CC BY
147suits of the Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation-2 (SMILE-2) study. Am HeartJ2003; 145: 80-7.
8. Borghi C, Ambrosioni E. Effects of 'zofenopril on myocardial ischemia in post-myocardial infarction patients with preserved left ventricular function: The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE)-ISCHEMIA study. Am HeartJ2007 153, Issue 3, Pages
445.e7-445.ei4.
9. Farsang C. Blood pressure control and response rates with zofenopril compared with amlodipine in hypertensive patients. Blood Press Suppl 2007; 2:19-2410. Lacourciere Y, ProvencherP. Compjarative effects of zofenopril and hydrochlorothiazide on office and ambulatory bloodpressures in mild to moderate essential hypertension Br J Clin Pharmacol 1989; 27 (3): 371-6.
11. Mallion JM. An evaluation of the initial and long-term antihypertensive efficacy of zofenopril compared with enalapril in mild to moderate hypertension. Blood Press Suppl 2007; 2:13-8.
12. Nilsson P. Antihypertensive efficacy of zofenopril compared with ate-nolol in patients with mild to moderate hypertension. Blood Press Suppl 2007; 2:25-30.
13. Sun Y, Mendelsohn FA Angiotensin converting enzyme inhibition in heart, kidney, and serum studied ex vivo after administration of zofenopril, captopril, and lisinopril. JCardiovascPharmacol 1991; 18 (4): 478-86.
14. Ambrosioni E, Borghi C, Magnani B. Early treatment of acute myocardial infarction with angiotensin-converting enzyme inhibition: safety considerations. SMILE pilot study working party. AmJ Cardiol 1991; 68 (14): 101D-110D.
15. Ambrosioni E, Borghi C, MagnaniB. The effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor zofenopril on mortality and morbidity after anterior myocardial infarction. The Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation (SMILE) Study Investigators. N EnglJ Med 1995; 332:80-5.
16. Borghi C, Cicero AF, Ambrosioni E. Effects of early treatment with zo-fenopril in patients with myocardial infarction and metabolic syndrome: the SMILE Study. Vasc Health RiskManag2008; 4 (3): 665-71.
17- Narkiewicz K Comparison of home and office blood pressure in hypertensive patients treated with zofenopril or losartan Blood Pressure 2007; 16 (Suppl. 2): 7-12.
18. Ряженое ВВ., Горохова СГ, Бунятян НД. Анализ влияния на бюджет: особенности применения метода. Фармация: Науч.-практ. журн. 2011; 1:41-4.
19. MauskopfJA, Sullivan SD, Annemans L et al. Principles of good practicefor budget impact analysis: report of the ISPOR Task Force on good research practices-budget impact analysis Value Health 2007; 10 (5): 336-47.
Г И П О Л И П И Д Е М И Ч Е С К АЯ ТЕРАПИЯ
Плейотропные эффекты статинов на современном этапе их изучения (фокус на аторвастатин). Часть I
Д.М.Аронов, М.Г.Бубнова
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва
Резюме. В статье подробно обсуждаются плейотропные эффекты статинов, в том числе имеющие социальное значение, например, роль статинов в быстром купировании острого коронарного синдрома (ОКС), предупреждении мерцательной аритмии и других нарушений ритма ОКС, в периоперативном периоде хирургических и инвазивных вмешательств. Представляется классификация плейотропных эффектов статинов по отдельным направлениям. Обсуждаются некоторые неясные вопросы механизмов действия плейотропных свойств статинов. Ключевые слова: статины, плейотропные эффекты.
Pleiotropic effects of statins at the present stage of their study (focus on atorvastatin). Part I
D.M.Aronov, M.G.Bubnova
State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Summary. The paper details the pleiotropic effects of statins, including those that are of social value, for example, the role of statins in rapidly relieving acute coronary syndrome (ACS), preventing atrial fibrillation and other arrhythmias in ACS in the perioperative period of surgical and invasive interventions. It gives a classification of the pleiotropic effects of statins in some areas. Some unclear issues of the mechanisms of pleiotropic action of statins are discussed. Key words: statins, pleiotropic effects.
Сведения об авторах
Аронов Давид Меерович - д-р мед. наук, проф., засл. деят. науки РФ, рук. лаб. кардиологической реабилитации ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава РФ, Москва
Бубнова Марина Геннадьевна - д-р мед. наук, проф., рук. отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава РФ, Москва. E-mail: [email protected]
Введение
История открытия статинов отчасти напоминает детективную. Японский биолог Акиро Эндо, работая в научной биологической лаборатории, пришел к выводу, что для снижения количества синтезируемого холестерина (ХС) в организме нужно найти суб-
станцию, которая подавляла бы синтез этого вещества на уровне редуктазы гидроксиметил-глютарово-го кофермента А (ГМГ-КоА-редуктазы). Исследование в конечном счете завершилось успехом. А.Эндо удалось выделить из грибов Азрет^йеш terreus вещество, ингибировавшее синтез ХС путем подавления
Таблица. Плейотропные эффекты статинов (Д.М.Аронов, 2004) [1]
Эффекты Механизм
Липидный Нелипидный
I. Влияние на эндотелий:
- сохранение (восстановление)барьерной функции - +
- сосудорасширяющий (усиление экспрессии NО-синтетазы ^ увеличение выработки N0 ^ вазодилатация) + +
- стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек + +
- подавление выработки эндотелинов + +
Антиишемический + +
Антитромботический:
- 1 агрегации тромбоцитов + +
- 1 тромбогенности крови ? +
- Т фибринолиза ? +
II. Влияние на атерогенез
- сохранение (восстановление)барьерной функции ? +
- подавление пролиферации и миграции гладкомышечных клеток - +
- противовоспалительный эффект - +
- предотвращение разрушения покрышки «уязвимой» бляшки за счет подавления синтеза металлопротеиназ ? +
- стабилизация нестабильных атеросклеротических бляшек + +
- предотвращение постпрандиальной гипер- и дислипидемии и прокоагуляционной способности крови + ?
