первичная гиперхолестеринемия
и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия: стартовая доза - 10 мг 1 раз в сутки; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: стартовая доза - 80 мг 1 раз в сутки, У пациентов с недостаточностью функции печени дозу необходимо снижать и постоянно контролировать ACT и АЛТ; у пациентов с недостаточностью функции почек и у пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Побочное действие: Липримар* обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие: бессонница, головная боль, астенический синдром, тошнота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм; крапивница, кожный зуд; миалгия; миопатия: пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. По 14, 30 и 100 таблеток в картонной пачке. Срок годности: 3 года. Условия отпуска: по рецепту.
Перед назначением препарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению. Для получения полной информации о назначении обращайтесь, пожалуйста, ■ Московское представительство корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорейшн» (США).
Липримар* - зарегистрированная торговав марка Pfizer Inc., Нью-Йорк, США.
1. Llpltor (original Atorvastatln). Summary of Product Characteristics last updates on the eMC: 03/01/2012. http://www.medicines.org.utyEMC/; loaded - 23.05.2011. 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Липримар*. Одобрено Росздравнадзором 02,06.2000. Per. удостов. П № 014014/01.3. Newman С.В. etal. Comparative Safety of Atorvastatln 80 mg Versus 10 mg Derived from Analysis of 49 Completed Trials In 14 236 Patients. Am J Cardiol 2006; 97:61-67.
Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн»(США) Россия, 123317, Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С) Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [24] наблюдали 24 и 26 больных в группах розувастатина и плацебо. В течение 1 года у получавших розувастатин отмечалось умеренное снижение показателей воспаления, существенное снижение показателей тяжести РА по DAS (Disease Activity Score, индекс давности заболевания), достоверное снижение уровня фибриногена через 6 и 12 мес. Вместе с тем не наблюдалось положительных сдвигов по индексу интима-медиа. Выявлено улучшение перфузии субэндокардиального слоя миокарда за счет, видимо, улучшения эндотелиальной функции. У больных контрольной группы существенных изменений не наблюдалось. Таким образом, розувастатин оказал умеренное положительное влияние на показатели, характеризующие течение РА, и на косвенные параметры проявлений кардиологических заболеваний.
Неоспоримый факт, что прерывание приема стати-нов при остром коронарном синдроме весьма опасно. Среди подобных больных летальность возрастает в несколько раз. Каково значение отмены статинов у больных РА? На этот вопрос ответило следующее клиническое исследование [25]. Среди 4102 больных РА, получающих статины, за период с 1996 по 2006 г. авторы наблюдали 198 смертельных исходов по кар-диоваскулярной причине и 467 - от всех причин. У лиц, прекративших лечение статином (неупотребление лекарства более 3 мес), риск летального исхода от кардиоваскулярных причин составил 60%, общей смертности - 79% [25]. Этот крайне неприятный опыт заставляет нас не только признать, что статины важны для больных РА, но и что лечение этими препаратами нельзя прекращать не только у больных нестабильными формами ИБС, но и при наличии РА.
Как видно из этого краткого обзора, проблема «РА-статины» в целом решена. РА, как и СД, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, подлежит лечению статинами не только с целью вторичной профилактики ИБС, но и с целью подавления активности самого воспалительного компонента при РА для большего снижения сердечно-сосудистого риска.
Вызывает интерес механизм влияния статинов при РА. Исследования TARA [26] в определенной степени поясняют этот вопрос. У 116 больных РА изучали влияние аторвастатина (40 мг в день в течение 6 мес) на фоне проводимой специфической антиревматоидной терапии. Ставилась цель изучить влияние ста-тина на функциональное состояние суставов и общую клиническую характеристику болезни по принятым у специалистов шкалам DAS и EULAR (Europian League Against Rheumatism). Под влиянием аторваста-тина через 6 мес отмечалось клиническое улучшение состояния пораженных суставов по DAS (на 52%; p<0,004) и EULAR (на 31% в группе аторвастатина против 10% в группе плацебо; p<0,006). В группе аторвастатина С-реактивный белок (СРБ) снизился на 50%, СОЭ - на 31%, (p<0,0001 и p=0,005 соответственно). Частота побочных реакций в группах плацебо и контроля была одинакова [26].
