CC BY
52Плейотропные эффекты статинов на современном этапе их изучения: фокус на аторвастатин. Часть III. Механизмы плейотропии статинов
Д.М.Аронов
ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ
Резюме. После подробного обзора кардиальных и некардиальных плейотропных эффектов (ПЭ) статинов сделана попытка представить механизмы их развития. Основной постулат сводится к тому, что некардиальные ПЭ при заболеваниях различных органов и систем поддаются воздействию статинов благодаря наличию в организме сложившихся патогенных модулей (ПМ), которые имеются при разнообразной патологии, включая патологию сердечно-сосудистой системы (СД типа 2, ожирение, метаболический синдром, заболевания почек, печени, бронхолегочной системы, при микробных и вирусных заболеваниях). При этих заболеваниях у больных выявляются универсальные ПМ воспаления, окси-дативного стресса, дисфункции эндотелия, гиперангиотензии, недостаточной активации рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором. Статины оказывают дополнительные положительное влияние, не связанное с их гиполипидемической активностью, на многие из перечисленных ПМ. В большинстве случаев удается выявить механизм действия статинов при указанных заболеваниях. Требуются специальные исследования, построенные по правилам медицины, основанной на доказательствах, для подтверждения выявленных ПЭ.
Ключевые слова: патогенные модули - воспаления, оксидативного стресса, дисфункции эндотелия, гиперангиотензи-немии, недостаточной активации рецепторов, активируемых пероксисомальным пролифератором; некардиальные плейотропные эффекты статинов.
Pleiotropic effects of statins at the present stage of their study (focus on atorvastatin). Part III. Mechanisms of the pleiotropy of statins
D.M.Aronov
State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of Russia
Summary. After making a detailed review on the cardiac and non-cardiac pleiotropic effects of statins, the author has attempted to present mechanisms for these effects. The author's main point is that their non-cardiac pleiotropic effects in diseases of different organs and systems are exposed to statins thanks to the body's established pathogenic modules that are available in diverse pathologies, including cardiovascular diseases; these are: type 2 diabetes mellitus, obesity, metabolic syndrome, and kidney, liver, and bronchopulmonary system disorders in microbial and viral diseases. In these diseases, the patients are found to have universal pathogenic modules of inflammation, oxidative stress, endothelial dysfunction, hyperangiotensinemia, and inadequate activation of peroxime proliferator-activated receptors. Statins exert an additional positive effect unassociated with their hypolipidemic activity on many of the above pathogenic modules. In most cases, the mechanism of action of statins could be revealed in the above diseases. Special investigations relying on the rules of evidence-based medicine are needed to confirm the found pleiotro-pic effects.
Key words: pathogenic modules of inflammation, oxidative stress, endothelial dysfunction, hyperangiotensinemia, inadequate activation of peroxime proliferator-activated receptors; non-cardiac pleiotropic effects of statins.
Сведения об авторе
Аронов Давид Меерович - д-р мед. наук, проф., рук. лаборатории кардиореабилитации ФГБУ ГНИЦ ПМ Минздрава РФ. Е-таП: aronovdm@mail.ru
Статинам свойственны многочисленные плейотропные эффекты (ПЭ), составляющие своеобразный каскад [1]. В предыдущих двух статьях были представлены ПЭ статинов при кардиальной и некардиальной патологии. При этом очевидно, что многочисленные некардиальные ПЭ статинов оказывали выраженное влияние на заболевания с различными нозологическими формами болезней, в том числе на смертность от них. При некардиальной патологии статины оказывали и разнообразные симптоматические эффекты. Также речь шла о заболеваниях центральной нервной системы (различные де-менции), почек, печени и желчного пузыря, легких, суставов, а также воспалительных заболеваниях микробного и вирусного происхождения, включая сепсис и ВИЧ.
Представление об универсальных патогенных модулях
При таком обилии точек приложения какого-либо лекарства его можно принять за панацею, которой, как известно, не существует. Врачу психологически трудно привыкнуть к мысли, что одно и то же лекарство за пределами своей специфической направленности не только обладает дополнительными терапевтическими эффектами помимо своего основного действия, но может быть полезным и во многих других областях клинической медицины. Это кажется выходящим за пределы возможного, мистикой или авантюрой.
На самом деле никакой мистики здесь нет. Врачи долгое время мыслили нозологически, т.е. забывали о том, что мир глобален, а организм живых существ не
Участие различных ПМ в патогенезе ряда заболеваний
1 2 3 4 5 6 7
ПМ Основные ССЗ Инсульты ТИА СД типа 2 Ожирение МС ХОБЛ Заболевания ЖКТ
Дисфункция эндотелия + + + + + + +
Окислительный стресс + + + + + + +
Асептическое воспаление + + + + + + +
Гиперангиотензинемия + + + + +
PPAR + + + + +
Инсулинорезистентность + ? + + +
Примечание. ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких, ТИА - транзиторная ишемическая атака, МС - метаболический синдром.