III. Другие кардиальные эффекты
- антиаритмический: ? +
- улучшение сократительной функции миокарда - +
- ограничение размера некроза миокарда (в эксперименте) - +
- регресс ГЛЖ - +
- гипотензивный эффект + +
- предупреждение атеросклероза и кальциноза аортального кольца и митрального клапана - +
IY. Влияние на другие органы и системы
- предотвращение развития СД типа 2 у лиц с факторами риска + +
- улучшение прогноза у больных СД обоих типов + +
- снижение риска инсульта и смертности от ОНМК - +
- снижение риска болезни Альцгеймера и сосудистых деменций - +
- иммуномодулирующий - +
- снижение риска остеопороза, переломов костей - +
- снижение риска развития рака молочной железы - +
- снижение насыщения желчи ХС, растворение холестериновых камней + ?
Примечание: ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.
активности ключевого кофермента ГМГ-КоА-редук-тазы. В 1976 г. А.Эндо назвал это вещество «компак-тин» и стал активно искать спонсоров. В первую очередь он обратился к крупнейшей фармкомпании Японии. На предложение ученого о сотрудничестве в производстве препарата бизнесмены ответили отказом. Они напомнили исследователю, что в Японии самый низкий уровень ХС крови у населения, и проблема атеросклероза для них не актуальна. Успев напечатать абстракт своего доклада в местном научном журнале, А.Эндо вылетел в США. Его приняла одна из крупных компаний, которая выслушала суть открытия, но от сотрудничества отказалась. В 1981 г. в США был разработан аналог компактина мевинолин. В 1987 г. на базе мевинолина был запатентован первый торговый препарат ловастатин. Так в истории кардиологии началась эра статинов. Тем не менее опубликованный в Японии на местном языке абстракт доклада А.Эндо позволил ему остаться первооткрывателем статинов. Через 30 лет после открытия статинов, чествуя А.Эндо, американские ученые M.Brown и J.Goldstein, получившие Нобелевскую пре-
мию по рецепторной теории синтеза ХС, обратились к А.Эндо как к «открывателю пенициллина для ХС» («discoverer of penicillin for statins»). Иначе говоря, они сравнили А.Эндо с великим А.Флемингом, давшим человечеству пенициллин.
Статиновая эра в кардиологии
Выдающиеся гиполипидемические свойства стати-нов не могли быть сравнены ни с одним другим ги-полипидемическим средством, существовавшим до них (как по эффективности, так и по переносимости и удобству для пациентов). Но это был первый уровень успеха. Вскоре после начала исследований ста-тинов стало ясно, что они обладают многими другими полезными терапевтическими эффектами, никак не связанными с торможением синтеза ХС. Эти эффекты были обусловлены совершенно иными, до сих пор еще неясными, механизмами побочного действия. Оказалось, что статины улучшают нарушенную функцию эндотелия артерий, подавляют процессы асептического воспаления, перекисного окисления и т.д. Более того, было выявлено, что они спо-
* м
оя жизнь в ваших руках
Снижает риск инфарктов, инсультов и обеспечивает достижение целевых значений липидного спектра у пациентов с ИБО2
Обладает оптимальнымЩрофилем безопасности во всем диапазоне дозщ'
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Липримар® (аторвастатин)2
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, синтетическое гиполипидемическое средство. Показания к применению: первичная гиперхопестеринемия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (IIa тип по Фредериксону); комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (На и IIb типы по Фредериксону); дисбеталипопротеинемия (III тип по Фредериктону) (в качестве дополнения к диете); семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип по Фредериксону), резистентная к диете; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диеты и других нефармакологических методов лечения. Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития, - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипертенэия, сахарный диабет, низкие концентрации ХС ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии; вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации. Противопоказания: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) в плазме крови неясного генеэа более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; возраст до 18 лет. С осторожностью применяют у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени. При беременности и в период лактации Липримар* противопоказан. Способ применения и дозы: внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Доза препарата варьируется от 10 до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходного содержания ХС ЛПНП, целей терапии и индивидуального эффекта от проводимой терапии. Максимальная суточная доза - 80 мг. Первичная гиперхолестеринемия
и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия: стартовая доза - 10 мг 1 раз в сутки; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: стартовая доза - 80 мг 1 раз в сутки. У пациентов с недостаточностью функции печени дозу необходимо снижать и постоянно контролировать ACT и АЛТ; у пациентов с недостаточностью функции почек и у пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Побочное действие: Липримар* обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие: бессонница, головная боль, астенический синдром, тошнота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм; крапивница, кожный зуд; миалгия; миопатия: пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг; 40 мг и 80 мг. По 14, 30 и 100 таблеток в картонной пачке. Срок годности: 3 года. Условия отпуска: по рецепту.
Перед назначением препарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению. Для получения полной информации о назначении обращайтесь, пожалуйста, в Московское представительство корпорации «Пфайзар Эйч. См. Пи. Корпорэйшн» (США).
Липримар" - зарегистрированная торговая марка Pflzer Inc., Нью-Йорк, США. Информация предназначена для специалистов здравоохранения.
Литература:
1. Liprtor (original Atorvastatin). Summary of Product Characteristics last updates on tire eMC: 03/01/2012. http://www.medicines.org.utyEMC/; loaded - 23.05.2011. 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Липримар*. Одобрено Росадравнадзором 02,06.2009. Per. удостов. П N® 014014/01. 3. Newman СВ. etal. Comparative Safety of Atorvastatin 80 mg Versus 10mg Derived from Analysis of 49 Completed Trials in 14 236 Patients. Am J Cardiol 2006; 97:61-67,
Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США) Россия, 123317, Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С) Тел.: +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00.
собны влиять на патологические процессы в других органах и системах, кроме сердечно-сосудистой. При этом их гиполипидемические свойства не имели значения для проявления дополнительных плейотропных эффектов. Иначе говоря, А.Эндо, целеустремленно искавший жемчужину в виде ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, неожиданно нашел попутно еще целую россыпь других «драгоценностей».
Расцвет плейотропии в кардиологии
Плейотропные эффекты лекарств встречались до середины второй половины ХХ в. крайне редко, и этот термин практически не был в ходу. Наиболее яркими и важными для медицины плейотропными эффектами являются, например, антиаритмический эффект противомалярийного средства хинидина, антиагрегационный эффект ацетилсалициловой кислоты - классического нестероидного противовоспалительного средства. Указанные эффекты заняли важную нишу в кардиологии. Но они уникальны, т.е. единичны. У статинов совершенно иная картина. Количество их плейотропных эффектов весьма велико и разнообразно. Это первая их особенность. После открытия многочисленных дополнительных эффектов у статинов исследователи стали целенаправленно обращать внимание на состояние функции эндотелия, проявления асептического системного воспаления, проявления перекисного окисления липидов и другие патофизиологические нарушения у больных при использовании других групп препаратов. Оказалось, что и некоторые другие средства, применяемые в кардиологии (ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, ß-блокаторы, антагонисты рецепторов антигиотензина II - БРА II), проявляют плейотропные свойства наподобие статинов. Но их эффект скромнее и встречается не у всех представителей лекарственных групп. Таким образом, статины дали толчок новому направлению в кардиологической науке - изучению плейотропных свойств у разных лекарственных средств кардиологического профиля.
