CC BY
171
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Лечение атеросклероза: выбор оптимального статина
С.В. Столов
ГБОУ ВПО «Северо-Западный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург
Атеросклероз и связанные с ним осложнения во многом определяют структуру заболеваемости в России и занимают лидирующее место среди причин смертности в развитых странах. На сегодняшний день именно аторва-статин (Липитор) обладает наибольшей доказательной базой в отношении клинических исходов у больных с различной локализацией атеросклероза. Мощный гиполипидемический потенциал, наличие плейотропных свойств, большой перечень зарегистрированных показаний, а также благоприятный профиль безопасности у коморбидных больных делают его незаменимым средством лечения всех форм атеросклероза.
Ключевые слова:
атеросклероз, лечение, аторвастатин, статины
Atherosclerosis treatment: choice of optimal statin type
S.V. Stolov
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Peterburg
Atherosclerosis and its complications in many respects define morbidity patterns in Russia and hold the lead as a cause of death. At the present time atorvastatin (Lipitor) has the most important evidentiary basis as respects to clinical outcomes in patients with different locations of atherosclerosis. Strong lipid-lowering potential, pleiotropic features, large amount of approved indications and favourable safety profile in comorbide patients make it irreplaceable drug for treatment of all atherosclerosis forms.
Keywords:
atherosclerosis, treatment, atorvastatin, statins
Атеросклероз и связанные с ним осложнения во многом определяют структуру заболеваемости в России и занимают лидирующее место среди причин смертности в развитых странах. Увеличение продолжительности жизни определяется способностью клинициста эффективно контролировать течение сердечнососудистых осложнений у больных атеросклерозом, особенно при коронарной и церебральной его формах. В одном из первых крупных исследований 1994), посвященных задаче увеличения продолжительности жизни кардиологических больных, медикаментозное лечение с включением статинов привело к снижению общей смертности на 42%, а риска осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) - на 34% [1]. Достичь такого результата стало возможно благодаря комплексному лечению, в котором важнейшим элементом были статины -препараты, замедляющие, а в ряде случаев вызывающие обратное развитие атеросклеротических процессов [2].
Хорошо известно, что ключевым фактором развития атеросклероза является дислипопротеинемия, к которой относится увеличение содержания в крови атерогенных липидов: холестерина липопротеинов низкой и промежуточной плотности (ХС ЛПНП, ЛППП), липопротеина (а) и гипертриглицеридемия, а также снижение уровня защитного холестерина высокой плотности (ХС ЛПВП). Это положение определяет современную концепцию лечения атеросклероза, которая направлена не только на достижение целевого уровня ХС ЛПНП, но и на нормализацию
всех указанных липидных фракций [3]. Вместе с тем дислипопротеинемия выявляется далеко не во всех случаях сосудистой патологии у больных атеросклерозом. Существенная роль в этом процессе принадлежит нарушениям эндотелиальной функции, артериальной гипертензии, протромбогенному потенциалу крови и ряду других факторов. Однако наиболее важным условием формирования атероматозных поражений резистивных сосудов является воспалительный процесс, основная роль в котором принадлежит иммунокомпетентным клеткам - макрофагам и лимфоцитам. Мононуклеары, активированные накопившимися в интиме атерогенными липидами, вызывают иммунопатологическую реакцию в сосудистой стенке по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа [4].
Иммуновоспалительную концепцию атерогенеза подтверждают данные морфологических исследований, выявляющие в зонах атеросклероза активированные формы макрофагов, которые синтезируют провоспалительные ци-токины, а также факторы, разрушающие покрышку бляшки (металлопротеиназы) и индуцирующие тромбоз с развитием инфаркта миокарда (ИМ) или мозгового инсульта [5]. Интенсивность инфильтрации сосудистой стенки монону-клеарами во многом определяет течение атеросклероти-ческого процесса, в том числе развитие его нестабильных форм (например, острого коронарного синдрома) [6, 7].
Так, в одном исследовании было показано, что площадь, занятая макрофагами, в срезах бляшек больных с нестабильной стенокардией и ИМ была соответственно
в 4 и 6 раз больше, чем в аналогичном материале у больных со стабильной стенокардией [8]. Косвенным отражением сосудистого воспаления служат острофазовые реактанты (С-реактивный протеин, сывороточный амилоид А и др.), уровень которых повышается в крови у больных атеросклерозом [9]. Именно поэтому в рекомендациях ACC/AHA (2013) по лечению атеросклероза повышение уровня С-реактивного протеина >2 мг/л является основанием для назначения статинов независимо от уровня холестерина. Другие классы лекарственных препаратов, снижающие содержание атерогенных липидов (фибраты, ниацин, эзети-миб и др.), менее эффективны в лечении атеросклероза, поскольку они не влияют на течение воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке [10, 11].
Еще одним показанием к назначению статинов, согласно этим же рекомендациям, является кальцификация сосудистого русла, выявляемая при проведении лучевых методов диагностики (МРТ, КТ). Появление в магистральных артериях кальцификатов также отражает факт сосудистого воспаления, так как отложение кальция осуществляют активированные мононуклеары на самых ранних этапах ате-рогенеза, еще до стадии образования бляшек [12].
Статины, обладая широким спектром плейотропных эффектов, в том числе противовоспалительным, блокируют развитие атеросклероза на любой стадии процесса - от появления в интиме артерий липидных полосок до гемо-динамически значимых бляшек, в том числе нестабильных. Статины, таким образом, наряду с антиагрегантами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), являются базисными средствами лечения атеросклероза в отличие от других классов кардиотропных препаратов (Р-адреноблокаторов, антагонистов кальция, нитратов и др.), которые выполняют лишь антиангиналь-ную функцию и не влияют на прогноз у больных ИБС [13].
Многочисленными рандомизированными клиническими испытаниями (РКИ) было доказано, что статины снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний атеро-склеротического генеза как при первичной, так и при вторичной профилактике [14, 15]. Установлено, что статины снижают риск кардиоваскулярных осложнений у атеро-склеротических больных на 25-45%, причем процент нарастает по мере увеличения продолжительности лечения. Прием статинов с целью первичной профилактики (у лиц без клинических проявлений атеросклероза) позволяет сократить риск ИМ и инсультов на 30-50% [16, 35, 36]. Наиболее убедительные данные по первичной профилактике были получены у больных с семейной формой дислипидемии. По данным J. Versmissen и соавт., применение статинов в течение 8,5 лет позволило снизить риск ИБС на 80%. При этом риск ИМ у пациентов старше 55 лет оказался почти сопоставим с популяционным. Полученные результаты свидетельствуют в пользу немедленного назначения терапии статинами, как только диагноз наследственной дислипидемии установлен, поскольку такое вмешательство практически устраняет риск развития ИБС. Необходимо отметить, что большинство пациентов этого исследования для лечения использовали оригинальный аторвастатин (Липримар) [17]. Статины, таким образом,
являются препаратами первой линии как для первичной, так и для вторичной профилактики осложнений у атеро-склеротических больных.