есть сумма отдельных органов и тканей, он един во взаимосвязи всех его элементов и функций. Установлено, что можно найти одинаковые патогенетические механизмы, играющие ту или иную роль при самых разных патологических состояниях (мы обозначаем их как патогенные модули - ПМ). К ним относятся следующие модули: 1 - воспаления, 2 - перекисного окисления, 3 - дисфункции эндотелия, 4 - инсулинорези-стентности, 5 - гиперангиотензинемии, 6 - недостаточной активации рецепторов, активируемых перок-сисомальным пролифератором - PPAR (см. таблицу).
Спектр их участия в развитии разных заболеваний широк: от сердечно-сосудистых (ССЗ) до заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и онкозаболеваний. Врачи не были знакомы с этими фактами, которые в настоящее время становятся все более очевидными. Можно допустить, что со временем будет выявлены новые универсальные патогенные механизмы, влияющие на процессы становления различных заболеваний.
Модуль асептического воспаления
Первым в списке универсальных ПМ числится синдром воспаления. Если оставить в стороне менее древний вариант воспаления инфекционного происхождения и обратиться к асептическому его варианту, то он встречается практически при любом раздражении или поражении тканей, в том числе при атеросклерозе (рис. 1). Воспалительная теория атеросклероза по РВирхову имеет более давнюю историю (середина XIX в.), чем холестериновая теория атеросклероза по Н.Н.Аничкову и С.С.Халатову (начало XX в.).
Особенно значима роль воспаления в развитии острого коронарного синдрома (ОКС). Противовоспалительный эффект статинов изучен и доказан рядом авторов [5-9]. Установлено, что подобное действие статинов осуществляется через подавление активности ряда цитокинов: тканевый фактор некроза а (ТФН-а), интерферона у, иммунодулятора Т-лим-фоцитов. Но наиболее выражено воздействие стати-нов на воспаление, что связано со значительным снижением уровня С-реактивного белка (СРБ) - признанного маркера воспаления [4, 5, 8-12]. Причем этот эффект часто сопровождается другими ПЭ - например, улучшением вазодилатации за счет восстановления эндотелиальной функции и усиления синтеза оксида азота (N0) [9, 10], снижением активности симпатического нерва на 29% при лечении больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) аторвастатином [18].
Противовоспалительный эффект свойственен всем статинам, но наиболее сильным эффектом в этом плане обладают аторвастатин и розувастатин.
Заслуживают внимания результаты 4-летнего лечения и наблюдения за 889 больными с инфарктом
Рис. 1. Воспаление париетальной стенки артерии: активированные макрофаги продуцируют воспалительные цитокины [13].
миокарда (ИМ), с начала поступления в стационар рандомизированно получавших статин или плацебо. Смертность больных в группе статинов была достоверно меньше, чем в группе плацебо. Но особенно впечатляющими оказались результаты лечения ста-тином больных с острым ИМ, отнесенных к 5-й, самой высокой, квинтили уровня СРБ. Если у подобных больных в группе плацебо смертность достигала 18,5% за 4 года, то у больных, получавших статин, она равнялась 4,6%, т.е. была в 4 раза ниже [12]. Такова противовоспалительная эффективность статинов.
Противовоспалительная роль статинов чрезвычайно велика. Благодаря этому в короткие сроки (в пределах не более 4-16 нед) подавляется асептическое воспаление нестабильной атеромы и предотвращаются драматические и даже трагические исходы.
Если статины могут отлично противостоять воспалительному процессу при атеросклерозе, уместно допустить, что это их свойство может оказаться действенным и при воспалении при других заболеваниях. Это допущение во многом оправдалось. Выявлены противовоспалительные эффекты статинов при всех заболеваниях, указанных в таблице. При сочетании ишемической болезни сердца (ИБС) с другими заболеваниями с воспалительным компонентом снижение выраженности воспаления (по динамике СРБ) сопровождается клиническим улучшением обоих заболеваний. Более того, аторвастатин с успехом применялся при изолированном ревматоидном артрите (РА) в исследовании TARA. Снижение уровня СРБ у больных достигло 50%, а СОЭ - 31% от исходного [14].
Наиболее сильный противовоспалительный эффект наблюдался при РА на фоне ИБС. В исследовании отечественных авторов снижение уровня СРБ
| www.con-med.ru | КАРДИОСОМАТИКА | 2013 | ТОМ 4 | № 2 | 21
Рис. 2. Содержимое липидного ядра. Перекисное окисление липидов [13].
как маркера воспаления произошло на 65% при РА и на 20% при ИБС [15]. Таким образом, аторвастатин воздействует на воспаление суставов сильнее, чем на атеросклероз. Это объясняется тем, что при РА воспаление выражено значительно сильнее, чем при атеросклерозе.
Модуль перекисного окисления, или оксидативного стресса
Кроме воспаления, существуют менее ощутимые или менее известные универсальные ПМ, встречающиеся при разных нозологиях.
В уже цитированной и других работах наблюдали положительные сдвиги при назначении статинов не только со стороны воспаления, но и со стороны показателей перекисного окисления (снижение уровня малонового диальдегида), снижение концентрацииа ФНО-а, резистина и адипонектина [16] и эндотели-альной дисфункции (усиление потокзависимой ва-зодилатации при манжеточной пробе) [16-18].