Чтобы познакомиться с этими драгоценными плейотропными свойствами, обратимся к таблице, в которой сгруппированы основные плейотропные эффекты статинов с указанием наиболее важных и хорошо изученных механизмов их реализации. Таблица была составлена 8 лет назад. Напомним, что в начале 80-х годов в арсенал статинов ворвался атор-вастатин, как наиболее эффективный статин. (В России - Липримар®; компания Пфайзер). Естественно, он стал более важным объектом исследования, чем старые статины. Поэтому сосредоточимся на изучении результатов наиболее важных исследований с аторвастатином, имеющих социальное значение. Основное назначение статинов - антиатеросклеро-тическое действие после продолжительного лечения. В данном случае речь идет о первоначальном их предназначении - блокировании синтеза ХС на уровне ГМК-КоА-редуктазы, что приводит к развитию гипохолестеринемии и далее - к антиатероскле-ротическому эффекту. При длительном (3-5 лет) лечении статинами приостанавливается прогресси-рование атеросклероза коронарных, сонных, периферических артерий, и у небольшой части больных (до 20-30%) обнаруживаются признаки регресса бляшки, вызвавшей стеноз артерии. Это установлено по результатам повторных ангиографических исследований с применением контрастирования венечных артерий или изучения состояния перифериче-
ских артерий с помощью ультразвукового исследования с высокой разрешающей способностью [2]. Но фактически оказалось, что аторвастатин еще до наступления гиполипидемического и антиатеросклеро-тического эффектов обладает разнообразными терапевтическими свойствами, которые позволяют ему влиять на многие нарушенные функции сердечно-сосудистой системы уже через несколько недель. Такая короткая экспозиция терапевтического воздействия свойственна только плейотропным эффектам.
Гипотензивный эффект статинов и его значение
Этот распространенный побочный эффект статинов был обнаружен еще в 90-е годы XX в. Практически все статины наряду с гиполипидемическим действием производили умеренный, но достоверный гипотензивный эффект [3]. Это касалось как систолического (САД), так и (в меньшей степени) диастоличе-ского (ДАД) давления. Гипотензивный эффект наблюдался при нелеченой артериальной гипертензии (АГ), у больных, получавших гипотензивную терапию, а также у лиц с сочетанным сахарным диабетом (СД) типа 2 [4]. Аторвастатин снижает не только случайное АД, но и показатели при его суточном мони-торировании. По сравнению с группой плацебо среднесуточное САД снижается на 5 мм рт. ст., ДАД -на 3,0 мм рт. ст. (р<0,001, р<0,01). АД равномерно снижалось в дневное и ночное время суток [5]. E.Leibov-titz и соавт. (2003 г.) изучали влияние аторвастатина в течение 3 мес у больных, получавших амлодипин, и исследовали возможный дополнительный эффект аторвастатина на АД, артериальный комплаенс и сосудистое сопротивление [6]. Установлено, что артериальный комплаенс у крупных и малых артерий улучшался при монотерапии амлодипином на 26%, а при добавлении аторвастатина - на 38%. Сосудистое сопротивление понижалось на комбинированной терапии дополнительно на 10%. Авторы произвели расчет этих параметров у малых сосудов. Оказалось, что прибавка их комплаенса при лечении аторваста-тином составила 40%, а сосудистое сопротивление убавилось еще на 5%. Таким образом, аторвастатин активно участвует в протекции не только крупных (что может быть следствием гиполипидемического действия), но и мелких артерий (т.е. только за счет плейотропного эффекта).
Учитывается, что гипотензивный эффект аторва-статина не зависит от гиполипидемического действия, а также от степени снижения маркеров воспаления и оксидативного стресса [7]. В этом же исследовании авторы наблюдали отчетливый гипотензивный эффект у некурящих лиц с нормолипидемией и хорошо контролируемой АГ. Этот факт подчеркивает самостоятельный характер достигаемого аторваста-тином дополнительного гипотензивного действия.
Дополнительное гипотензивное действие аторва-статина, безусловно, является важной составляющей в конечных эффектах лечения многочисленной когорты больных, страдающих болезнями-близнецами - АГ и атеросклерозом артерий разных органов. Примерно 1 /3 этой когорты относится к группе с трудно поддающейся терапии АГ, т.е. к лицам, резистентным к лечению [8]. Для лечения таких больных в последние годы широко применяется комбинированная терапия не только раздельными препаратами, но и комбинациями лекарственных форм двух и более лекарств.
В последние годы появились результаты нескольких клинических двойных слепых рандомизирован-
ных исследований с применением аторвастатина 10 мг и амлодипина 5 мг в 1 таблетке у больных АГ и гиперлипидемией. Как оказалось, результаты этих исследований положительные и, главное, однонаправленные. Установлено, что по сравнению с монотерапией каждым из препаратов комбинированное лечение более эффективно. Применение 1 таблетки с двумя компонентами 1 раз в день значительно повышает приверженность больных лечению.
В австралийском исследовании сравнивались отказы от применения лекарств через 1 и 12 мес у 4146 больных АГ с гиперлипидемией. Продолжительность непрерывного приема комбинированной таблетки, содержащей аторвастатин и амлодипин, у больных, ранее принимавших один или оба препарата, возросла с 8 до 37 мес и более. Это говорит о значительном повышении приверженности больных лечению при использовании одной комбинированной таблетки [9].