Среди препаратов, влияющих на липидный обмен, статины отличает способность блокировать выработку ХС на этапе превращения гидроксиметилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту. Скорость этой реакции регулируется ферментом ГМГ-КоА-редуктазой и определяется содержанием ХС внутри клетки: чем оно ниже, тем выше активность ГМГ-КоА-редуктазы. Блокада ГМГ-КоА-редуктазы статинами позволяет эффективно контролировать продукцию холестерина, а также усиливать его утилизацию печенью. Потенциал статинов на 30-50% выше, чем липидоснижающая способность фи-братов, никотиновой кислоты и эзетимиба. Кроме этого, у статинов установлены дополнительные свойства, делающие их незаменимыми в лечении атеросклероза. К ним относятся влияние на воспалительные элементы в бляшке (в том числе подавление синтеза цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, факторов некроза опухоли и др.), укрепление оболочки (покрышки) бляшки, уменьшение объема липид-ного ядра (или стабилизация его размера), влияние на гладкомышечные клетки и синтез коллагена, уменьшение атеротромбогенного потенциала и влияние на локальную функцию эндотелия, а также уменьшение вероятности спастических реакций - триггеров разрыва [18, 19]. Все перечисленное делает препараты этого класса лидерами в лечении атеросклероза, а назначение статинов является обязательным условием ведения больных с любой локализацией процесса. При назначении статинов в клинической практике необходимо ориентироваться на оптимальные уровни ХС ЛПНП: при первичной профилактике у больных высокого риска он должен составлять <100 мг/дл (2,5 ммоль/л) и <115 мг/дл (<3 ммоль/л) при умеренном риске по шкале Sсore. При вторичной профилактике ХС ЛПНП необходимо снижать до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) либо добиться снижения его уровня на 50% от исходного. Это правило распространяется и на пациентов, имеющих исходно неизмененную липидограмму; при этом ХС ЛПНП необходимо снижать на 30-50% от исходного. Следует помнить, что показания к назначению статинов определяются не столько концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений атеросклероза и факторов риска неблагоприятного прогноза [20].
В настоящий момент в России зарегистрировано 6 статинов: флувастатин, ловастатин, правастатин, симваста-тин, аторвастатин и розувастатин, что делает выбор препарата непростым для врача. В последнее время врачам чаще приходится выбирать между аторвастатином и ро-зувастатином как препаратами, имеющими максимальный липидрегулирующий потенциал, обширную доказательную базу и незначительную частоту побочных эффектов. Доля выбора других статинов продолжает снижаться из-за многочисленных нежелательных взаимодействий с другими классами кардиотропных препаратов (характерно для симвастатина) либо низкой гиполипидемической активности (правастатин) [21]. Клиницист принимает решения о назначении аторвастатина или розувастатина,
руководствуясь российскими и международными рекомендациями, а также данными РКИ и собственным опытом. Эксперты европейского кардиологического общества указывают на примерно равную эффективность двух этих статинов в регуляции липидного обмена и профилактике сердечно-сосудистых осложнений. В данной статье мы сделаем очередную попытку выяснить место каждого препарата в лечении больных атеросклерозом, основываясь на принципах доказательной медицины и здравого смысла, используя материалы метаанализов и РКИ. В нашем распоряжении достаточно данных различных РКИ, в которых проводилось сравнение эффективности аторвастатина и розувастатина с другими представителями статинов и между собой.
АТОРВАСТАТИН
На сегодняшний день именно аторвастатин обладает наибольшей доказательной базой в отношении клинических исходов у больных с различной локализацией атеросклероза. Влияние аторвастатина на сердечнососудистую патологию было изучено в основном на оригинальном препарате (Липримар) в многочисленных РКИ, из которых наиболее важными для практического врача являются CURVES, ASCOT, CARDS, ALLIANCE, GREACE, PROVEIT, MIRACL, SPARCL, TNT, ARMYDA и другие.
Наиболее впечатляющие результаты по влиянию атор-вастина на течение атеросклероза были получены в исследовании GREACE, в котором 1600 больных ИБС принимали относительно небольшую дозу препарата (в среднем 24 мг/сут) в течение 2 лет [22]. За период наблюдения общая смертность сократилась на 43% (p=0,002), кар-диальная смертность - на 47% (p=0,0017), кардиальные осложнения (ИМ, нестабильная стенокардия, реваскуля-ризация) - на 54% (p<0,0001), а частота мозговых инсультов уменьшилась на 47% (p=0,034) (рис. 1).
Исследования, выполненные в последующем, подтвердили высокий лечебный потенциал аторвастатина. Исследование MIRACL было одним из первых РКИ, изучавших эффективность оригинального аторвастатина у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Аторвастатин (80 мг) принимали 1538 пациентов, плацебо - 1548. Результаты MIRACL показали, что осложнения ОКС, включающие смерть, ИМ и повторную ишемию миокарда в группе аторвастатина выявлялись у 14,8% пациентов против 17,4% в группе плацебо (р=0,048). При этом по сравнению с плацебо аторвастатин снижал частоту повторной ишемии миокарда на 26,2% (6,2 и 8,4%; р=0,02), а риск мозгового инсульта на 50% (0,78 и 1,55% соответственно; р=0,04) [23].
В исследовании ALLIANCE сравнивали эффективность аторвастатина в дозе 40 мг с другой липидоснижающей терапией у 2442 больных ИБС [24]. По истечении 6 лет наблюдения оказалось, что первичная точка, включающая сердечную смерть, ИМ, нестабильную стенокардию и реваскуляризацию миокарда, в группе аторвастатина оказалась меньше на 17%, чем в группе, принимающей любые другие статины. При этом максимальный эффект от приема 40 мг аторвастатина был достигнут в отношении ИМ, частота которого снизилась на 47% (рис. 2)!
В исследовании SPARCL изучалось влияние аторвастатина (80 мг) на частоту коронарных и церебральных событий в сравнении с плацебо-терапией. Коронарные осложнения (ОКС, ИМ) отмечались в группе аторвастатина в 14,1%, в группе плацебо в 17,2% случаев (р=0,002). Возникновение мозговых инсультов было выявлено у 11,2% пациентов в группе аторвастатина и у 13,1% пациентов в группе плацебо (р=0,03). Таким образом, снижение церебральных рисков составило 16%, а коронарных - 20% [25].