В другом, рандомизированном плацебо-контроли-руемом, исследовании у 30 больных РА изучали влияние аторвастатина на фоне терапии метотрек-сатом на ряд показателей эндотелиальной функции и маркеров воспаления. Установлено, что комбинированное лечение аторвастатин + метотрексат значительно снизило активность ревматоидного процесса. Произошло достоверное улучшение ли-пидных показателей, включая повышение уровня ХС
липопротеидов высокой плотности (p<0,001), а также уровня малонового диальдегида (что указывает на уменьшение активности перекисного окисления), маркеров воспаления (ФНО, резистина, адипо-нектина). При манжеточной пробе было также обнаружено достоверное улучшение потокзависимой ва-зодилатации (надежный признак улучшения эндоте-лиальной функции) [27]. Представленные данные говорят о двойном влиянии аторвастатина - и на атеросклеротический процесс, и на собственные механизмы развития РА.
В российских исследованиях также показано, что аторвастатин эффективно снижает уровень СРБ у больных РА в сочетании с гиперлипидемией (при этом улучшая уровень липидов крови) [28]. При параллельном лечении двух самостоятельных групп больных (ИБС, РА) аторвастатином снижение СРБ наступило у 20% пациентов с ИБС и 65% больных РА. Произошли также положительные и достоверные изменения в двух группах больных со стороны липи-дов крови и показателей эндотелиальной функции
[29]. Таким образом, аторвастатин воздействует на воспаление суставов сильнее, чем на воспалительный процесс при атерогенезе.
Статины и пневмония
Казалось бы, неожиданные результаты были получены в популяционном исследовании, проведенном в Великобритании, относительно положительного воздействия статинов на риск развития пневмонии
[30]. На основе медицинской базы данных QResearch database (88 126 человек, принимавших статины, и 362 254, их не принимавших) были составлены 2 группы по принципу случай-контроль. К каждому человеку, принимавшему статины, подбирался контроль из 4-5 человек того же пола, возраста, материального достатка, наличия факторов риска, комор-бидности, использования антацидных средств, проведения вакцинации против гриппа и пневмококков. Исследуемые были в возрасте 45 лет и старше. Под-считывалось развитие пневмонии в период с 1996 по 2006 г.
Было установлено, что у принимавших статины риск развития пневмонии был на 22% ниже, чем у тех, кто их не принимал (доверительный интервал 0,74-0,83, что означает высокую достоверность различий между сравниваемыми группами). Тем не менее авторы считают, что необходимо провести рандомизированное контролируемое исследование, прежде чем рекомендовать прием статинов для предупреждения пневмонии [30].
Статины, деменция и болезнь Альцгеймера
В медицинской литературе имеется достаточное количество работ, указывающих на то, что статины способствуют уменьшению частоты деменции и, более того, частоты встречаемой болезни Альцгеймера (БА) [20-23]. Несмотря на данные о позитивном влиянии, общественная память упорно цепляется за сообщения об отрицательных фактах. В данном случае речь идет о якобы отрицательном влиянии стати-нов на работу головного мозга.
Врачам хорошо известно, что все лекарства крайне редко, но все же дают отрицательные побочные явления. Даже безобидное плацебо не избавлено от таких эффектов. Данные о снижении памяти при приеме статинов стали обсуждаться после описания двух случаев ухудшения памяти после приема препаратов [31, 32]. Задолго до появления публикаций на тему от-
рицательного влияния статинов на мозговую деятельность было много данных о положительном влиянии статинов.
Деменция в наивысшей степени характерна для БА. Более того, она встречается чаще, чем при всех других заболеваниях, сопровождающихся этим синдромом. Механизм БА сложен и до конца не изучен. Известно, что в процессе болезни происходит прогрессирующее поражение в основном коркового слоя мозга с отложением в нем амилоида-b в виде нейро-фибриллярных клубочков и нейритических бляшек. Известно также, что нарушаются некоторые биохимические процессы, связанные с передачей возбуждения с одного нейрона на другой под влиянием аце-тилхолина. Синтез последнего в мозге существенно снижен из-за недостаточного образования ацетил-трансферазы.
Экспериментальные данные. Влияние аторва-статина в максимальной дозе изучалось на модели заболевания у собак [33]. Оказывается, этим животным свойственна такая же форма деменции, которая характерна для людей, страдающих БА. Установлено, что под влиянием аторвастатина в течение 14,5 мес произошло значительное снижение перекисного окисления липидов, окисления протеинов и повышение уровня глутатиона в париетальной коре. Установленные изменения наблюдались лишь в коре головного мозга, но не в сыворотке крови. Авторы считают, что выявили новый механизм положительного влияния аторвастатина на доклинический период развития болезни. Следует отметить, что данная экспериментальная модель БА считается наиболее близкой к человеческой.