В аналогичном исследовании [10] кроме уже указанных клинических эффектов выявлено достоверное снижение ригидности малых артерий, уменьшение гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), снижение уровня мочевой кислоты по сравнению с монотерапией амлодипином или аторвастатином. В исследовании CRUCIAL [11] больные имели 3 или более факторов риска (без ишемической болезни сердца -ИБС) и высокий риск по Фремингемской шкале (20% в основной и 18% в группе обычного лечения). Комбинированные таблетки содержали 5/10 и 10/10 мг соответственно амлодипина и аторвастатина. Лечение длилось 52 нед. В конце наблюдения коронарный риск в основной группе снизился до 12,5%, а в группе контроля (обычное лечение) - до 16,3% (снижение абсолютного риска на 7,5% в основной и на 1,3% в группе обычного лечения; р<0,001). Как видно, начальная доза аторвастатина (10 мг) в сочетании со средней или максимальной дозой амлодипина оказывает больший гипотензивный и общий кардио-протективный эффект, чем монотерапия каждым из двух препаратов [11].
АГ и мозговой инсульт: роль аторвастатина
Точные механизмы синергичных положительных эффектов аторвастатина более детально доказываются в экспериментальном исследовании по воспроизведению экспериментальной ишемии и некроза головного мозга [12]. Авторы вызывали транзитор-ную ишемию средней мозговой артерии у крыс линии Zucer c метаболическими нарушениями. Предварительно в течение 28 дней разные группы крыс получали плацебо, амлодипин, аторвастатин или комбинацию обоих препаратов. Изучали объем инфар-цированного мозга и проводили иммуногистохими-ческие исследования мозга при его ишемии. Предварительное комбинированное лечение уменьшало объем инфаркта мозга в более значительной степени, чем это происходило при монотерапии. Число клеток мозга с признаками оксидативного стресса (8-hydro-2-deoxyguanosin - 8-OHdG, 4-hydroxy-2-no-nenol - 4-HNE), общее число гликированных продуктов и маркеров воспаления снижалось в значительно более выраженной степени, чем при монотерапии каждым из использованных препаратов. Следовательно, авторы наблюдали нейропротективный эффект аторвастатина и амлодипина при подавлении механизмов воспаления и оксидативного стресса, а также отличный синергизм обоих препаратов. Впервые снижение числа инсультов при лечении статина-
ми было обнаружено по результатам знаменитого скандинавского исследования 4S [13]. В этом исследовании принимали участие 4444 больных с ИБС с гиперхолестеринемией свыше 5,6 ммоль/л. После рандомизации больные получали симвастатин или плацебо в течение 5,4 года. Было установлено, что относительный риск коронарной смертности сократился на 42%, а цереброваскулярных событий - на 30%. В последующем этот факт был подтвержден исследованием Heart Protection Study, в котором 20 536 больных с осложненной хронической ИБС (перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), наличие хронической сердечной недостаточности - СН, СД типа 2, пожилой возраст) получали либо симвастатин, либо плацебо в течение 6 лет. Наряду со снижением общей смертности на 12% и сердечно-сосудистых инцидентов на 24% в основной группе было обнаружено также достоверное снижение инсультов на 27% [14]. Однако наиболее впечатляющий плейотропный эффект по предотвращению числа инсультов был получен в исследовании с аторвастатином MIRACL [15], включавшем 3086 больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Это исследование сыграло выдающуюся роль в тактике применения статинов при ОКС. Аторвастатин в максимальной дозе назначался с первых дней болезни без всякой титрации дозы. Эта тактика серьезно подтвердила позицию авторов исследования о необходимости применения при острых сосудистых состояниях максимальной дозы аторвастатина в ранние сроки болезни. Такая тактика действительно за очень короткий срок (несколько недель) достоверно снизила осложнения ОКС и вдобавок на 50% уменьшила риск развития мозгового инсульта. Понятно, что такой грандиозный успех не мог развиться за счет снижения уровня атерогенных ли-пидов в столь короткий промежуток времени. Кроме того, исследование MIRACL определенно показало, что значительное снижение уровня ХС липопротеи-дов низкой плотности - ЛПНП - (до 1,9 ммоль/л) не предрасполагает к развитию геморрагического инсульта, как это предполагалось ранее. В этом исследовании случилось 12 фатальных и нефатальных инсультов среди получавших аторвастатин и 24 - в группе плацебо. Не оказалось ни одного случая геморрагического инсульта среди получавших аторвастатин. Все 3 случая пришлись на контрольную группу.
Положительные результаты были получены и в других исследованиях с аторвастатином. В исследовании TNT первичный фатальный инсульт у больных с ИБС, леченных высокой дозой аторвастатина (80 мг), случился на 25% реже, чем при низкой дозе препарата (10 мг в день), а у больных коронарной болезнью сердца (КБС) в сочетании с СД типа 2 - на 40% [16].
S.Greisenegger и соавт. (2004 г.) у 1691 больного, перенесшего мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), анализировали влияние лечения до мозгового события. Тяжесть болезни оценивалась через 1 нед после приступа по шкале RANKIN [17]. Установлено, что тяжелые инсульты (6-7 баллов по шкале RANKIN) у больных, получавших статины до происшествия, наблюдались достоверно реже, чем у не получавших их (6% vs 14%, p<0,004: снижение относительного риска на 42,6%). При учете сопутствующих медицинских факторов была установлена связь инсульта с СД типа 2 и эффектами предварительного лечения статинами: при наличии СД типа 2 предшествующая терапия статинами оказывала более сильное протективное влияние в фор-
Рис. 1. Госпитальные осложнения и исходы при ОКС в зависимости от применения статинов (п=19 537) [21].
Осложнения в стационаре Статины до и во время госпитализации Статины только до госпитализации Р Никогда не принимали статины, % Статины только в стационаре, % Р
Новый ИМ 7,0 6,1 >0,2 9,3 11,5 <0,001
СН 12,3 13,3 >0,2 19,0 10,1 <0,001
Отек легких 4,9 8,0 <0,01 8,5 4,0 <0,001
Кардиогенный шок 1,6 8,7 <0,001 6,5 2,5 <0,001
Остановка сердца 1,9 8,2 <0,001 7,5 3,4 <0,001
Инсульт 0,7 1,4 >0,05 1,3 0,9 <0,05
Смерть 2,1 11,6 <0,001 9,9 2,1 <0,001
Смерть, инсульт, ИМ 9,2 17,3 <0,001 17,9 13,5 <0,001
Fonarow GC et al, 2005.
мировании эффекта лечения. У больных, получавших статины, тяжелая форма инсульта не встретилась, а у пациентов с аналогичными параметрами, не получавших препарат, тяжелый инсульт произошел в 16% случаев. Авторы считают, что требуются более солидные исследования для подтверждения этих фактов [17].