Перекисное окисление, или оксидативный стресс также является универсальным ПМ, встречающимся при многих патологических состояниях [10, 20]. Своим развитием он обязан наличию разных факторов риска (ФР). Суть его заключается в биохимических отклонениях в процессе утилизации кислорода. При этом образуются отдельные анионы кислорода (отрицательно заряженные), называемые активными формами кислорода - АФК (О2-, Н2О2, ОН- или свободными радикалами, отсюда термин «свободнора-дикальное окисление»), обладающие сильным активирующим потенциалом. Оксидативному стрессу подвержены липопротеиды, моноциты, другие форменные элементы крови, плазма крови, эндотелиаль-ные клетки, мембраны клеток и другие объекты внутренней среды организма.
Свободные радикалы кислорода (СРК) могут играть не только весьма негативную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы (ССС), но и участвуют в патогенезе других заболеваний. Основным источником АФК является активизация оксидазы ни-котинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ).
Увеличение количества АФК ведет к целому ряду явлений, вносящих вклад в развитие атеросклероза, гипертонии, сахарного диабета (СД), нарушений ритма сердца и т.д. С точки зрения кардиологии, наиболее важными последствиями усиления образования АФК является избыточное образование окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), подавление биоактивности N0, ремоделирование различных тканей, в том числе миокарда. При этом сти-
мулируются гиперплазия, пролиферация или апоп-тоз клеток. Под влиянием СРК активизируются ЛПНП, стимулируя злокачественное течение атеросклероза с быстро наступающими осложнениями, происходит активация тромбоцитов, лейкоцитов, моноцитов - последние под влиянием АФК превращаются в макрофаги. Нарушается функция мембран клеток, в том числе проводящей системы сердца [19, 20].
Кардиологов в первую очередь интересует патогенная роль перекисного окисления в процессе ате-рогенеза. Под влиянием АФК возрастает экспрессия липидов, вследствие чего происходит рост синтеза атерогенных липидов. Далее вступает в действие пе-рекисное окисление липидов. Частички холестерина (ХС) ЛПНП модифицируются, что сопровождается изменениями их формы и свойств (рис. 2). Модифицированные ЛПНП не распознаются рецепторами печеночных клеток, что способствует снижению клиренса атерогенных липидов, и, более того, липо-протеидные частицы поглощаются макрофагами (т.е. модифицированными моноцитами) с помощью индуцированных АФК так называемых рецепторов-«мусорщиков». Они активно захватывают из потока крови окисленные ЛПНП и вовлекают их в подэндо-телиальное пространство.
Так закладываются «пенистые клетки», превращающиеся в атерому. Далее возбуждается пролиферация гладкомышечных клеток (ГМК) мышечного слоя стенки артерии, что свидетельствует об интенсификации процесса атерогенеза. При сформировавшейся атероматозной бляшке под влиянием АФК происходит разрушение соединительнотканной покрышки нестабильной атеромы под воздействием ферментов металлопротеаз. Они также являются следствием модифицирующего действия АФК.
Кроме того, весь этот процесс происходит на фоне индуцированной АФК дисфункции эндотелия с развитием нарушения вазодилатирующей способности артерий, усилением патологической формы апопто-за сердечных клеток.
АФК подобным образом действуют при ряде заболеваний, представленных в таблице.
АФК являются следствием оксидативного стресса и сами стимулируют формирование ионов кислорода (О2-). Таким образом, создается порочный круг самовоспроизведения негативных факторов, угрожающих ССС [21]. Этот порочный круг может быть прерван антиоксидантами.
Надежды на теоретически возможное благоприятное воздействие естественных антиоксидантов на оксидативный стресс, к сожалению, не оправдались. Отрицательные результаты применения токоферола, каротина, аскорбиновой кислоты и других так называемых естественных антиоксидантов широко известны.
К счастью, оказалось, что статины являются действенным средством подавления оксидативного стресса. Еще в 1993 г. было показано, что симваста-тин, добавленный к предварительно активированным моноцитам/макрофагам человека, дозозависи-мо подавлял их способность к окислению липидов. При добавлении к симвастатину мевалоната, т.е. восстановлении синтеза ХС через образование мевало-новой кислоты (как это происходит в естественных условиях) восстанавливалась способность активизированных макрофагов к окислению ЛПНП. Это является прямым доказательством антиоксидантной эффективности симвастатина [22]. Об этом же свиде-
тельствуют результаты экспериментов с кроликами, которых кормили пищей, богатой ХС; 1 /2 из них получали флувастатин. Концентрация О2- в стенке аорты кроликов группы статинов была достоверно меньше, чем у кроликов контрольной группы [17]. В другом исследовании флувастатин предотвратил атероматоз аорты кроликов, уменьшил выраженность оксидативного стресса [18].
В исследовании A.Wagner и соавт. [16] в эксперименте на кроликах испытывали аторвастатин и пра-вастатин. С помощью этих статинов удалось достоверно снизить формирование анионов кислорода (О2-) за счет снижения активности НАДФ-редуктазы. Добавление к статинам мевалоната препятствовало благоприятному влиянию статинов на показатели оксидативного стресса. Этот эксперимент удачно поясняет, каковы механизмы действия статинов при пе-рекисном окислении. В данном случае они напрямую действуют на главный фактор, ведущий к образованию АФК, - подавляют активацию оксидазы НАДФ.