В другой экспериментальной модели БА (на мышах с ГХС) аторвастатин и питавастатин подавляли активацию моноцитов эндотелиальными клетками и тем самым предотвращали воспалительную реакцию в сосудах. В этом процессе участвовал белок аполипо-протеин С-III. Предыдущими исследованиями авторов было установлено, что аполипопротеин С-III вносит большой вклад в развитие дисфункции эндотелия сосудов через богатые триглицеридами липо-протеины с последующим усилением адгезивной способности моноцитов. Именно этот эффект подавлялся под влиянием липофильного аторвастати-на. Причем гидрофильный правастатин не обладал подобным свойством [34].
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [28] в течение 1 года наблюдали за 34 пожилыми больными без инсульта головного мозга в анамнезе, страдающими мерцательной аритмией. На фоне антикоагулянтной терапии больные получали плацебо или аторвастатин и эзетимиб. Исследовались нейропсихологические параметры и маркеры воспаления, а также степень атрофии средней височной доли мозга и поражение белого вещества мозга (посредством изучения объема гипокампуса и подкорковых ядер). У пациентов, получавших гиполипи-демическую терапию, через 1 год было обнаружено увеличение скорости когнитивных реакций, улучшение кратко- и долгосрочного запоминания. У больных контрольной группы наблюдалась дальнейшая атрофия правых подкорковых ядер и левого гипо-кампуса. У больных основной группы эти анатомические структуры сохранились без изменений. Авторы считают, что интенсивная гиполипидемическая терапия аторвастатином может успешно предотвращать мозговую дисфункцию и объем исследованных структур мозга [35].
342 пациента с БА наблюдались в клинике изучения памяти в течение 34,8 мес [36]. Средний возраст больных - 73,5 года, по данным mini-mental state examination Score (MMSE), в исходном состоянии умственная деятельность оценивалась в среднем в 21,4 балла. У 129 больных отмечалась атерогенная дислипиде-мия, 47% больных получали статины, 105 пациентов с дислипидемией не лечились по этому поводу У 108 больных липидный состав крови был нормальным. У больных, получавших статины, ежегодный прирост баллов по методике MMSE составил 1,5 балла, у нелеченых дислипидемиков - 2,4 балла, у нормолипидеми-ков - 2,6 балла. Регрессионный анализ показал, что существует положительная ассоциация между меньшей потерей умственных способностей и приемом гипо-липидемической терапии. Авторы считают, что атор-вастатин обладает нейропротективным эффектом и снижает риск прогрессирования БА [36].
Если в упомянутом исследовании изучалось влияние группы статинов без дифференциации отдельных препаратов, то в другом изучали состояние пациентов с Ба при лечении симвастатином [37]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контро-лируемом исследовании 406 человек с БА получали 40 мг симвастатина либо плацебо в дополнение к обычной терапии. Длительность наблюдения -18 мес. Степень выраженности болезни оценивалась по балльной системе ADAS-Cog (Alzheimer Disease As-sement Score-cognitive portion). Авторы не обнаружили терапевтического влияния симвастатина на течение заболевания, несмотря на значительное улучшение липидных показателей крови.
Таким образом, можно утверждать, что симваста-тин не ухудшает течение БА. Существует определенная вероятность того, что эффекты симвастатина отличаются по воздействию на БА от других статинов (например, от выраженного позитивного влияния аторвастатина) [37].
Между тем установлено, что статины оказывают положительное влияние на уровень амилоида-b, откладываемого при БА в головном мозге и содержащегося в увеличенном количестве в спинномозговой жидкости [38]. Авторы исследовали содержание ами-лоида-b в двух названных средах и сопоставили его с показателями когнитивной функции у 57 здоровых среднего возраста детей, родители которых страдали БА (речь идет о лицах с факторами риска БА). В рандомизированном двойном слепом исследовании 2 группы больных получали в течение 4 мес симва-статин по 40 мг в день или плацебо. Не было обнаружено влияния симвастатина на концентрацию амилоида в спинномозговой жидкости и в ткани головного мозга, но было установлено достоверное улучшение когнитивной функции [38]. Как видим, на пре-стадии БА симвастатин может сыграть положительную роль в улучшении мозговой деятельности у лиц с семейной предрасположенностью к БА.
В ряде работ дается комплексная оценка эффективности статинов при деменциях на основании материалов, относящихся к крупным когортам наблюдаемых лиц, вплоть до данных, имеющихся в распоряжении Federal Drug and Food Administration (FDA) США. Представлены материалы FDA за период с ноября 1997 по февраль 2002 г., в которых зарегистрированы случаи потери памяти вследствие приема статинов. Всего их оказалось 60. У 56% больных после отмены препарата наступило улучшение. Никто из этой группы больных не обследовался объективными методами контроля для уточнения степени болезни [39].