Весьма важными с точки зрения доказательности гипотензивных плейотропных свойств аторвастати-на считаются результаты исследования АБСОТ-КЬА [18]. В одном из фрагментов этого крупного исследования (п=10 305) больных АГ с нормальным уровнем общего ХС крови изучалась возможность положительного влияния аторвастатина в первичной профилактике инсульта у гипертоников. Больные должны были по протоколу принимать 10 мг в день атор-вастатина в течение 5 лет. Но уже через 3,3 года Наблюдательный комитет решил досрочно прекратить исследование из-за обнаруженного достоверного снижения случаев инсульта на 20% (р<0,04) у получавших аторвастатин по сравнению с группой плацебо [18]. Исходя из этих данных, Американская ассоциация инсульта рекомендует для снижения риска мозгового инсульта или ТИА назначать статины больным, перенесшим острый мозговой инсульт или ТИА. При этом учитываются наличие атеросклероза и уровень ХС ЛПНП>2,6 ммоль/л даже при отсутствии КБС. Совет экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, Национального общества атеросклероза и Российского общества кардиосома-тической реабилитации и вторичной профилактики рекомендует больным с ОКС начинать лечение атор-вастатином в дозе 80 мг в день и продолжать его постоянно не менее 5 лет [19].
АГ и ГЛЖ: роль статинов
ГЛЖ сердца чаще всего связана с АГ и является одним из проявлений поражения органов-мишеней АГ. Установлено, что статины способствуют обратному развитию ГЛЖ. В экспериментах [20] с крысами изучены тонкие механизмы как развития ГЛЖ, так и ее регресса под влиянием статина. Неонатальные кардио-миоциты крыс инкубировались с симвастатином и без него. Статин ингибировал развитие ГЛЖ через сложный механизм блокирования образования белков, стимулируемых ангиотензином II, захватывающих люицин и подавляющих активность промотора нат-рийуретического пептида. Этот процесс сопровождался снижением размера кардиомиоцита, активности КЪэ, клеточных мембран, подавлением образования супероксид анионов (О2-), внутриклеточного окисления. Авторы подчеркивают роль антиоксидант-ного механизма в подавлении гипертрофии кардио-
миоцитов. В условиях работы с культурой клеток сердца разумеется, что гиполипидемическая активность никак не могла проявляться. Следовательно, предупреждение или обратное развитие ГЛЖ является абсолютно независимым от гиполипидемического действия статинов, т.е является плейотропным [20]. В последующем все выводы авторов этой статьи были подтверждены многими другими исследованиями.
Аторвастатин и ОКС
Большое социальное значение исследований с аторвастатином заключается в том, что он явился первым препаратом, предоставившим кардиологам доказательства выдающейся роли статинов (и в первую очередь аторвастатина) в возможности успешного и быстрого лечения ОКС. Эти исследования совершенно изменили наши воззрения на ОКС и в особенности на его лечение.
ОКС - заболевание, при котором в самой аграви-рованной форме воплощаются серьезные и опасные проявления атеросклероза. В то же время ОКС дает представление о силе и выдающихся возможностях статинов в быстром купировании этого крайне опасного синдрома.
Обратимся к рис. 1, где представлены сведения из американского регистра ОКС.
Все группы больных стандартизованы по возрасту, полу, клиническому состоянию, лечению, факторам риска и сопутствующим заболеваниям. Различия касаются одного факта - получал ли больной до ОКС какой-нибудь статин, получал ли он статин в стационаре или вообще не получал ни до больницы, ни в самой больнице. Обратим внимание на самую важную конечную точку - смерть больного за 30 дней. Выясняется, что больной, которому давали в стационаре статин, имеет низкий шанс погибнуть (2,1%). Если такой же человек в стационаре не получает статин, его шанс на летальный исход увеличивается почти в 5 раз. Точно такие же цифры летальных исходов - в зависимости от того, продолжает ли больной получать статин в стационаре, если он принимал его ранее, или нет. Если в стационаре больному отменили препарат, риск смерти увеличивается в 5 раз (с 2,1 до 11,6%). Примерно такие же данные по многим другим показателям, приведенным в таблице. Этот пример - весомое доказательство способности плейот-ропных эффектов буквально за считаные недели снижать смертность и другие серьезные сердечнососудистые осложнения.
Какие механизмы под влиянием статинов вовлечены в действие для стабилизации нестабильной бляшки, что приводит к уже известным нам положительным эффектам при ОКС?
Рис. 2. Динамика липидов крови, объема атероматозной бляшки и диаметра венечной артерии сердца у больных контрольной группы и больных, получавших аторвастатин в течение 6 мес.
Рис. 3. Роль статинов в сохранении жизни больных с ОКС, осложненным ЖТ (по данным германского регистра ОКС) [26].
25,0%
жт- жт+
Статины-
Lorenz H et al. Eur Heart J, 2005.
1. Восстановление положительных функций эндотелия: барьерной функции, сосудорасширительного, антиагрегационного потенциала, подавление выработки эндотелием эндотелина и прокоагулирую-щих факторов и др.
2. Противовоспалительное действие.
3. Подавление синтеза металлопротеиназ, препятствующих разрушению покрышки атероматозной бляшки.
4. Антиаритмическое действие.
5. Кардиопротективное действие при ишемии и ре-перфузии.
При ОКС есть место и для липидтранспортной системы крови под влиянием статинов. Этот липидный эффект, оказывается, не связан с блокадой синтеза ХС ЛПНП. Он обусловлен тем, что статины активируют пролифератор пероксисом ядра клеток. Вследствие этого стимулируется синтез аполипопротеина А-1 и ХС липопротеидов высокой плотности, отвечающих за обратный транспорт ХС из бляшки в печень для его катаболизма. В данном случае статины выступают в качестве агонистов (лиганда) к рецепторам, активируемым пролифераторами пероксисом ядра клетки [22]. Быстрое наступление клинических эффектов аторвастатина при ОКС, в основе которого лежит стабилизация атероматозной бляшки и уменьшение ее объема, подтверждено результатами уникального исследования, выполненного японскими авторами [23]. За несколько недель и месяцев объем бляшки заметно уменьшается. Такой же результат при стабильной плотной бляшке требует не менее 2 лет, если вообще возможен.