В другом крупном исследовании - TNT - сравнивали эффективность аторвастатина в минимальной (10 мг) и максимальной (80 мг) дозировках у больных коронар-
Общая Смертность Несмертельный Нестабильная АКШ/ ХСН ОНМК
смертность от ИБС ИМ стенокардия ангиопластика
??
4
-43
(р=0,0021)
-47
(р=0,0017)
-59
(р=0,0001)
-52
(р=0,0032)
-51
(р=0,0011)
-50
(р=0,021)
-47
(р=0,034)
3
2
1
0
Рис. 1. Снижение риска. Исследование вРЕАСЕ
Годы после рандомизации
* Смертность и основные сердечно-сосудистые осложнения
Рис. 2. Кривые Каплана-Майера по частоте нефатального инфаркта миокарда в исследовании ALLIANCE
ным атеросклерозом. Через 4,5 года первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, остановка сердца с успешной реанимацией, мозговой инсульт) наблюдалась у 10,9% больных, принимавших 10 мг аторва-статина, и у 8,7% больных, принимавших 80 мг препарата (р<0,001). В целом снижение риска между двумя режимами приема аторвастатина по сердечно-сосудистым осложнениям составило 20%, а по мозговым - 22% [26, 27]. Таким образом, эффективность аторвастатина была подтверждена и в минимальной (10 мг) дозировке, хотя потенциал такой терапии был ниже, чем для 80 мг препарата. Необходимо отметить, что количество побочных явлений в двух группах было практически одинаковым, хотя частота трансаминазной активности на дозировке 80 мг повышалась с 0,3 до 1,2%. Аторвастатин в дозе 80 мг был высокоэффективен и безопасен в целом ряде других исследований [28, 29].
Одним из несомненных достоинств аторвастатина является его способность улучшать исходы у пациентов с ОКС при выполнении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). В исследовании ARMYDA-ACS было показано, что 7-дневный прием аторвастатина у больных со стабильной стенокардией, которым выполнялось ЧКВ, приводил к относительному снижению риска периинтер-венционного ИМ на 81% по сравнению с плацебо [30]. В этом РКИ за сутки до вмешательства и непосредственно перед проведением стентирования пациентам давали нагрузочную дозу аторвастатина (80+40 мг) и сравнивали частоту осложнений периоперационного периода с группой плацебо. К 30-му дню наблюдения в группе аторвастатина частота первичной точки (смерти, ИМ, повторного коронарного вмешательства) была в 3 раза ниже, чем в группе плацебо: 5 и 17% соответственно (р=0,01). Периоперационное повышение креатинкиназы МВ также встречалось многократно реже на аторваста-тине: 7 и 27% соответственно (р=0,001). Процент повы-
шения С-реактивного белка относительно референсных значений в группе вмешательства встречался в 2,5 раза реже, чем в группе плацебо - 63 и 147% соответственно (р=0,01). В дополнительном исследовании ARMYDA-3 по реваскуляризации миокарда предоперационное назначение аторвастатина в нагрузочной дозе, помимо уменьшения частоты коронарных событий, позволило снизить частоту пароксизмов фибрилляции предсердий: в группе вмешательства ее выявляли у 35% больных, в то время как в группе плацебо - у 57% (р=0,003), подтверждая наличие у препарата плейотропных эффектов [31].
В аналогичном исследовании G. РаШ и соавт. наблюдали за 171 больным с ОКС без подъема сегмента 57". Пациенты рандомизированно получали аторвастатин (80 мг за 12 ч до ЧКВ и 40 мг за 2 ч перед ЧКВ) либо плацебо. Первичная комбинированная конечная точка (основные сердечнососудистые события в первые 30 дней) была зарегистрирована у 5% больных группы аторвастатина и 17% группы плацебо (р=0,01). Таким образом, снижение относительного риска осложнений ОКС составило 88%. Межгрупповые различия в большей степени касались частоты периинтер-венционного ИМ в группе аторвастатина (5% против 15%, р=0,04). Кроме того, прием аторвастатина ассоциировался со снижением риска повышения уровней креатинкиназы МВ, тропонина Т и С-реактивного белка [32].
Еще одно исследование (РС1^0УЕ 1Т), посвященное профилактике осложнений у больных ОКС с последующим стентированием, также установило преимущество аторвастатина. В этой работе сравнивали нагрузочную дозу аторвастатина (80+40 мг) с препаратом праваста-тин (40 мг). Исследование проводили в большой группе (2868) больных с острым ИМ; критериями эффективности двух лекарственных методик были выбраны общая и сердечная смерть, новый ИМ и повторное вмешательство на сосудах сердца. Через 30 дней после вмешательства частота композитной конечной точки в группе аторвастатина встречалась на 22% реже (р=0,003) по сравнению с группой правастатина (рис. 3). Показатели крови - ХС ЛПНП и С-реактивный белок - также достоверно свидетельствовали в пользу аторвастатина. Дальнейшее двухлетнее наблюдение за обеими группами больных сохранили преимущества аторвастатина; редукция частоты смерти, ИМ и новых коронарных вмешательств составила 27% (р<0,001) [33].
Профилактическая направленность аторвастатина у лиц с факторами риска была изучена в исследовании ASCOT-LLA. Это РКИ включало 10 305 пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией. В качестве профилактической использовалась минимальная доза препарата - 10 мг. Учитывалась риски возникновения глобальных сердечно-сосудистых катастроф. В результате нефатальный ИМ и смерть от ИБС наблюдалась у 1,9% пациентов в группе аторвастатина и у 3% пациентов в группе плацебо. Снижение риска в группе вмешательства составило, таким образом, 36% (р=0,0005). Помимо указанного на фоне приема аторвастатина произошло снижение частоты инсульта на 27%, операций реваскуля-ризации миокарда на 21% и на 13% уменьшение общей
30
Месяцы
Рис. 3. PCI-PROVE частота сердечно-сосудистых осложнений в группах на протяжении 2 лет наблюдения
смертности. Данное исследование стало еще одним свидетельством уникальных плейотропных свойств аторва-статина по увеличению продолжительности жизни больных атеросклерозом, ставя класс ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в один ряд с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и антитромбоцитарными препаратами [35]. Практически аналогичное исследование (CARDS) выполнялось у больных сахарным диабетом типа 2 без клинических проявлений атеросклероза. Это РКИ охватывало 2838 пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг или плацебо [36]. На фоне лечения такие осложнения, как смерть от ИБС, нефатальный ИМ, успешная реанимация, нестабильная стенокардия, реваскуля-ризация и инсульт, наблюдались в группе аторвастатина на 36% реже, чем в группе плацебо (р=0,001).