Модуль дисфункции эндотелия
Эндотелиальная дисфункция - важнейший универсальный ПМ. Она наиболее важна при распространенных заболеваниях ССС - атеросклерозе, артериальной гипертензии (АГ), ОКС, сердечной недостаточности, нарушениях ритма сердца и т.д. Более того, возникая при наличии ФР, она практически является триггером дальнейшего развития разных заболеваний и в первую очередь атеросклероза. Усиливающаяся дисфункция эндотелия определяет тяжесть и скорость развития заболевания, формирует осложнения. Статины являются одним из наиболее действенных средств, восстанавливающих или уменьшающих степень дисфункции эндотелия.
Эндотелий продуцирует 2 группы эндотелиальных факторов, определяющих функциональное состояние сосудов: 1) вазодилатирующие субстраты (N0, эндотелиальный гиперполяризующий фактор, про-стациклин, адреномедуллин, кинины и некоторые др.); 2) вазоконстрикторы: эндотелин-1, тромбоксан, ангиотензин II (АТ II). Кроме влияния собственно на тонус сосудов, 2 группы факторов влияют и на тром-богенный потенциал крови. Вазодилатация обычно сопровождается антитромботическими эффектами, вазоконстрикция - протромботическими. В сосудах непрерывно происходит антагонистическая регуляция состояния сосудов этими 2 группами факторов. При недостаточном функционировании субстратов 1-й группы (и, соответственно, преобладании активности другой) развивается эндотелиальная дисфункция разной степени выраженности [19, 23]. Статины являются наиболее эффективными средствами для восстановления функции эндотелия. Они также противоположно влияют на 2 группы антагонистически действующих факторов.
Стали известны частные механизмы действия ста-тинов на отдельные компоненты дисфункции эндотелия. Во-первых, оказалось, что частично усиление синтеза N0 под влиянием статинов происходит благодаря тому, что они увеличивают уровень белков теплового шока 90 и 70 [24]. Во-вторых, к этому процессу имеет отношение один из сфингомиелинов -сфингозин-1-фосфат (С1Ф), которым богаты ЛПНП. С1Ф связывает рецепторы белка G и тем самым активирует синтез N0. Аторвастатин и питавастатин в опытах на бычьих клетках достоверно увеличивали уровень С1Ф и, соответственно, синтез N0 [25].
| www.con-med.ru | 2013 | ТОМ 4 | № 2 | КАРДИОСОМАТИКА
Краткая инструкция по медицинскому применению препарата Липримар* (аторвастатин)2
Аторвастатин - селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, синтетическое гиполипидемическое средство. Показания к применению: первичная гиперхолестери-немия (гетерозиготная семейная и несемейная гиперхолестеринемия (На тип по Фреде-риксону); комбинированная (смешанная) гиперлипидемия (IIa и IIb типы по Фредериксо-ну); дисбеталипопротеинемия (III тип по Фредериксону) (в качестве дополнения к диете); семейная эндогенная гипертриглицеридемия (IV тип по Фредериксону), резистентная к диете; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия при недостаточной эффективности диеты и других нефармакологических методов лечения. Первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без клинических признаков ИБС, но имеющих несколько факторов риска ее развития, - возраст старше 55 лет, никотиновая зависимость, артериальная гипергензия, сахарный диабет, низкие концентрации ХС ЛПВП в плазме крови, генетическая предрасположенность, в т.ч. на фоне дислипидемии; вторичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС с целью снижения суммарного показателя смертности, инфаркта миокарда, инсульта, повторной госпитализации по поводу стенокардии и необходимости в реваскуляризации. Противопоказания: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата; активное заболевание печени или повышение активности «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) в плазме крови неясного генеза более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы; возраст до 18 лет. С осторожностью применяют у пациентов, злоупотребляющих алкоголем; у пациентов, имеющих в анамнезе заболевания печени. При беременности и в период лактации Липримар" противопоказан. Способ применения и дозы: внутрь, в любое время суток независимо от приема пищи. Доза препарата варьируется от 10 до 80 мг 1 раз в сутки и титруется с учетом исходного содержания ХС ЛПНП, целей терапии и индивидуального эффекта от проводимой терапии. Максимальная суточная доза - 80 мг. Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия: стартовая доза - 10 мг 1 раз в сутки; гомозиготная семейная гиперхолестеринемия; стартовая доза - 80 мг 1 раз в сутки. У пациентов с недостаточностью функции печени дозу необходимо снижать и постоянно контролировать ACT и АЛТ; у пациентов с недостаточностью функции почек и у пожилых пациентов коррекции дозы не требуется. Побочное действие: Липримар9 обычно хорошо переносится; побочные реакции, как правило, легкие и преходящие; бессонница, головная боль, астенический синдром, тошнота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм; крапивница, кожный зуд; миалгия; миопатия; пациентов необходимо предупредить о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимых болей или мышечной слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. Форма выпуска: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг. По 14, 30 и 100 таблеток в картонной пачке. Срок годности: 3 года. Условия отпуска: по рецепту.
Перед назначением препарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению. Для получения полной информации о назначении обращайтесь, пожалуйста, в Московское представительство корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США).
Липримар* - зарегистрированная торговая марка Pfizer Inc., Нью-Йорк, США. Информация предназначена для специалистов здравоохранения.