В рандомизированном исследовании авторы в течение 6 мес давали аторвастатин (20 мг в день) или плацебо одинаковым группам больных с ОКС. До начала наблюдения и через 6 мес после него производилось повторное внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий. Было обнаружено (рис. 2), что за этот период у больных, получавших аторвастатин, произошел частичный, но достоверный регресс атероматоза венечной артерии и увеличение ее диаметра (2 правых фрагмента рисунка). Содержание общего ХС и ХС ЛПНП убавилось на 24 и 42% соответственно (2 левых фрагмента рисунка) [23].
Быстрая динамика со стороны атероматозной бляшки (бляшек), вызвавшей картину ОКС, в какой-то степени может быть проиллюстрирована и косвенными клиническими данными по результатам исследований, в которых при ОКС применялись статины. Это уже упоминавшееся исследование МШАСЬ, где с успе-
хом при ОКС впервые применялся аторвастатин в дозе 80 мг в день [15]. Применение симвастатина в дозе 40 мг в день в проспективном рандомизированном исследовании у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) дало подобный результат [24].
Нарушения ритма сердца: роль аторвастатина
Впервые антиаритмическое свойство статинов было показано в исследовании J.De Sutter и соавт. [25]. Авторы сообщили о 78 больных с ИБС, которым было необходимо имплантировать кардиовертер/де-фибриллятор (КВД) в связи с частыми приступами желудочковой тахикардии (ЖТ) и фибрилляции сердца (ФС). 27 больных из этого числа за 2 нед до операции стали принимать гиполипидемические средства, в основном статины, и продолжали их прием в течение периода наблюдения. 2-я группа больных после имплантации КВД статины не принимала. Больные наблюдались в среднем 490 дней. В исходном состоянии их клинические параметры были сопоставимы за исключением получения или неполучения гиполипидемических средств. Конечными точками наблюдения являлись срабатывание кар-диодефибриллятора, сердечная смерть и госпитализация по поводу сердечно-сосудистых расстройств.
У больных, получавших статины, число срабатываний КВД, а также частота кардиальной смерти были значительно меньше, чем у подобных больных, не получавших статины. У пациентов основной группы число срабатываний прибора в связи с ЖТ и ФС было меньше (22% vs 45%; p=0,004), как и число комбинированной конечной точки (смерть и/или госпитализация: 15% vs 45%; p=0,015).
Первое сообщение подобного рода вызвало живой интерес к проблеме и стимулировало выполнение целого ряда более серьезных и углубленных исследований в соответствии с современными требованиями доказательной медицины. Забегая вперед скажем, что статины действительно снижают частоту внезапной смерти у больных с имплантированным КВД, т.е. у лиц с самым высоким риском - риском внезапной сердечной смерти.
Жизнесохраняющий антиаритмический эффект статинов особенно отчетливо проявляется при ОИМ. По данным германского регистра (рис. 3) ОКС с подъемом S-T установлено, что при назначении больным статинов в стационаре и продолжении лечения на 1-м году наблюдения резко снижается смертность у больных с ОИМ, осложненным ЖТ.
Рис. 4. Аторвастатин против аритмий при операциях на сердце. Armida-3 (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) [27].
100
2 3 7 14 Дни после операции Аторвастатин • Плацебо
Patti С el at. Circulation, 2006.
Рис. 5. Аторвастатин уменьшает периоперационное повреждение миокарда у больных, перенесших операции на сердце.
р=0,007
-Í 10
8 8
л
I; §1
Í 2
0
1 -
р=0,0003
о,а
0,4
0,2
; Плацебо
Аторвастатин
р=0,0002
Paseen V el al., 2004.
Смертность за 1-й год в общей группе больных с ОИМ при отсутствии лечения статинами равнялась 13,2%, а в группе больных с ОИМ и ЖТ - 25%. У пациентов с ОИМ, получавших при ЖТ дополнительно статины, смертность оказалась потрясающе низкой, такой же, как в общей группе больных, - 3,2, а при сочетании с ЖТ - 5,2% [26]. При отсутствии лечения статинами смертность увеличивалась в 5 раз (до 23%).
Исследование антиаритмических свойств аторвастатина
Следует отметить серию исследований с применением аторвастатина, объединенных общим названием АИМГОА. В исследовании АИМГОА-3 ставилась цель изучить способность аторвастатина предотвращать развитие мерцательной аритмии (МА) при операциях на сердце и легких в условиях искусственного кровообращения. Дело в том, что операции аорто-коронарного шунтирования и на клапанах сердца осложняются МА в 50-70% случаев. Наличие МА усложняет послеоперационное ведение больных, продлевает время пребывания в стационаре, увеличивает затраты на стационарном и постстационарном этапах лечения.
В рандомизированное плацебо-контролируемое исследование были включены 200 больных, подлежащих операциям на сердечно-легочной системе с применением искусственного кровообращения. Со 2-го дня после операции больные получали до 30 дней аторвастатин или плацебо, а далее - аторваста-тин в соответствии с открытой частью протокола. Ни один больной ранее не переносил МА. Конечными точками исследования были эпизоды фибрилляции предсердий длительностью более 5 мин, зарегистрированные по монитору или с помощью обычной электрокардиографии. Как вторичная конечная точка учитывалась продолжительность пребывания больного в стационаре. На рис. 4 представлены кривые развития приступов МА в 2 группах больных в течение 1-го послеоперационного месяца. В основной группе МА случилась у 35% больных, в контрольной - у 57% (снижение риска на 61%; р=0,003). После купирования приступа МА в течение 30 дней она не возобновлялась ни у одного больного. Продолжительность пребывания в стационаре (вторичная конечная точка) оказалась на 0,6 дня короче, чем у больных контрольной группы (р=0,001) [27].
Авторы высоко оценивают результаты исследования, уделяя особое внимание снижению койко-дня
как важному фактору, уменьшающему экономическое бремя послеоперационного лечения.
Этот успех особенно важен, если учесть, что в рамках исследования АИМГОА многие лекарственные средства, применявшиеся для предотвращения фибрилляции предсердий у больных, подвергавшихся операциям на сердце и легких, оказались неэффективными (например, антагонисты кальция, антиаритмические средства I класса, магнезия, дигоксин, глюкозно-инсулино-калиевая смесь) [27].