РОЗУВАСТАТИН
С розувастатином по вторичной профилактике было проведено 3 исследования, в которых оценивались жесткие конечные точки, т.е. влияние на прогноз. Все эти РКИ закончились с отрицательным результатом. Так, например, исследование AURORA было посвящено изучению влияния 10 мг розувастатина на выживаемость и частоту сердечнососудистых осложнений у пациентов, находящихся на гемодиализе с почечной недостаточностью [37].
Лечение розувастатином этих больных в течение 3 лет оказалось неэффективным. Частота сердечно-сосудистых событий (ИМ, мозгового инсульта или сердечной смерти) составила 9,2 события на 100 человеко-лет в группе розувастатина, что статистически не отличалось от плацебо. Не наблюдалось достоверных различий и по частоте отдельных компонентов конечной точки: сердечно-сосудистая смертность в группе розувастатина и плацебо составила соответственно 7,2 и 7,3 на 100 человеко-лет (р=0,97), нефатального ИМ - 2,1 и 2,5 на 100 человеко-лет (р=0,23),
инсульта - 1,2 и 1,1 на 100 человеко-лет (р=0,42). Прием розувастатина не влиял и на общую смертность: 13,5 событий на 100 человеко-лет в группе розувастатина и 14 событий на 100 человеко-лет в группе плацебо (р=0,51).
В другом РКИ - CORONA - лечение розувастатином (10 мг) не влияло на выживаемость пациентов с ИБС, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В исследование были включены 5011 пациентов с систолической формой ХСН (фракция выброса <40%) и неизмененным липидным профилем. Через 2,5 года от начала лечения комбинированная первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный мозговой инсульт) статистически не различалась в группе розувастатина и плацебо (11,4 и 12,3 событий на 100 человеко-лет соответственно, р=0,12). Справедливости ради необходимо отметить выявленное в этом РКИ снижение потребности в госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний в группе больных на розувастатине [38]. В комментариях к исследованию CORONA эксперты высказали предположение об отсутствии у розувастатина достоинств других статинов в отношении клинических исходов атеросклероза [39].
Еще одно исследование (GISSI-HF), посвященное эффективности розувастатина у больных ХСН, также не подтвердило его способность улучшать прогноз у этой категории больных. К моменту окончания исследования комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций не отличался от группы плацебо (57 и 56%; 95% ДИ от 0,90 до 1,1; р=0,903). Таким образом, прием розувастатина не улучшал прогноз у пациентов с ХСН. В группе розувастатина имелась даже тенденция к увеличению общей смертности и комбинированного показателя общей смертности и частоты госпитализаций [40].
Вместе с тем нельзя не отметить доказанную эффективность розувастатина в первичной профилактике осложнений атеросклероза (практически у здоровых лиц), которая
была установлена в исследовании JUPITER. В это крупное РМ были включены 17 802 пациента старше 50 лет без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний с уровнем ХС ЛПНП <3,4 ммоль/л и повышенным уровнем С-реактивного белка (>2,0 мг/л). Пациентов рандомизировали в группу розувастатина 20 мг/сут (8901) и группу плацебо (8900). комбинированная конечная точка включала сердечнососудистую смерть, нефатальный ИМ, мозговой инсульт, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии и операции по реваскуляризации. Исследование JUPITER было остановлено досрочно, так как были выявлены значительные различия по частоте исходов между сравниваемыми группами в пользу розувастатина. Розувастатин снизил уровень ХС ЛПНП на 50%, а С-реактивного белка -на 37% от исходного. ^нечная точка в группе розувастатина регистрировалась на 47% реже, чем в группе плацебо (р=0,00001). Риск ИМ уменьшился на 54% (р=0,0002), риск инсульта - на 48% (р=0,002), общая смертность - на 20% (р=0,02). Единственным негативным последствием данного исследования стало увеличение числа новых случаев сахарного диабета, частота выявления которого оказалась выше, чем в группе плацебо: 3 и 2,4% соответственно (р=0,01). С учетом данных, полученных в исследовании JUPITER, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США одобрило применение розувастатина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, акцентировав внимание на том, что эффект розувастатина был доказан именно в группе пациентов с высоким уровнем С-реактивного белка [41]. Вместе с тем вышеизложенное позволило скептикам заметить, что результаты исследования JUPITER распространяются на достаточно узкую и трудновыделяемую в условиях клинической практики группу пациентов с повышенным С-реактивным белком (для того чтобы включить в исследование 17 802 пациентов, скрининговому обследованию были подвергнуты 89 890 человек, из них 25 993 (36,1%) не соответствовали протоколу по уровню этого белка), хотя это и не уменьшает достоинств препарата в плане первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [42]. Однако следует отметить, что в исследовании JUPITER применялась доза 20 мг. Влияет ли на прогноз применение розувастатина в меньшей дозе (5-10 мг) для первичной профилактики, пока не ясно.
Еще больший интерес для клинициста представляет прямое сравнение оригинальных аторвастатина (Липри-мар, «Пфайзер») и розувастатина (^сгор, «АстраЗене-ка»). В исследованиях STELLAR, MERCURYI, MERCURYII, DISCOVERY, COMETS и ANDROMEDA изучалось влияние указанных статинов на липидный спектр у коморбидных больных. Забегая вперед, следует отметить, что в большинстве вышеуказанных РМ розувастатин несколько превосходил аторвастатин во влиянии на уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, уступая, однако, по способности снижать триглицериды.
В исследовании STELLAR у пациентов с гиперхолесте-ринемией гиполипидемическая эффективность розувастатина в дозах 10, 20 и 40 мг сравнивалась с эффектив-
ностью аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг) и правастатина (10, 20 или 40 мг). Розувастатин в дозе 10 мг оказал более выраженный эффект в отношении ХС ЛПНП по сравнению с аторвастатином в дозе 10 мг, в дозе 20 мг - более выраженный эффект, чем аторвастатин в дозах 20 и 40 мг. В то же время эффекты максимальных доз препаратов (40 мг/сут розувастатина и 80 мг/сут аторвастатина) оказались сопоставимы: 55 и 51% от исходного уровня соответственно. Снижение триглицеридов в группе аторвастатина составило 28,2 и 26,1% на розувастатине [43].