Литература:
1. Lipitor (original Atorvastatin). Summary of Product Characteristics last updates on the eMC: 03/01/2012. http://www.medicines.org.uk/EMC/; loaded - 23.05.2011. 2. Инструкция по медицинскому применению препарата Липримар*. Одобрено Росздравнадзором 02.06.2009. Per. удостов. П № 014014/01. 3. Newman С.В. etal. Comparative Safety of Atorvastatin 80 mg Versus 10 mg Derived from Analysis of 49 Completed Trials in 14 236 Patients. Am J Cardiol 2006; 97:61-67.
Представительство Корпорации «Пфайзер Эйч. Си. Пи. Корпорэйшн» (США) Россия, 123317, Москва, Пресненская наб., д. 10, БЦ «Башня на Набережной» (Блок С) Тел.; +7 (495) 287 50 00. Факс: +7 (495) 287 53 00.
Кроме существенного влияния на липиды и липо-протеиды, лиганды PPAR (к ним относятся и стати-ны) снижают уровни тканевых факторов (ТФ), угнетают воспаление, тормозят образование факторов тромбогенеза, снижают синтез эндотелина-1, т.е. стимулируют нарушенные функции эндотелия при его дисфункции [13].
Удивительным в данном случае фактом является то, что, кроме сильного гипохолестеринового эффекта за счет ингибирования ХС, статины убирают другой атерогенный липидный механизм - низкий уровень ХС ЛПВП (рис. 4). Эта часть эффекта статинов уже является дополнительным эффектом за счет воздействия на РРАЯ.
Модуль гиперангиотензинемии II
В последние десятилетия установлено, что АТ II, объединяемый нами в патогенную ренин-ангиотен-зиновую систему, является не только одной из важных субстанций, играющей ведущую роль в развитии АГ, но и участвует в качестве самостоятельного ПМ при развитии различных других заболеваний (см. таблицу).
АТ II участвует в патогенезе большинства представленных заболеваний. Из рис. 5 видно, что АТ II активно участвует в стимуляции факторов, повреждающих органы-мишени. Это значит, что воспалительный процесс, окислительный стресс или дисфункция эндотелия, существующие в организме человека, становятся более выраженными, если на эти ПМ наслаивается гиперангиотензинемия. Поскольку гиперангио-тензинемия развивается при АГ (а она встречается более чем у 40% населения), то можно представить, насколько важна роль гиперангиотензинемия в Российской Федерации. Более того, в последние годы установлено, что АТ способствует апоптозу подоци-тов, эпителиальных клеток клубочков, участвующих в ультрафильтрации крови [28-30].
Установлен молекулярный механизм этого явления: АТ II стимулирует ряд процессов, таких как образование АФК, ингибирование Ш+/Н+-обмена в клетках и интраклеточная алкализация [30], экспрессия нефрина [29] и ядерных протеинов р53, с-А11-р53 [28].
АТ II принимает участие в истощении мышц при хронической сердечной недостаточности (ХСН) и ХПН, способствуя развитию кахексии. Этот процесс является следствием уже известных нам свойств АТ II: стимуляции перекисного окисления, ингибирования нормального процесса энергетического обмена, подавления аппетита через воздействие на нейропептид ^ орексин и адренокортикотропный гормон [31].
АТ вызывает дисфункцию адипоцитов и дисрегуля-цию жировой ткани. Причем этот процесс осуществляется через усиление функции у-РРАЯ [32]. Другое патогенное воздействие АТ II заключается в том, что он способствует разрыву нестабильной бляшки, который способствует синтезу металлопротеаз, воздействующих на соединительнотканную покрышку нестабильной атеромы, что приводит к ее разрыву и тем самым запускает процесс тромбообразования при атеросклерозе [33]. Это осуществляется через механизм образования ТФН-р и стимуляции рецепторов АТ II 1-го типа [33]. АТ II подавляет активность рецептора типа А сердечного натрийуретического пептида путем угнетения транскрипции гена ^г1 [34].
Статины, назначаемые кардиоваскулярным больным, даже если врач не задумывается о возможности наличия у больного гиперангиотензинемии II, все равно будут влиять на патогенные процессы, на которые
Рис. 3. Механизмы развития некоторых эффектов при активации a-PPAR [13].
_ '
™ Активаторы
ширшанмый a-ppAR
Активация
I X Эндотелин-1 *
V
X Медиаторы воспаления |
X Эндотелиальная дисфункция, локальное воспаление стенок, протромбогенная активность
В частности, уточнен один из механизмов подавления формирования пенистых клеток и уменьшения объема липидного ядра атеромы. В эксперименте на кроликах Ватанабе с наследственной гиперлипиде-мией установлено, что правастатин, назначавшийся животным в течение 6 мес, ингибировал экспрессию лектиноподобных рецепторов-1, поглощающих окисленные ЛПНП, формирующие пенистую клетку и липидное ядро атероматозной бляшки. Под влиянием статина число этих рецепторов в дуге аорты кроликов было снижено, как и экспрессия матричной РНК [26].