Как видно, проблема изучения влияния статинов на деменцию и БА изучается достаточно интенсивно, и представленные материалы в большей степени указывают на позитивное влияние статинов на эту патологию.
Резюмируя, мы можем заключить, что:
• нет свидетельств об отрицательном влиянии статинов на когнитивную функцию человека;
• в большинстве клинических исследований наблюдались позитивные результаты влияния аторваста-тина на когнитивную функцию;
• встречались единичные работы с нейтральным результатом (нет ни положительного, ни отрицательного результата).
Сочетание таких характеристик позволяет предположить, что вопрос о влиянии статинов на деменцию можно определить как класс II, уровень доказательности В.
Статины и заболевания, обусловленные микробами и вирусами
В связи с массовым и продолжительным приемом статинов в популяциях разных стран некоторые авторы пытаются путем применения современных статистических методов исследовать возможное влияние статинов на ряд распространенных заболеваний (таких как хроническая обструктивная болезнь легких, остеоартрит, ХБП, СД). В частности, представлены результаты популяционного исследования в Тай-сайде (Tayside), где в течение 1923-2007 гг. у населения повторно измерялось содержание ОХС, также имелась база данных о заболеваемости за указанный период [40].
Всего наблюдались 12 140 больных с хроническими заболеваниями и 9481 человек, у которых наличие хронических заболеваний отрицалось. При первичной профилактике у лиц с исходным уровнем ГХС в пределах 5,1-5,9 ммоль/л снижение уровня ХС произошло в пределах 15-28% по сравнению с 7-23% снижением при вторичной профилактике у больных с исходным уровнем ХС 4,5-5,2 ммоль/л. Это были больные, страдавшие хроническими заболеваниями. У остальной части населения снижение уровня ХС под влиянием ста-тинов равнялось 31% при первичной профилактике и 28% при вторичной (с исходным уровнем 6,3 ммоль и 5,3 ммоль/л соответственно). При первичной и вторичной профилактиках разница по сравнению с уровнем ХС у группы лиц с хроническими заболеваниями была достоверной в значительной степени (р<0,001).
Интересно сопоставление величин снижения уровня ХС и заболеваемости. При снижении холестерине-мии на 0,5 ммоль/л наблюдалось уменьшение частоты кардиоваскулярной заболеваемости на 30% при РА, на 19% при ХБП, на 20% при СД и на 62% при хронической обструктивной болезни легких. Общая смертность снижалась на 20-36% при первичной профилактике и на 18-40% при вторичной. Исключение составляли больные с остеоартритами и РА в когорте лиц с хроническими заболеваниями и лица без хронических заболеваний - 16% (р>0,05) [40].
Сепсис и статины
В последние несколько лет появились новые направления в изучении статинов при патологии, весьма далекой от их первоначального назначения. Речь идет о септическом состоянии и, более того, вообще о бактериемиях. Поводом к такому повороту собы-
тий послужило то, что в группе больных, получавших статины, сепсис и бактериемия оказывались более редкими, чем у аналогичного возраста и клинического состояния больных без статинов. В настоящее время имеется достаточно ретроспективных, проспективных и плацебо-контролируемых исследований, посвященных данному вопросу. Рассмотрим некоторые из них.
Ретроспективный анализ применения статинов при септических состояниях произведен в работах H.Schmidt и соавт. и C.Martin и соавт. [41, 42]. Роль статинов исследована при очень опасном синдроме -полиморфной дисфункции, развивающейся у больных вследствие разных запускающих факторов, таких как сепсис, пневмония или кардиогенный шок. Эта патология в основном выявляется в крупных многопрофильных больницах с блоками интенсивной терапии (БИТ) [41]. Данное исследование проведено в одном крупном университетском центре с 12-коечным блоком интенсивного наблюдения. 40 больных, поступивших в центр с указанным синдромом, находились на лечении статинами, сравнивались с 80 больными, подобранными по полу, возрасту и индексу выраженности исследуемого синдрома, не получавшими статинов. Анализировали госпитальную смертность в течение 28 дней от поступления в БИТ.
За 28 дней наблюдения среди 40 больных на терапии статинами погибли 13 больных, из 80 больных контрольной группы - 42 человека (33% против 53%; р=0,03). Снижение 28-дневного риска смерти у больных, леченных статинами, составило 47%. Риск госпитальной смертности в основной группе был ниже на 60%, чем в контрольной.