В исследовании URANUS сравнивалось влияние розувастатина в дозе 10-40 мг с аторвастатином в дозе 10-80 мг у больных с сахарным диабетом типа 2. Через 4 мес от начала лечения уровень ХС ЛПНП понизился на 52,3% в группе розувастатина и на 45,5% в группе аторвастатина (р<0,0001). При этом не отмечалось достоверных различий между группами по триглицеридам: в группе розувастатина снижение составило 21,2%, в группе аторвастатина - 21,1% от исходного уровня [44].
В исследовании PULSAR сравнивалась эффективность 10 мг розувастатина и 20 мг аторвастатина у больных с сердечно-сосудистой патологией. Через 1,5 мес лечения уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина снизился в среднем на 44,6%, в группе аторвастатина - на 42,7% (р=0,033). Большая эффективность розувастатина по снижению уровня ХС ЛПНП в равных с аторвастатином дозировках была установлена и в двух других исследованиях -COMETS и ANDROMEDA [45, 46].
Некоторые эксперты уверены в равном липидосни-жающем потенциале аторва- и розувастатина при назначении их в эквивалентных дозах. Подтверждением тому может служить исследование CENTAURUS, в котором изучалось влияние терапии розувастатином (20 мг) и аторвастатином (80 мг) на соотношение аполипопротеин В/ аполипопротеин А-1 (аро В/аро А-1) у больных ОКС с коронарной ангиопластикой. Известно, что содержание апо В более точно отражает уровень атерогенных липидов в крови, поскольку включает все фракции ХС не-ЛПВП [3]. В анализ этого РКИ были включены 753 пациента (369 в группе розувастатина и 384 в группе аторвастатина). Через 3 мес отмечалось одинаковое снижение аро В/аро А-1 (44,4% от исходного) и уровня ХС ЛНП (50% от исходного) в обеих группах. Таким образом, эффект от изучаемых режимов терапии был абсолютно сопоставим [47]. Аналогичные данные были получены М.А. Кузнецовой и соавт. при использовании 10 мг розувастатина и 40 мг аторвастатина у больных с OKC. Уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина понизился на 44%, в группе аторвастатина -на 50%. К тому же в группе розувастатина отмечалось достоверно более высокое содержание триглицеридов, чем на аторвастатине. Снижение уровня апо В было более выражено в группе аторвастатина, а не в группе розувастатина: 32,6 и 24% соответственно (р=0,049).
Дополнительное преимущество аторвастатина в отношении ряда малоизвестных широкому кругу клиницистов параметров липидного обмена было выявлено в исследовании T. van Himbergen и соавт. [48]. В этой относитель-
но небольшой работе (135 больных) оценивалось влияние максимальных доз розувастатина и аторвастатина не только на липидный состав крови, но и на плазменные маркеры синтеза (латостерол) и абсорбции (кампесте-рол, ситостерол, холестанол) холестерина. Розувастатин (в дозе 40 мг) и аторвастатин (80 мг) назначались в течение 1,5 мес. На момент завершения исследования розувастатин и аторвастатин оказались одинаково эффективными в снижении уровня ХС ЛПНП: 55 и 53% от исходного (р=0,333). Розувастатин и аторвастатин в одинаковой степени понижали уровень латостерола: 78 и 81% от исходного уровня (р=0,1) и отношение латостерол/общий ХС: 64 и 68% соответственно (р=0,253). Однако влияние на маркеры абсорбции холестерина было более выражено у аторвастатина: увеличение отношения кампестерол/ общий ХС составило в группе розувастатина 52%, в то время как в группе аторвастатина - 72% (р<0,001). Увеличение отношения ситостерол/общий ХС от исходного составило 67 и 96% соответственно (р<0,001). Полученные результаты позволяют сделать вывод о большей эффективности аторвастатина в отношении маркеров абсорбции холестерина, возможно, за счет одного из недостаточно изученных плейотропных эффектов, свойственных препаратам этого класса.
Оценка противовоспалительной эффективности сравниваемых препаратов по уровню высокочувствительного С-реактивного белка не выявила преимуществ розувастатина перед аторвастатином. Так, например, в РКИ COMETS было изучено влияния розувастатина (10-20 мг) и аторвастатина (10-20 мг) на уровень С-реактивного белка у 401 больного с метаболическим синдромом. Результаты исследования показали, что за весь период наблюдения (3 мес) не было статистически значимого различия между группами в степени влияния на содержание этого белка [49].
В другом исследовании (S. Sindhu и соавт.) проводилась оценка влияния розувастатина (10-40 мг) и аторвастатина (40-80 мг) на уровень С-реактивного белка и липидный состав крови у больных СД типа 2. На момент окончания исследования в обеих группах достоверных различий в степени снижения уровня С-реактивного белка не отмечалось: 41% в группе розувастатина и 35,36% в группе аторвастатина (р>0,05) [50]. Подобные результаты в отношении этого маркера воспаления были получены и в ряде других исследований [51].
Принципиальным положением в оценке эффективности статинов является их способность вызывать регресс атеросклеротических изменений непосредственно в сосудистой стенке. Потенциал аторвастатина замедлять атерогенез и приводить к обратному его развитию был установлен в исследованиях ESTABLISH и REVERSAL. Динамику состояния сосудистой стенки в указанных РКИ оценивали методом внутри со суд и сто го ультразвукового исследования (ВСУЗИ).
В РКИ ESTABLISH включались больные с ОКС, которым было проведено стентирование коронарных артерий с назначением 20 мг аторвастатина. Через 6 мес повторное ВСУЗИ коронарных артерий показало, что площадь атеромы у больных, получавших аторвастатин, уменьши-
лась на 13,1+12,8%, в то время как в контрольной группе она увеличилась на 8,7+14,9% (р<0,0001) [52]. Состояние сосудистого русла у больных ИБС на фоне приема аторвастатина оценивалось и в исследовании REVERSAL. Через 18 мес от начала лечения в группе, принимавшей 80 мг аторвастатина, прогрессирование атеросклероза не наблюдалось: объем атеросклеротической бляшки уменьшился на 0,4% (р=0,98). В то же время в группе сравнения (правастатин, 40 мг) отмечалось прогрессирование атеросклероза: объем бляшки увеличился на 2,7% (р=0,001). Несмотря на то что в этом РКИ позитивное влияние аторвастатина на стенку коронарной артерии оказалось менее выражено, чем в ESTABLISH, исследование REVERSAL еще раз подтвердило уникальное свойство препарата замедлять прогрессирование атеросклероза [53].