У женщин в пре- и постменопаузе малая доза атор-вастатина (10 мг/сут) снижала уровень СРБ на 47 и 58% соответственно через 3 и 6 мес лечения. Одновременно уменьшалось отношение: тканевый активатор плазминогена/ингибитор активатора плазми-ногена-1 (РАН) на 31 и 40% соответственно. Значительное снижение показателя РА! имеет отношение к усилению антикоагуляционного потенциала крови и является дозозависимым [27]. Этот процесс также регулируется эндотелием.
Модуль недостаточной активации ядерных PPAR
В ядре клеток сосудистой стенки существуют орга-неллы, называемые пероксисомами. Они играют важную роль в ряде ключевых механизмов регуляции обмена липидов, воспалительного процесса, тромбо-генеза. Пероксисомы имеют на поверхности рецепторы типа а и у. а-Рецепторы располагаются в ГМК и эндотелиальных клетках, а также в макрофагах. у-Ре-цепторы расположены в клетках эндотелия и макрофагах. а-РРАЯ принимает активное участие в метаболизме липидов и липопротеидов, в формировании асептического воспаления, у-РРАЯ регулирует инсу-линорезистентность. Эти рецепторы активируются лигандами. Естественными лигандами а-рецепторов являются эйкозаноиды, хотя поддаются также активации фибратами и статинами [13]. а-РРАЯ прежде всего играет значимую роль в регуляции гена, ответственного за липидный обмен (рис. 3). Это действие включает в себя:
• Стимуляцию генов аполипопротеинами А-1 (апо-А-1) и апо-А-2, что способствует увеличению синтеза соответствующих липопротеидов, которые в свою очередь усиливают синтез частиц липопро-теидов высокой плотности (ЛПВП).
• Стимуляцию генов липопротеинлипазы с соответствующим усилением этого фермента; активизация липопротеинлипазы приводит к липолизу тригли-церидных частиц.
• Ингибирование апо-С-3, что в конечном итоге приводит к снижению уровня наиболее атерогенных ЛПНП.
X ТФ
Т Апо-А-1
Т ЛПВП
Рис. 4. Двойное положительное воздействие статинов на метаболизм липидов.
Увеличение уровня ХС ЛПВП (на 8-15%) и апо-А-1
Активация а-РРДК
- Статин
Блокада синтеза мевалоновой кислоты
Снижение уровня ХС ЛПНП до 55% от исходного
Рис. 5. Роль АТ II в стимуляции факторов, повреждающих органы-мишени.
| Окислительный стресс |
Оксидативная активность 1
АФК 1 Перекисное окисле ЛПНП 1 NO I
Воспаление
Сосудистая проницаемость 1
Активация образования ТФ
Продукция медиаторов воспаления: •Адгезивные молекулы •Хемокины, ИЛ •Цитокины •ФР
Пролиферация ГМК Воздействие на матрикс мелких и средних артерий Активация металлопротеаз
Ремоделирование тканей
действует АТ II (см. рис. 5). Поэтому назначение статинов больным АГ, с ХСН и ХПН в любом случае ограничит потенциальные негативные воздействия АТ II.
В последнее время появляются новые данные (в основном полученные при экспериментах на животных или культурах переживающих клеток) об уточнении механизмов плейотропного действия стати-нов, в том числе в ответ на гиперангиотензинемию.
В исследовании ХРагк и соавт. (2000 г.) [35] в контрольной группе трансгенных мышей, которым вводился человеческий ренин и ангиотензиноген в течение 4-6 нед, быстро развивались гипертония, гипертрофия левого желудочка сердца, поражение почек (альбуминурия в 3 раза большая, чем в основной группе мышей, получавших статин, некроз кортикального слоя почек), у 45% мышей наступал летальный исход. У мышей, получавших статин, уровень липидов крови не изменялся, но органные поражения были значительно менее выражены, так же как и летальность. Благоприятное течение эксперимента у мышей основной группы сопровождалось слабыми проявлениями воспаления, пролиферации клеток. Экспрессия интрацеллюлярных молекул адгезии 1-го типа и сосудистых клеток адгезии 1-го типа, инфильтрация лейкоцитов и миоцитов в почках также были выражены слабо. Таким образом, статины предотвратили повреждающее действие ангиотензиногена [35].
В другом исследовании было изучено влияние 30-минутной ишемии и 60-минутной реперфузии верхней мезентериальной артерии у крыс, получавших в течение 3 дней аторвастатин в дозе 10 мг/кг массы тела в день (основная группа) или плацебо. В контрольной группе мышей наблюдались структурные изменения эндотелия, падение сосудорасширяющего эффекта артерий на введение ацетилхолина, усиление апоптоза клеток, ослабление чувствительности барорецепторов. В группе мышей, в течение очень короткого срока получавших аторвастатин, все эти явления были предотвращены. Было установлено, что все положительные эффекты аторвастати-на произошли через механизм стимуляции фосфа-тидилинозитол-3-киназной активности синтеза N0 и восстановления активности вагуса [36].
Заключение
К настоящему времени эти универсальные ПМ, фигурирующие в данной статье, не были выделены как самостоятельный компонент в сложном механизме различных заболеваний - может быть, за исключением дисфункции эндотелия и в меньшей степени неспецифического асептического воспаления. Более
того, эти модули не интегрировались в сложную сеть взаимосвязанных и взаимно активизирующих друг друга феноменов.