В другом исследовании [42] изучали смертность при тяжелом сепсисе у 53 больных, получавших и не получавших статины. Больничная смертность в группах оказалась одинаковой (38 и 49%; p>0,05). Но тяжесть развившегося сепсиса по критериям Американской коллегии торакальных врачей (Chest physi-cions) и Общества по критической медицине была на 30% легче, чем у больных контрольной группы. Критерии тяжести сепсиса учитывали частоту и выраженность поражения органов и систем (кардиовас-кулярной, почек, дыхательной системы, гематологические и метаболические расстройства). Особенно низкой была степень поражения сердечно-сосудистой системы. Основной критерий развития гипо-тензии и шока, требующих применения вазопрес-сорной терапии, наблюдался в 38% vs 73%, (p<0,02) в пользу леченных статинами [42].
Однако в схожем исследовании, проведенном в национальном Тайваньском университетском центре и включавшем в ретроспективный анализ 1217 больных сепсисом, разницы в 30-дневной летальности между принимавшими и не принимавшими статины обнаружено не было [43]. Авторы заключили, что краткосрочный прогноз (30 дней) у восточных людей при сепсисе не зависит от приема статинов. В свете результатов других исследований авторы, возможно, напрасно использовали расовую подоплеку выявленного ими отсутствия влияния статинов на септическое состояние.
Дело в том, что при сепсисе положительный эффект статинов наблюдается при более отдаленных сроках - через 6 мес [44]. Это было установлено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, в котором наблюдали с помощью многовариантного анализа 80 больных с аневризматиче-
ским субарахноидальным кровоизлиянием. Терапия правастатином сопровождалась снижением частоты разных неблагоприятных осложнений и исходов. В частности, на 73% достоверно снизилась выраженность развития триады G: гипертонии, гиперволе-мии, гемоделюции (p<0,05). Летальность, связанная с вазоспазмом (р=0,02) и сепсисом (p<0,001), развивалась достоверно реже. Авторы подчеркивают, что благоприятные эффекты статинов отчетливо проявляются при более продолжительном сроке наблюдения и лечения [44].
В крупном проспективном исследовании [45] наблюдались 5353 больных, госпитализированных с бактериемией. Больных, получавших статины, идентифицировали по базе данных, регистрирующей выписку рецептов. Изучали 30-дневную и 6-месячную летальность в стандартизированных группах больных, получавших и не получавших статины до поступления в БИТ. Оказалось, что 30-дневная летальность между группами была одинакова, а 6-месячная достоверно различалась в пользу больных, получавших статины: 8,4% vs 17,5%. Снижение начального риска - 56% [45].
Таким образом, гипотеза ранней протекции от сепсиса у больных, получающих статины, не была подтверждена, но выявилось благоприятное их влияние при 6-месячном сроке наблюдения.
Рассмотрим, как влияет прием статинов на более отдаленный прогноз [46]. Среди 11 362 больных с атеросклеротическими заболеваниями, 1 /2 из которых получали статины, а остальные не получали, смертность по причине бактериальной инфекции при наблюдении в течение 19,8 мес в среднем в 1-й группе составила 0,9% vs 4,1%. Снижение относительного риска смертности равнялось 63%. Причем это благоприятное действие статинов подтверждалось при сравнении идентичных подгрупп больных с разными сопутствующими заболеваниями и синдромами.
Подобные же результаты и выводы были сделаны при проспективном наблюдении за больными, находившимися на диализе. При терапии статинами госпитализации в связи с сепсисом составили 41/1 тыс. пациентов-лет, а при отсутствии ее - 110/100 пациентов-лет. Средний срок наблюдения за больными равнялся в среднем 4 годам [47].
При метаанализе 7 ретроспективных и 2 проспективных исследований протективный эффект стати-нов при сепсисе был обнаружен в трех и не был обнаружен в двух исследованиях; еще в одном было выявлено увеличение смертности при сепсисе у больных, получавших статины. Видимо, необходимо принять во внимание и экспериментальные данные [48].
Обобщая обзор, можно сказать, что, несмотря на положительные результаты большинства исследований по изучению статинов при сепсисе или бактериемии, имеются и нейтральные результаты (рассматриваемый эффект статинов отсутствует), и даже одно исследование с отрицательным результатом. Кроме того, практически все исследователи изучали и в проспективном, и в ретроспективном исследованиях влияние предшествующего приема статинов. Для более точного и объективного анализа нужны проспективные плацебо-контролируемые исследования.