Влияние розувастатина на течение атеросклероза было изучено в 3 исследованиях. В РКИ METEOR оценивалась эффективность розувастатина у пациентов среднего возраста с начальными проявлениями атеросклероза в виде увеличения стенки сонной артерии (толщина комплекса интимы-медии (ТИМ) составляла 1,2-3,5 мм). Динамическое наблюдение за ТИМ проводилось в течение 2 лет на фоне приема 40 мг розувастатина или плацебо. В этот период измеряли динамику максимальной ТИМ по данным ультразвукового исследования в 12 точках сонной артерии. По истечении срока наблюдения изменение средней ТИМ в точках общей сонной артерии составило 0,0004 мм/год для розувастатина и 0,0131 мм/год для плацебо. Таким образом, данное исследование установило способность розувастатина уменьшать скорость прогрессирования каротидной ТИМ эффективнее плацебо, однако регресса заболевания, на которое надеялись организаторы исследования, не произошло. Полученные в METEOR результаты показали недостаточный потенциал максимальной дозировки розувастатина (40 мг) в отношении регресса каротидного атеросклероза, что позволило экспертам из Американской медицинской ассоциации назвать препарат разочаровывающим (AstraZeneca cholesterol drug trial disappoints) [54].
В другом исследовании - ASTEROID - изучалось влияние максимальной дозировки розувастатина на размеры атеромы коронарной артерии. Препарат назначался в дозе 40 мг в течение 2 лет. К моменту окончания исследования медиана объема бляшки уменьшилась лишь на 0,79% (р<0,001). В целом снижение объема бляшек в данном исследовании было отмечено у 63,6% пациентов, однако у 36,4% пациентов выявлялось прогрессирование заболевания [55].
В исследовании ORION продолжилось изучение влияния различных лекарственных режимов розувастатина (5-40 мг) на течение атеросклероза сонных артерий у пациентов с цереброваскулярной болезнью (ЦВБ) с помощью магнитно-резонансной томографии. Через 2 года лечения просвет сонных артерий статистически значимо не изменился, хотя и отмечалось статистически значимое сокращение числа нестабильных атером на 41%, однако произошло это только в группе максимальной дозы розувастатина. При этом необходимо отметить, что в группе
низкой дозы розувастатина (5 мг) положительной динамики в отношении числа нестабильных бляшек не отмечено [56].
Подводя итоги влияния аторвастатина и розувастатина на показатели регресса атеросклеротического процесса непосредственно в сосудистой стенке, необходимо отметить наличие такого потенциала у обоих статинов. Однако эффективность регресса атероматоза на 20 мг аторвастатина проявлялась уже через 6 мес от начала лечения (РКИ ESTABLISH), в то время как розувастатин показал аналогичный результат только в максимальной дозировке (40 мг) и лишь через 2 года лечения (РКИ ASTEROID).
В одном из последних сравнительных исследований -SATURN, которое также было посвящено регрессу атероматоза у коронарных больных, аторвастатин (80 мг) и розувастатин (40 мг) в равной степени влияли на размеры атеросклеротической бляшки. На фоне двухлетнего лечения регресс атером выявлялся у 63-68% больных в обеих группах, хотя в цифровых значениях это влияние было минимальным (1,22% на розувастатине и 0,99% - на аторвастатине, при р>0,05). Авторы этого РКИ согласились с примерно равным потенциалом этих статинов замедлять коронарный атеросклероз, хотя для этого розува-статину потребовалось большее снижение ХС ЛПНП [57].
АТОРВАСТАТИН И РОЗУВАСТАТИН У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
Результаты проспективных исследований показали, что липидоснижающая терапия статинами оказывает и рено-протективное свойство, проявляющееся у больных хронической почечной недостаточностью сохранением скорости клубочковой фильтрации и уменьшением протеинурии [58]. В исследованиях PLANET I (больные с сахарным диабетом (СД) типов 1 и 2) и PLANET II (лица без СД) оценивались влияние розувастатина 10 мг и 40 мг и аторвастатина 80 мг на экскрецию белка с мочой и функцию почек у пациентов с гиперхолестеринемией и умеренной протеинурией.
Эффективность лечения контролировали в течение года динамикой отношения белок мочи/креатинин мочи. У лиц с СД (PLANET I) аторвастатин достоверно уменьшал протеинурию на 15%, однако розувастатин такого влияния не оказал. У лиц без СД (PLANET II) действие статинов на функцию почек было аналогичным: аторвастатин уменьшал протеинурию и альбуминурию в среднем более чем на 20%, в то время как лечение розувастатином практически не влияло на нее. Различные результаты показали препараты и на скорость клубочковой фильтрации (СКФ). В группе аторвастатина отмечалось статистически незначимое уменьшение СКФ, а в группе, получавшей розувастатин, СКФ достоверно снизилась на 3,32 мл/мин/1,73 м2 при применении розувастатина 10 мг и на 5,66 мл/мин/1,73 м2 для розувастатина в дозе 40 мг (р<0,005). При этом необходимо отметить, что у больных диабетом прием розувастатина (40 мг) ассоциировался с увеличением частоты развития почечных осложнений. Так, например, острая почечная недостаточность в группе розувастатина наблюдалась в 4,1%
случаев, в то время как в группе аторвастатина - лишь в 0,9% (р<0,05). Удвоение креатинина в группе аторваста-тина не наблюдалось, в группе розувастатина отмечалось у 4,9% пациентов (р<0,01). Таким образом, в исследованиях PLANET I и PLANET II терапия аторвастатином оказывала положительный эффект на функцию почек, а терапия розувастатином оказалась не только неэффективной, но и опасной у больных СД [59].
Не случайно в инструкции по использованию оригинального розувастатина отмечены ограничения по использованию препарата, особенно в дозировке 40 мг, которая рекомендована лишь при лечении тяжелой формы гиперхолестеринемии. Максимальная дозировка препарата (40 мг) запрещена при нарушении функции почек (в случае СКФ<60 мл/мин), гипотиреозе, у лиц монголоидной расы, а также при сочетании с фибратами. Еще одним ограничением широкого клинического использования розувастатина является рекомендация начинать лечение с дозировки 10 мг/сут из-за возможного снижения почечной функции, а при лечении больных с исходно нарушенной клубочковой фильтрацией с умеренным нарушением функции почек максимально рекомендованная доза препарата составляет 5 мг. Другим важным обстоятельством, ограничивающим использование розувастатина, является отсутствие среди показаний основных форм атеросклероза - ИБС, ЦВБ. Также в инструкции нет указаний на возможность использования нагрузочной дозы розувастатина при нестабильной стенокардии, остром ИМ или перед проведением операций по реваскуляри-зации миокарда. Для оригинального розувастатина на сегодняшний день установлено лишь 2 показания: тяжелая (наследственные) форма дислипидемии и первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений (у лиц без клинических проявлений атеросклероза).