Но вернемся к статинам - основному объекту данной статьи, точнее к механизмам действия их различных эффектов. Можно считать случайным, но счастливым обстоятельством то, что многие эффекты статинов никак не связаны с брендовым гиполи-пидемическим эффектом, связанным с ингибирова-нием ХС на уровне образования мевалоновой кислоты. Полиорганный, полисимптомный терапевтический эффект статинов навел на мысль о возможности такой же множественности механизмов развития заболеваний, складывающихся из суммы отдельных патогенных комплексов (мы называем их модулями).
И действительно, ПМ, перечисленные в таблице, показывают, что эти модули определяют суть развития разных заболеваний, но в составе которых могут числиться одни и те же ПМ. Нозологическая разница между ними складывается из набора модулей, выраженности их проявлений и, видимо, этиологической специфичности заболевания. Следует признать, что указываемая нами «универсальность» модулей относительна. Первые 3 модуля (воспаления, перекисно-го окисления, дисфункции эндотелия) действительно распространены очень широко, по крайней мере, в составленном нами списке (см. таблицу). Другие участвуют в меньшем наборе групп заболеваний. Во всяком случае, требуется время для составления более полного представления о выдвигаемой нами концепции.
Следующий вопрос, на котором хотелось бы остановиться, это удивительная щедрость природы в наполнении статинов всевозможными благоприятными эффектами. Статины были первой группой лекарственных средств, у которых обнаружили пле-йотропные свойства. В настоящее время выявление подобных свойств у других групп лекарственных средств, по крайней мере в кардиологии, становится популярным среди исследователей. Возможно, вслед за этим будет открыто новое направление в фармакологии, посвященное данному вопросу. Если это случится, мы этим будем обязаны именно стати-нам, потому что с них и началось выявление плейо-тропии.
Говоря об огромных успехах статинов как об анти-атеросклеротическом средстве в первую очередь и об их плейотропных успехах - во вторую, следует вспомнить автора этого грандиозного открытия, давшего миру чудесное средство. В начале первой статьи из этого цикла мы кратко остановились на истории
| www.con-med.ru | КАРДИОСОМАТИКА | 2013 | ТОМ 4 | № 2 | 25
открытия статинов и оценке роли «первооткрывателя пенициллина для статинов», как выразились нобелевские лауреаты N.Brawn и J.Goldstein (2004 г.) о господине Акира Эндо (Япония).
В заключение хотелось бы напомнить о забавном случае, произошедшем с великим ученым. Как-то он обратился к врачу по поводу сердца. После обследования врач сказал ему, что у него атеросклероз и надо лечиться. Увидев некоторую встревоженность пациента, врач успокоил А.Эндо, сказав: «Не волнуйтесь! Есть прекрасное лекарство - статин. Он Вас вылечит».
Литература
1. Аронов ДМ. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология. 2004; 10:85-94.
2. Аронов ДМ,, Бубнова МГ. Плейотропные эффекты статинов на современном этапе их изучения (фокус на аторвастатин). ЧастьI. СагйюСоматика. 2012;3: 70-81.
3. Аронов ДМ. Плейотропные эффекты статинов на современном этапе их изучения (фокус на аторвастатин). Некар-диальные плейотропные эффекты. СагйюСоматика. 2012; 4: 55-63.
4. RidkerPM, SilvertownJD. Inflammation, C-reactiveprotein, and atherothrombosis.JPeriodontal2008; 79 (Suppl. 8): 1544-51.
5. Ridker PM. Testing the inflammatory hypothesis of atherothrombo-sis: scientific rationale for the cardiovascular inflammation reduction trial (CIRT).J ThrombHaemost2009; (Suppl. 7) 1:332-96. Strey CH, YoungJM et al. Short-term statin treatment improves endothelial function and neurohormonal imbalance in normocholes-terolaemicpatients with non-ischaemic heart failure. Heart2006; 92 (11): 1603-99.
7. Арутюнов ГП,, Карцева ТП,, Воеводина НЮ. и др. Влияние агрессивной терапии симвастатиному больных с острым коронарным синдромом и исходно нормальным уровнем ХС ЛПНП на сердечно-сосудистые исходы (ЛАОКООН), пилотное рандомизированное исследование. Тер. Архив. 2005; 9:53-60.
8. Link A, Ayadhi T et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrom. Eur HeartJ2006; 2 7: 2945-55.
9. Fichtischerer S, Schmidt-Lucke С et al. Differential effects of shot-term lipid lowering with ezetimibe and statins on endothelial function in patients with CAD clinical evidence for «pleotropic» functions of statin therapy Eur Heart J2006; 27 (10): 1182-90.
10. EtoM, Rathgeb L, Cosentino F et al. Statins blunt thrombin-induced down-regulation of endothelial nitric oxide synthase expression in human endothelialcells.JCardiovascPharmacol2006;45 (5): 663-7.
11. Morrow DA, de LemosJA et al. Clinical relevance of C-reactive protein duringfollow-up of patients with acute coronary syndromes in theAggrastat-to-Zocor Trial. Circulation 2006; 25 (114): 281-8.
12. Muhlestein JB, Anderson JL, Horne BD et al. Intermountain Heart Collaborative Study Group. Early effects of statins in patients with coronary artery disease and high C-reactive protein Am J Cardiol 2004;94 (9): 1107-12.