В завершение обзора укажем, что есть доказательства бактерицидного или бактериостатического действия статинов на культуру Staphylococcus aureus и энтерококков [49].
Статины и ВИЧ-инфекция
Появляются сведения о влиянии терапии статинами у ВИЧ-инфицированных больных. Статины оказались эффективными и при этой патологии. Они благоприятно влияют на лечение ВИЧ-инфицированных пациентов:
• оказывают хорошо известное влияние на гиперли-пидемию, ИБС, СД 2, встречающиеся у больных СПИДом;
• положительно влияют на сам иммунодефицит и поражение жизненно важных органов, связанное с этим заболеванием. В частности, некоторые исследователи полагают, что симвастатин и аторваста-тин, возможно, будут применяться для эррадика-ции вируса в головном мозге ВИЧ-инфицированных больных [50].
Оказывается, очень активная антиретровирусная терапия, применяемая у этих пациентов, способствует гиперлипидемии и сердечно-сосудистым заболеваниям. Аторвастатин и правастатин в исследовании уменьшали риск развития указанных ранее осложнений при лечении больных СПИДом [51].
Заключение
Представленные сведения настолько неожиданны и серьезны, что нелегко свыкнуться с мыслью, что статины могут быть хотя бы отчасти эффективными при заболеваниях, весьма далеких от патологии сердечно-сосудистой системы. Феномен пле-йотропии, начавшийся со статинов, проникает в разные разделы медицины, поражая нас изобретательностью природы. При создании новых гиполи-пидемических средств врачи всего лишь надеялись на более высокий гиполипидемический эффект, чем у препаратов 1-2-й генерации (никотиновая кислота, фибраты, ионообменные смолы). И действительно, наши ожидания оправдались. Но вместе с тем мы постепенно стали выявлять у статинов совершенно неожиданные свойства кардиологического плана (улучшение нарушенной функции эндотелия, кардиоваскулопротективное, противовоспалительное, антитромботическое воздействие). Далее круг охватываемых статинами эффектов расширился за счет позитивного воздействия на ряд некардиальных заболеваний, которые частично представлены нами в настоящей статье. И следует заметить, аторвастатин (Липримар®, Пфайзер) -это наиболее перспективный статин во всех рассмотренных аспектах. Уникальность оригинального аторвастатина обусловлена не только прекрасной гиполипидемической эффективностью, но и выраженными плейотропными эффектами. Это статин, доказавший свою способность снижать сердечно-сосудистую смертность у разных категорий пациентов. Причем продолжительность приема Липримара прямо пропорциональна его положительному влиянию на прогноз. В следующем номере журнала «Са^юСоматика» мы планируем осветить вопросы влияния статинов на некоторые другие заболевания и попытаемся осмыслить механизмы развития плейотропных эффектов. Этот цикл статей мы начали со знакомства с первооткрывателем статинов японским биологом Акиро Эндо. В следующей статье мы собираемся представить его еще раз, но уже более чем через 30 лет после открытия статинов.
Продолжение - в следующем номере.
Литература
1. Shepherd J, KasteleinJJ, Bittner V et al. Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on renalfunction in patients with coronary heart disease: the Treating to New Targets (TNT) stady. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2 (6): 1131-9.
2. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN et al. Effects of atorvastatin on kidney outcomes and cardiovascular disease in patients with diabetes: an analysisfrom the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Am J Kidney Dis2009; 54 (5): 810-9.
3. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial.Lancet2011;377 (9784): 2181-92.
4. Wu Y, Wang Y, An C et al. Effects of rosuvastatin and atorvastatin on renalfunction: meta-analysis. CircJ2012; 76 (5): 1259-66.
5. Renke M, Tylicki L, Rutkowski P. Atorvastatin improves tubular status in non-diabetic patients with chronic kidney disease-placebo controlled, randomised, cross-over study. Acta Biochim Pol 2010; 57 (4): 547-52.
6. ShepherdJ, Kastelein JP, Bittner VA et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with coronary artery disease, diabetes, and chronic kidney disease.Mayo ClinProc 2008; 83 (8): 870-9.
7. März W, Genser B, Drechsler C et al. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis. ClinJ Am Soc Nephrol 2011; 6 (6): 1316-258. Rutter MK, Prais HR, Chariton-Menys V et al. Protection Against Nephropathy in Diabetes with Atorvastatin (PANDA): a randomized double-blind placebo-controlled trial of hidh-vs. low-dose atorvastatin. DiabetMed 2011;28 (1): 100-8.