Антиаритмический эффект аторвастатина при аутоиммунном экспериментальном миокардите реализуется через улучшение реполяризации кардио-миоцитов желудочка. На модели аутоиммунного миокардита у мышей, леченных аторвастатином, обнаружена обратная связь между степенью подавления маркеров воспаления с помощью аторвастатина и ускорением потенциала действия кардиомиоцитов желудочков. Аторвастатин снижал воспалительные инфильтрации в миокарде мышей через подавление активности воспалительных цитокинов. Последнее способствует улучшению процесса реполяризации в миокарде [28]. При экспериментальном асептическом перикардите у собак под влиянием аторваста-тина продолжительность индуцированной МА сокращалась, что коррелировало со снижением уровня С-реактивного белка [29].
Каковы механизмы антиаритмического действия аторвастатина?
Представляет особый интерес и остается недостаточно раскрытым вопрос о механизмах развития фибрилляции предсердий при кардиопульмональ-ных операциях с искусственным кровообращением. В исследованиях, проведенных в рамках АКМГОА, было установлено, что МА может развиваться вследствие усиленной секреции цитокинов, адгезии лейкоцитов к эндотелию, возрастания продукции циркулирующих молекул адгезии. Велика при этом роль выраженности воспаления: чем она значительнее, тем чаще операция осложняется МА [27].
Эффективность статинов, в частности аторваста-тина, в предупреждении послеоперационной МА легко объясняется способностью подавлять воспаление и сопутствующий ему избыточный синтез эндотелием цитокинов и молекул адгезии.
В антиаритмическом действии аторвастатина при крупных операциях отводится роль и тому, что препарат способствует большему сохранению миокарда от травматического повреждения при операции. Это
было установлено в рандомизированном исследовании с плацебо-контролем, когда серийно изучалась активность разных маркеров повреждения миокарда (тропонин, креатинфосфокиназа-МВ - КФК), а также концентрация миоглобина. При предоперационном назначении аторвастатина у больных основной группы максимальная концентрация указанных ферментов крови и миоглобина была достоверно ниже [30]. На рис. 5 представлены пиковые значения КФК, тропонина, миоглобина у больных группы аторва-статина и плацебо. Видно, что активность КФК и тро-понина, а также концентрация миоглобина у больных основной группы были значительно ниже. Меньшее повреждение миокарда при операции на сердце, безусловно, может снизить вероятность развития различных нарушений ритма.
Известно, что при нестабильной атероме приобретает особую значимость активация окислительного стресса вследствие избыточной концентрации в крови свободных кислородных радикалов. Их воздействию подвергаются не только ЛПНП, но и оболочка клеток миокарда. Под влиянием свободных радикалов происходит повреждение саркоплазмы и избыточное накопление ионов кальция внутри клеток. Таким образом, могут создаться условия для возникновения ЖТ и ФС. Флувастатин предупреждал экспериментальный атеросклероз за счет предотвращения окислительного стресса [31]. Кроме того, статины благоприятно влияют на автономный контроль за сердечно-сосудистой системой [32].
Возникает вопрос, влияет ли терапия статинами так же на больных с хронической ИБС с нарушениями ритма сердца? На этот вопрос получен ответ в исследовании, выполненном в Массачусетсе в Лаунов-ском кардиоваскулярном центре [33]. 549 больных в возрасте 40-87 лет наблюдались в течение 5 лет. За это время МА развилась у 52 больных (12%). Статины в наблюдаемой когорте получали 59% больных. Среди получавших статины риск возникновения МА оказался достоверно ниже (-52%), чем у не получавших. Эта закономерность сохранялась при стандартизации больных по возрасту, наличию АГ, дисфункции ЛЖ сердца, наличию острой или хронической СН, вне зависимости от исходного уровня гиперхолесте-ринемии и его изменения в ходе наблюдения.
Можно выделить непрямые и прямые механизмы антиаритмических эффектов у статинов. К первым относятся собственно антиатеросклеротические эффекты, приводящие к торможению прогрессирова-ния и частичному регрессу атероматоза венечных и других артерий. Для проявления этих свойств больной со стабильной формой ИБС должен принимать гиполипидемическое средство не менее 3-5 лет (исследования MAAS, MARS, ССАГГ и др; цит. по Аронов Д.М., 2000).
Литература
1. Аронов ДМ. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология.2004; с. 85-94.
2. Аронов ДМ. Лечение и профилактика атеросклероза. М: Триада-Х, 2000.
3. Abetel G, PogetPN, BonnabryJP. Hypotensive effect of an inhibitor of cholesterol synthesis (fuvastatin). Apilot study Schweiz Med Woc-henschr 1998; 128 (7): 272-7.
4- Borghi C, Dormi A, VeronesiM et al. Use of lipid-lowering drugs and bloodpressure control inpatients with arterial hypertension.J Clin Hypertens2002; 4 (4): 277-85.
5. Kanaki AL, Sarafidis PA, Georgianos PI et al. Low-dose atorvastatin reduces ambulatory blood pressure in patients with mild hyperten-
sion and hypercholesterolemia: a double-blind, randomised, placebo-controlled study.J Hum Hypertens 2011; doi 10. 1038/jhh2011.80 (Epud ahead of print).
6. LeibovitzE, BeniashviliM, Zimlichaman R et al. Treatment with amplodipine and atorvastatin have addivite effect in improvement of arterial compliance in hypertensive hyperlipidemie patients. Am J Hypertens2003; 16 (9Pt. 1): 715-8.
7. Kuklinska AM, Mroczko B, Musial WJ et al. Influence of atorvastatin on blood pressure control in treated hypertensive, normolipemic patients - An open, pilot study. Blood Press 2010; 19 (4): 260-6.
8. Чазова ИЕ, Ратоеа ЛГ. Комбинированная терапия артериальной гипертонии. Медиа Медика, 2007.
9. Simons LA, OrtizM, Calcino G. Persistence with a single pill versus two pills ofamlodipine and atorvastatin: the Australian experience Med I Aust 2011; 1,195 (3): 134-710. Derosa G, Maffioli P. Effects of amlodipine plus atorvastatin association in hypertensive hypercholesterolemicpatients2010; 8 (6): 835-43.
11. Zamorano J, Erdine S, Pavia A et al. Proactive multiple cardiovascular risk factor management compared with usual care in patients with hypertension and additional risk factors: the CRUCIAL trial 2011; 27 (4): 821-33.
12. KawaiH, Deguchi S, Yamashita T et al. Synergistic benefit of combined amlodipine plus atorvastatin on neuronal damage after stroke inZucker metabolic rat2011; 1368:317-23.
13- Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444patients with coronary heart disease the Scandinavian Simvastatin Survial Study (4S). Lancet 1994, 344:1383-9.
14. Heart Protection Study Collaborative Group MRS/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:23-415. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. Effects of Atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomised controlled trial. JAMA 2001; 285:1711-8. 16. La Rosa JC, Grundy, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N EnglJ Med 2005; 352:1425-3517- Greisenegger S, Mullner M, Tentschert S et al. Effect of pretreatment with statins on the severity of acute ischemic cerebrovascular events. J Neurol Sci2004; p. 5-10
18. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-LipidLowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Drugs 2004; 64 (Suppl. 2): 43-60.
19- Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК), Национальное общество по изучению атеросклероза (НОА), Российское общество кардиосоматическойреабилитации и вторичной профилактики (РОСОКР). Заключение экспертов по оптимизации терапии статинами в клинической практике. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011; 7 (1): 107-92 0. Takemoto M, Node K, Nakagami H et al Statins as antioxidant therapy forpreventing cardiac myocyte hypertropty.J Clin Invest 2001; 108 (10): 1429-3721. Fonarow GC, Right RS, Spencer FA et al. Effect of statin use within the first 24 hours of admission for acute myocardial infarction on early morbidity and mortality. Am J Cardiol2005; 96:611-6. 22. FruchartJC, DuriezP. HMG CoA reductase inhibitors andPPAR-alpha activators: are their effects on high-density lipoprotein cholesterol and their pleiotropic effects clinically relevant in prevention trials? Curr AtherosclerRep 2002; (6): 403-423- Okazaki S, Yokoyama T et al. Early statin treatment in patients with acute coronary syndrome demonstration of the beneficial effect on atherosclerotic lesions by serial volumetric intravascular ultrasound analysis during half a year after coronary event the ESTABLISH Study Circulation2004; 110 (9): 1061-8.
24. Horne BD, Muhlestein JB, CarlquistJF et al. Statin therapy, lipid levels, C-reactiveprotein and the survival of patients with angiographi-cally severe coronary artery disease. J Am Coll Cardiol2000; 36 (6): 1774-80.
25. De Sutter J, Kazmierczak J, Fonteyne Wet al. Factors determining long term outcomes and survival in patients with coronary artery disease and ventricular tachyarrhythmias: a single center experience. Pacing Clin Electrophysiol2000; 23 (11 Pt. 2): 1947-52.
26. Lorenz HJunger C, Seidl K et al. Do statin influence the prognostic impact of non- sustained ventricular tachycardia after ST-elevation myocardial infarction? Eur Heart J2005; 26:1078-85.
27. Patti G, ChelloM, Candura D et al. Randomised Trial of Atorvasta-tin for Reduction of Postoperative Atrial Fibrillation in Patients Undergoing Cardiac Surgery. Circulation 2006; 114:1455-6128.
28. TangQ, HuangJ, Qian H et al. Antiarrhythmic effect of atorvasta-tin on autoimmune myocarditis is mediated by improving myocardial repolarization.Life Sci2007; 80 (7): 601-8.
29. KumagaiK, Nakashima H, Saku K. The HMG-CoA reductase inhibitor atorvastatinprevents atrial fibrillation by inhibition in a canine sterile pericarditis model. Cardiovasc Research 2004,62:105-11. 3 0. Pasceri V, Patti G, Nusca A et al. Randomised Trial of Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Coronary Intervention. Circulation2004; 110:674-8.
31. Rikitake Y, Kawashima S et al. Anti-oxidativeproperties offluva-statin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterolfed rabbits Atherosclerosis2001; 154 (1): 87-96.
32. PehlivanidisAN, Athyros VG, DemitriadisDS et al. Heart rate variability after long-term treatment with atorvastatin in hyperchole-sterolaemicpatients with or without coronary artery disease. Atherosclerosis 2001; 157 (2): 463-9-
33.Young-Xu Y, Jabbour S et al. Usefulness of statin drugs in protecting against atrialfibrillation in patients with coronary artery disease. Am J Cardiol2003; 15,92,12:1379-83.
Роль статинов в первичной профилактике сердечно-сосудистых (обзор литературы)
Р.А.Еганян
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ, Москва
Резюме. С появлением все новых классов гиполипидемических средств и усовершенствованием методик, оценивающих их эффективность, стал повышаться интерес к их назначению в процессе первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Особый интерес в этом плане стали представлять статины. Трудности могут возникнуть в связи с идентификацией «истинной» первичной профилактики. Огромное значение должно иметь определение суммарного сердечно-сосудистого риска у практически здоровых лиц. Именно эти критерии должны служить основанием для применения статинов в первичной профилактике.
Ключевые слова: статины, атеросклероз, первичная профилактика.
заболеваний
Role of statins in the primary prevention of cardiovascular diseases (a review of literature)
R.A.Eganyan
State Research Center of Preventive Medicine, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
Summary. With the advent of newer classes of hypolipidemic agents and with the improvement of their efficacy-evaluating procedures, interest has been aroused in their use for the primary prevention of cardiovascular diseases. In this respect statins have been of special interest. Problems may arise when true primary prevention is identified. The determination of a total cardiovascular risk in apparently healthy individuals must be of prime importance. It is precisely these criteria that should serve as the basis for the use of statins in primary prevention. Key words: statins, atherosclerosis, primary prevention.
Сведения об авторах
Еганян Рузанна Азатовна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. отд. первичной профилактики хронических неинфекционных заболеваний в системе здравоохранения ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава РФ
В настоящее время необходимость снижения уровня холестерина (ХС) с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их осложнений (ССО) сомнения не вызывает. Неоднозначное отношение врачей к медикаментозному вмешательству при дислипидемиях (ДЛП) в прошлом веке было обусловлено публикацией отрицательных результатов ряда исследований, свидетельствующих, в частности, об увеличении некардиаль-ной смертности при применении клофибрата (WHO Clofobrate Trial) [1], отсутствии достоверного сниже-
ния коронарных событий при применении холести-рамина (Lipid research Clinics Primary Prevention Trial of Cholestiramine) [2].
Однако с появлением все новых классов препаратов и усовершенствованием методик, наглядно оценивающих эффективность применения гиполипиде-мических средств, интерес к назначению этих препаратов стал повышаться [3-6]. В начале 1990-х годов был создан новый класс гипохолестеринемических препаратов - статины. Их патогенетическая роль оказалась значительной и определялась тем, что они