13- FruchartJC. Handbook of dyslipidemia and atherosclerosis. Elsevier Science Limited2002.
14. McCarey DW, MclnnesIB, Madhok R, Hampson R. Trial of Atorvas-tatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet2004; 363 (9426): 2015-21.
15. Титов В.Н., Попкова Т.В., Новикова Д.С. и др. Сравнительный анализ противовоспалительного эффекта аторвастатина при ИБС и ревматоидном артрите. Кардиология. 2008; 48 (9): 4-8.
16. Wagner AH, Krzesz R, Gao D et al. Decoy oligodeoxynucleotide characterization of transcription factors controlling endothelin-B receptor expression in vascular.MolPharmacol2000; 58 (6): 1333-40.
17. Sumi D, Hayashi T, ThakurNK et al. A HMG-CoA reductase inhibitor possesses a potent antiatherosclerosis effect other than serum lipid lowering effects - the relevance of endothelial nitric oxide synthase and superoxide anion scavenging action. Atherosclerosis 2001; 155 (2): 347-57.
18. Rikitake Y, Kawashima S et al. Anti-oxidativeproperties of fluvas-tatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, contribute to prevention of atherosclerosis in cholesterolfed rabbits. Atherosclerosis 2001; 154 (1): 87-96.
19- Di Corleto PE et al. Vascular endothelium. In: Atherosclerosis and Coronary Artery Disease I. Eds. Fuster, Ross, Topor. Lippincott-Raven Publishers 1996; p. 378.
2 0. Chisolm GM et al. Oxidized lipoproteins and atherosclerosis. In: Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. Eds. Fuster, Ross, Topor. Lippincott-Raven Publishers 1996.
21. Galle J, Hansen-Hagge T et al. Impact of oxidized low density lipoprotein on vascular cells. Atherosclerosis 2006; 722. Giroux LM, DavignonJ, NaruszewiczM. Simvastatin inhibits the oxidation of low-density lipoproteins by activated human monocyte-derived macrophages. Biochim BiophysActa 1993; 1165 (3): 335-8.
23. Петрищев НН. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003.
24. Ushiyama T, Atsuta H, Utsugi N et al. Simvastatin induced heat shock factor 1 in vascular endothelial cells. Atherosclerosis 2006; 188 (2): 265-73.
25. Igarashi J, MiyoshiM et al. Statins induce S1P (1) receptors and enhance endothelial nitric oxide production in response to high-density lipoproteins. Br J Pharmacol2007; 15.
26. Hofnagel O, LuechtenborgB et al. Pravastatin inhibits expression of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits: a newpleiotropic effect of statins. Arterioscler Thromb Vasc Biol2006; 26 (3): 604-10.
2 7- Ushiroyama T, Nosaka S, UekiM. Short-term effects of low-dose atorvastatin on inflammatory status and lipid profiles in peri-menopausal hypercholesterolemic, hypertriglyceridemic women. IntJ Cardiol2006; 26 (113): 66-75.
28. Chen X, Ren Z, Liang W, Zha D et al. c-Abl mediates angiotensin II-induced apoptosis in podocytes. J Mol Histol 2013.
29. Jia J, Ding G, Zhu J Chen C et al. Angiotensin II infusion induces nephrin expression changes and podocyte apoptosis. Am J Nephrol 2008; 28 (3): 500-7.
3 0. Liu Y, Hitomi H, Diah S, Deguchi K Roles of Na+/H+ Exchanger Type 1 and Intracellular pH in Angiotensin II-induced Reactive Oxygen Species Generation and Podocyte Apoptosis. J Pharmacol Sci 2013.
31. Yoshida T, Tabony AM, Galvez S, Mitch WE et al. Molecular mechanisms and signaling pathways of angiotensin II induced muscle wasting: Potential therapeutic targetsfor cardiac cachexia. IntJBiochem CellBiol2013.Pii: s1357-2725 (13): 00179-9
32. SodhiK PuriN, Hyun Kim D et al. PPAR-delta binding to heme oxygenase 1 promoter prevents angiotensin II induced adipocyte dysfunction ingoldblatt hypertensive rats. IntJ Obes (Lond) 2013.
33. Ren M, Hao S, Yang C, Zhu P et al. Angiotensin II regulates collagen metabolism through modulating tissue inhibitor of metallopro-teinase-1 in diabetic skin tissues. Diab Vasc DisRes 2013.
34. Gopi V, Parthasarathy A, Umadevi S, Vellaichamy E.Angiotensin-II down-regulates cardiac natriuretic peptide receptor-A mediated an-ti-hypertrophic signaling in experimental rat hearts. Indian J Exp Biol 2013; 51 (1): 48-55.
35. ParkJK, MüllerDN, Mervaala EM et al. Cerivastatinprevents angiotensin II-induced renal injury independent of bloodpressure-and cholesterol-lowering effects. Kidney Int2000; 58 (4): 1420-30.
36. BiXY, He X, Zhao M et al. Role of endothelial nitric oxide synthase and vagal activity in the endothelial protection of atorvastatin in is-chemia/reperfusion injury. J Cardiovasc Pharmacol 2013; 61 (5): 391-400.