Оригинальный аторвастатин показан для первичной профилактики атеросклероза, лечения осложненных его форм (ИБС, ЦВБ, периферии), а также наследственных формах дислипидемий. Кроме того, препарат разрешен к использованию при хронической болезни почек, обязателен при лечении острых форм ИБС и в периопера-ционном периоде при подготовке к реваскуляризации коронарных и мозговых артерий. Таким образом, у практического врача достаточно оснований считать аторвастатин препаратом выбора в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у атеросклеротиче-ских больных. Дополнительным аргументом приоритета оригинального аторвастатина (Липримар) служит его уникальная кристаллическая структура, обеспечивающая максимальную стабильность молекулы и эффективность данного статина в большинстве проведенных РКИ, в отличие от большинства дженериков, содержащих аморфную форму аторвастатина [60].
Подводя итоги сравнительному анализу эффективности статинов у больных атеросклерозом, следует признать существующее на сегодняшний день преимущество аторвастатина перед другими представителями этого класса препаратов. Мощный гиполипидемический потенциал, наличие плейотропных свойств, относительная редкость
возникновения и обратимость побочных эффектов, самый большой перечень зарегистрированных показаний, а также безопасность у коморбидных больных делают его незаменимым средством лечения всех форм атеросклероза. У клинициста достаточно оснований считать аторвастатин препаратом первого выбора для первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярной патологии. Проходящие в настоящий момент исследования по другим представителям класса статинов, возможно, изменят наши представления о приоритетной роли аторваста-нина, что может стать поводом к повторному обсуждению этой темы.
Статья была бы неполной без рекомендации по комбинированному лечению дислипидемий, поскольку на практике не всегда удается достичь целевых уровней ХС ЛПНП (<2 ммоль/л). Международные эксперты ЕКО/ЕОА (2013) в таких случаях предлагают клиницистам рассмотреть
возможность назначения секвестрантов жирных кислот или эзетимиба в качестве дополнительной терапии. В тех же случаях, когда достигнут оптимальный уровень ХС ЛПНП, но содержание ХС не-ЛПВП и триглицеридов остается высоким, следует рассмотреть назначение фибрата, ниацина (никотиновой кислоты) или ю-3 жирных кислот. Однако применение вышеуказанных классов препаратов следует рассматривать только в том случае, если не получается достичь результата на максимальных переносимых дозах статинов. Любая дополнительная терапия должна использоваться с пониманием того, что в существующих в настоящее время РКИ не подтверждено дополнительное снижение риска. Эксперты, таким образом, еще раз привлекают внимание практических врачей к использованию средств контроля липидного обмена препаратами с доказанной эффективностью, к которым в первую очередь относятся ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Столов Сергей Валентинович - доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Северо-Западный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES
1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. Vol. 344. P. 1383-1389.
2. Thavendiranathan P., Bagai A., Brookhart M.A., Choudhry N.K. Primary Prevention of Cardiovascular Diseases with Statin Therapy. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials // Arch. Intern. Med. 2006 Nov 27. Vol. 166. P. 2307-2313.
3. International Atherosclerosis Society, IAS. Меморандум Международного общества по изучению атеросклероза: Общие рекомендации по лечению дислипидемии. 2014. С. 1-67. URL: http://scardio.ru/content/Guidelines/IAS/ PositionPaper-Russianlanguage.pdf SShA [in Russian].
4. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 115-126.
5. Kuller L.H, Tracy R.P. The role of inflammation in cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. P. 901.
6. Shah P.K. Pathophysiology of coronary thrombosis: role of plaque rupture and plaque erosion // Prog. Cardiovasc. Dis. 2002. Vol. 44, N 5. P. 357-368.
7. Moreno P.R., Purushothaman K.R., Fuster V., Echeverr D. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 2032-2038.
8. Lutgens E., van Suylen R.J., Faber B.C., Gijbels M.J. Atherosclerotic plaque rupture // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 2123-2130.
9. Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Am. J. Med. 1999. Vol. 106. P. 506-512.
10. Kastelein J.J.P., Akdim F., Stroes E.S.G. et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. 2008 Apr 3. Vol. 358. P. 1431-1443.
11. Jun M., Foote C., Jicheng L., Neal B. et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and metaanalysis // Lancet. Early Online Publication. 2010 May 11.
12. Stone N.J. et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2014 Jul 1. Vol. 63, N 25. Pt B. P. 28892934. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. Epub 2013 Nov 12.
13. Genest J., McPherson R., Frohlich J. et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult - 2009 recommendations // Can. J. Cardiol. 2009. Vol. 25, N 10. P. 567-579.
14. Cholesterol Treatment Trialists' (CITT) Collaboration Efficacy and safety of more intensive lowerin go fLDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participantsin 26 randomised trials // Lancet. 2010 Nov 13. Vol. 376, N 9753. P. 1670-1681. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5. Epub 2010 Nov 8.
15. Cholesterol Treatment Trialists' (CITT) Collaboration. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials // Lancet. 2012 Aug 11. Vol. 380, N 9841. P. 581-590. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5.
16. Ridker P.M. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2292-2297.
17. Versmissen J., Oosterveer D.M., Yazdanpanah M. et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolemia: a long term cohort study // BMJ. 2008 Nov 11. Vol. 337, N 11. P. a2423.
18. Liao J K., Laufs U. Pleiotropic effects of statins // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. Vol. 45. P. 89-118. doi: 10.1146/ annurev.pharmtox.45.120403.095748.
19. Davignon J. Atherosclerosis: Evolving Vascular Biology and Clinical Implications Beneficial Cardiovascular. Pleiotropic Effects of Statins // Circulation. 2004. Vol. 109. P. III-39-III-43. doi: 10.1161/01.CIR.0000131517.20177.5a.
20. ESC/EASGuidelines for the management of dyslipidaemias // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32, Issue 14. P. 1769-1818.
21. FDA. URL: http://www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/ dockets/05p0452/05p-0452-cp00001-01-vol1.pdf.
22. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Papageorgiou A.A., Symeonidis A.N. et al. Effect of atorvastatin on high density lipoprotein cholesterol and its relationship with coronary events: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study // Curr. Med. Res. Opin. 2004. Vol. 20, N 5. P. 627-637. doi:10.1185/030079904125003421.
23. Schwartz G.G., Oliver M.F., Ezekowitz M.D. et al Rationale and design of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non-Q-wave acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. 1998. Vol. 81. P. 578-581.
24. Koren M.J., Hunninghake D.B. Clinical Outcomes in Managed-Care Patients with Coronary Heart Disease Treated Aggressively in Lipid-Lowering Disease Management Clinics. The ALLIANCE Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44. P. 1772-1779.