9. StavroulopoulosA, PetrasD, Kakavas I et al. Monocyte expression of adhesion molecules during low-and high-fluxpolysulfone hemodialysis and the effect of atorvastatin administration. Blood Purif 2010; 29 (3): 274-9.
10. ZhaoJL, Yang YH et al. Effect of statins on contrast-induced nephropathy in patients with acute myocardial infarction treated with primary angioplasty. Int J Cardiol 2007; 2411. Li W, Fu X, Wang Y et al. Beneficial effects of high-dose atorvastatin pre-treatment on renalfunction in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing emergency percutaneous coronary intervention. Cardiology 2012.
12. Yigit F, Muderrisoglu H et al. Comparison of intermittent with continuous simvastatin treatment in hypercholesterolemic patients with end stage renalfailure.JpnHeartJ2004;45 (6): 959-68.
13. Baigent C, Landray M, Warren M. Statin therapy in kidney disease populations: potential benefits beyond lipid lowering and the need for clinical trials. Curr Oppin NephrolHypertens 2004; 13 (6): 601-56.
14. Kurihara T, AkimotoM, Abe K et al. Experimental use of pravastatin in patients with primary biliary cirrhosis associated with hypercholesterolemia. Clin Ther 1993; 15 (5): 890-8.
15. Kolouchova G, Brcakova E, Hirsova P et al. Pravastatin modulates liver bile acid and cholesterol homeostasis in rats with chronic cholestasis. J Gastroenterol Hepatol26:1544-51.
Doi: 10.1111/j.1440-1746.2011.06748x
16. DelPuppoM, GalliKienleM, Crosignani A et al. Cholesterol metabolism in primary biliary cirrhosis during Simvastatin and UDCA administration. J Lipid Res 2001; 42 (3): 437-4117- Abu Rajab M, Kaplan MM. Statins in primary biliary cirrhosis: are they safe? Dig Dis Sci 2010; 55 (7): 2086-8.
18. Stojakovic T, Claudel T, Putz-Bankuti C et al. Low-dose atorvastatin improves dyslipidemia and vascularfunction in patients with primary biliary cirrhosis after one year of treatment. Atherosclerosis 2010; 209 (1): 178-83.
19. Bateson MC. Simvastatin and ursodcoxychlolic acid for rapid gallstone dissolution. Lancet 1990; 336:1196-9.
20. Pham T, Gossec L, Constantin A et al. Cardiovascular risk and rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence and expert opinion. J Bone Spine 2006; 73 (4): 379-87.
21. Blaschke S, Viereck V, Schwarz G et al. Anti-inflammatory effects of atorvastatin on peripheral blood mononuclear cells and synovialfibroblasts in rheumatoid arthritis. ScandJ Rheumatol2009; 38 (4): 235-9.
22. Kumar VL, GuruprasadB, Wahane VD. Atorvastatin exhibits anti-inflammatory and anti-oxidantproperties in adjuvant-induced monoarthritis. Inflammopharmacology 2010; 18 (6): 303-8.
23. KimJY, Lee EY, Lee EB et al. Atorvastatin inhibit osteoclastogenesis by decreasing the expression of RANKL in the synoviocytes of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2012; 14 (4): 187.
24. Tam LS, LiEK, ShangQ et al. Effects of rosuvastatin on subclinical atherosclerosis and arterial stiffness in rheumatoid arthritis:a randomized controlled pilot trial. ScandJ Rheumatol 2001; 40 (6): 411-21.
25. De Vera MA, Choi H, Abrahamowicz M et al. Impact of statin discontinuation on mortality in patients with rheumatoid arthritis:a population-based study. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64 (6): 809-16.
26. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R et al. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomized placebo-controlled trial.Lancet2004;363 (9426): 2015-21.
2 7. EI-Barbary AM, Hussein MS, Rageh EM et al. Effect of atorvastatin on inflammation and modification of vascular riskfactors in rheumatoid arthritis.]Rheumatol2011;38 (2): 229-3528. Никитина НМ., Ребров АП. Применение аторвастатина у больных ревматоидным артритом и гиперлипидемией. Кардиология. 2009; 49 (9): 21-6.
29. Титов ВН., Попкова Т.Е., Новикова Д.С. и др. Сравнительный анализ противовоспалительного эффекта аторвастатина при ИБС и ревматоидном артрите. Кардиология. 2008; 48 (9): 4-8.
30. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox]. Risk of pneumonia in patients taking statins: population-based nested case-control study. Br] Gen Pract2011; 61 (592): e742-8.
31. Orsi A, Sherman O, Woldeselassie Z. Simvastatin-associated memory loss. Pharmacotherapy 2001; 21 (6): 767-9.
32. Padala KP, Padala PR, Potter]F. Simvastatin-induced decline in cognition. AnnPharmacother2006; 40 (10): 1880-3.
33. Barone E, Cenini G, Di Domenico F et al. Long-term high-dose atorvastatin decreases brain oxidative and nitrosative stress in a preclinical model of Alzheimer disease: a novel mechanism of action. Pharmacol Res 2011; 63 (3): 172-80.
34. Zheng C, Azcutia V, Aikawa E et al. Statins suppress apolipoprotein CI-II-induced vascular endothelial cell activation and monocyte adhesion. Eur Heart] 2012.
35. TendolkarI, EnajatM, ZwiersMP et al. One-year cholesterol lowering treatment reduces medial temporal lobe atrophy and memory decline in stroke-free elderly with atrial fibrillation: evidence from a parallel group randomized trial. Int] Geriatr Phychiatry 2 012; 27 (1): 49-58.
36. Masse I, Bordet R, Deplanque D, AL Khedr A. Lipid lowering agents are associated with a slower cognitive decline in Alzheimer's disease.] Neurol NeurosurgPsychiatry 2005; 76 (12): 1624-9.
37. Sano M, Bell KL, Galasko D et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of simvastatin to treat Alzheimer disease. Neurology 2011; 9, 77 (6): 556-63.
38. Carlsson CM, Gleason CE, Hess TM et al. Effects of simvastatin on cerebrospinalfluid biomarkers and cognition in middle-aged adults at risk for Alzheimer's disease.] AlzheimersDis2008; 13 (2): 187-97.
39. WagstaffLR, Mitton MW, Arvik BM, Doraiswamy PM. Statin-associated memory loss: analysis of 60 case reports and review of the literature. Pharmacotherapy 2003;23 (7): 871-80.
40. ShengX, Murphy M], Macdonald TM, Wei L. The comparative effectiveness of statin therapy in selected chronic diseases compared with the remaining population. BMC Public Health 2012; 30 (12): 712.
41. SchmidtH, Hennen R, Keller A et al. Association of statin therapy and increased survival in patients with multiple organ dysfunction syndrome. Intensive Care Med2006; 32 (8): 1248-51.
42. Martin CP, Talbert RL, Burgess DS et al. Effectiveness of statins in reducing the rate of severe sepsis: a retrospective evaluation. Pharmacotherapy 2007;27 (1): 20-6.
43. YangKC, Chien]Y, Tseng WKet al. Statins do not improve short-term survival in an oriental population with sepsis. Am ] Emerg Med 2007; 25 (5): 494-501.
44. Tseng MY, Hutchinson P], Czosnyka M et al. Effects of acute pravastatin treatment on intensity of rescue therapy, length of inpatient stay, and 6-month outcome in patients after aneurismal subarachnoid hemorrhage. Stroke2007;38 (5): 1545-50.
45. Thomsen RW, HundborgHH,]ohnsen SP et al. Statin use and mortality within 180 days after bacteremia: a population-based cohort study. Crit Care Med2006; 34 (4): 1080-6.
46. Almod Y, Novak V, Eisinger M et al. The effect of statin therapy on infection- related mortality in patients with atherosclerotic diseases. Crit Care Med 2007; 35 (2): 3 72 -8.
47- Gupta R, Plantinga LC, Fink NE et al. Statin use and sepsis events (corrected) in patients with chronic kidney disease.]AMA 2007; 297 (13): 1455-6448. Tleyjeh IM, Kashour T, Hakim FA et al. Statinsfor the prevention and treatment of infections: a systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med2009; 169 (18): 1658-67.
49.]erwood S, Cohen]. Unexpected antimicrobial effect of statins.] Anti-microb Chemother2008; 61 (2): 362-4.
50. AcheampongE, Parveen Z, Mengistu A et al. Cholesterol-depleting statin drugs protect postmitotically differentiated human neurons against et-hanol- and human immunodeficiency virus type 1 -induced oxidative stress in vitro.] Virol2007; 81 (3): 1492-501.
51. Benesic A, Zilly M, Kluge F et al. Lipid lowering therapy with fluvastatin and pravastatin in patients with HIV infection and antiretroviral therapy: comparison of efficacy and interaction with indinavir. Infection 2004; 32 (4): 229-33.