25. SPARCL Investigators. Design and baseline characteristics of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study // Cerebrovasc. Dis. 2003. Vol. 16. P. 389-395.
26. Waters D.D., Guyton J.R., Herrington D.M. et al. Treating to New Targets (TNT) study: does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? // Am. J. Cardiol. 2004. Vol. 93. P. 154-158.
27. La Rosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1425-1435.
28. McCormick L.S., Black D.M., Waters D. et al Rationale, design, and baseline characteristics of a trial comparing aggressive lipid lowering with Atorvastatin Versus Revascularization Treatments (AVERT) // Am. J. Cardiol. 1997. Vol. 80. P. 1130-1133.
29. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 1495-1504.
30. Patti G., Pasceri V., Colonna G. et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention. Results of the ARMYDA-ACS Randomized Trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1272-1278.
31. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V. et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: Results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 558-565.
32. Patti G., Pasceri V., Colonna G., Miglionico M. et al. Atorvastatin Pretreatment Improves Outcomes in Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Percutaneous Coronary Intervention // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 12721278. doi:10.1016/j.jacc.2007.02.025.
33. Gibson C.M., Pride Y.B., Hochberg C.P., Sloan S. et al. Effect of intensive statin therapy on clinical outcomes among patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome. PCI-PROVE IT: A PROVE IT-TIMI 22 // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54, N 24. P. 2290-2295. doi:10.1016/j.jacc.2009.09.010.
34. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России : справочник. М. : ЮБМ Медика Рус, 2013. 1640 с.
35. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B. et al. Different Time Course for Prevention of Coronary and Stroke Events by Atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA) // Am. J. Cardiol. 2005. Vol. 96. P. 39F-44F.
36. Colhoun М., Thomason M.J., Mackness M.I. et al. Design of the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with Type 2 diabetes // Diabet. Med. 2002. Vol. 19. P. 201-211.
37. Fellstrom В., Zannad F., Schmieder R. et al. Effect of rosuvastatin on outcomes in chronic haemodialysis patients -design and rationale of the AURORA study // Curr. Control Trials Cardiovasc Med. 2005. Vol. 6. P. 9.
38. Kjekshus J., Dunselman P., Blideskog M. et al. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): Study design and baseline characteristics // Eur. J. Heart Fail. 2005. Vol. 7. P. 1059-1069.
39. Masoudi F.A. Statins for ischemic systolic heart failure // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2301-2304.
40. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2248-2261. GISSI-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 1231-1239.
41. Ridker P.M. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2292-2297.
42. Ridker P.M., Danielson E, Fonseca F.A.H. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reac-tive protein // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 2195-2207.
43. Jones P.H., Hunninghake D.B., Ferdinand K.C., Stein E.A. et al. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial // Clin. Ther. 2004 Sep. Vol. 26, N 9. P. 1388-1399.
44. Berne C., Siewert-Delte A. and URANUS study investigators. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the URANUS study // Cardiovasc. Diabetol. 2005. Vol. 4. P. 7.
45. Stalenhoef A.F., Ballantyne С.М., Sarti C. et al. A Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome: results of the COMETS study // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 2664-2672.
46. Betteridge D.J., Gibson J.M., Sager Ph.F. Comparison of Effectiveness of Rosuvastatin Versus Atorvastatin on the Achievement of Combined C-Reactive Protein (<2 mg/L) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol (<70 mg/dl) Targets in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (from the ANDROMEDA Study) // Am. J. Cardiol. 2007. Vol. 100. P. 1245-1248.
47. Fablanche J.M., Leone A., Merkely B. et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in reducing apolipoprotein B/apolipoprotein A-l ratio in patients with acute coronary syndrome: results of the CENTAURUS study // Arch. Cardiovasc. Dis. 2010. Vol. 103. P. 160-169.
48. van Himbergen R., Matthan N., Resteghini N. et al. Comparison of the effects of maximal dose atorvastatin and rosuvastatin therapy on cholesterol synthesis and absorption markers // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. 730-739.
49. Stalenhoef A.F., Ballantyne C.M., Sarti C. et al. A Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome: results of the COMETS study // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 2664-2672.
50. Sindhu S., Singh K, Salman M. et al. Effects of atorvastatin and rosuvastatin on high-sensitivity C-reactive protein and lipid profile in obese type 2 diabetes mellitus patients // J. Pharmacol. Pharmacother. 2011. Vol. 2. P. 261-265.
51. Hai-yan Qu, Ya-wei Xiao, Gui-hua Jiang et al. Effect of atorvastatin versus rosuvastatin on levels of serum lipids, inflammatory markers and adiponectin in patients with hypercholesterole-mia // Pharm. Res. 2009. Vol. 26. P. 979-986.
52. Okazaki S., Yokoyama F., Miyauchi K. Early Statin Treatment in Patients with Acute Coronary Syndrome. Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis during Half a Year After Coronary Event: The ESTABLISH Study // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 1061-1068.
53. Nissen S. Effect of intensive lipid lowering on progression of coronary atherosclerosis: evidence for an early benefit from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) trial // Am. J. Cardiol. 2005. Vol. 96, suppl. P. 6lF-68F.
54. Crouse J.R. III, Grobbee D.E., O'Leary D.H. et al. Measuring effects on intima media thickness: an evaluation of rosuvastatin in subclinical atherosclerosis — the rationale and methodology of the METEOR study // Cardiovasc. Drugs Ther. 2004. Vol. 18. P. 231-238.
55. Nissen S.E., Nicho/ls S.J., Sipahi I. et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 1556-1565.
56. Hatsukami T.S., Zhao X-Q, Kraiss L. W. et al. Assessment of rosuvastatin treatment on carotid atherosclerosis in moderately hypercholesterolemic subjects using highresolution magnetic resonance imaging // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26, suppl. P. 626.
57. Nicholls S.J., Ballantyne CM., Barter Ph.J. et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 2078-2087.
58. Agarwal R., Curley T.M. Role of statins in chronic kidney disease // Am. J. Med. Sci. 2005. Vol. 330. P. 69-81.
59. Zeeuw D. Different renal protective effects of atorvastatin and rosuvastatin in diabetic and non-diabetic renal patients with proteinuria. Results of the PLANET trials. 2010 European Renal Association — European Dialysis and Transplant Association Congress; June 27, 2010. Munich, Germany, 2010.
60. Brus J. et al. New perspectives of 19F MAS NMR in the characterization of amorphous forms of atorvastatin in dosage formulations // Int. J. Pharm. 2011. Vol. 409. P. 62-74.
