CC BY
54
Для корреспонденции
Пучкова Людмила Валентиновна - доктор биологических наук, профессор кафедры биофизики ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого», ведущий научный сотрудник отдела молекулярной генетики ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», руководитель лаборатории метаболизма микроэлементов ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский национальный исследовательский университет информационных технологий, механики и оптики» Адрес: 195251, г. Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 29 Телефон: (812) 552-79-64 E-mail: [email protected]
Л.В. Пучкова
Пищевая роль церулоплазмина молока
#
The nutrition role of milk ceruloplasmin
L.V. Puchkova
ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого»
ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины», Санкт-Петербург ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский национальный исследовательский университет информационных технологий, механики и оптики» Peter the Great Saint-Petersburg Polytechnic University Institute of Experimental Medicine, Saint-Petersburg ITMO University, Saint Petersburg
Медь необходима всем организмам, так как входит в состав активных центров жизненно важных ферментов и участвует в сигналинге; в то же время свободные ионы меди способны провоцировать образование супероксидных радикалов, которые действуют на клетки как ионизирующее излучение. И дефицит, и избыток меди влекут за собой развитие сердечно-сосудистых, онкологических и нейродегенеративных заболеваний. В обзоре кратко рассмотрены данные о биологической роли меди, природе ее токсичности, механизмах транспорта в клетках и во внеклеточных пространствах. Обобщены результаты изучения механизмов, поддерживающих гомеостаз меди, и особенностей гомеодинамики меди у новорожденных. Рассмотрены молекулярно-генетические механизмы, функционирующие в клетках молочной железы и обеспечивающие сбалансированный уровень меди в пище новорожденных. Приведены данные, свидетельствующие о роли церулоплазмина молока как уникального источника пищевой меди для новорожденных млекопитающих, когда они не способны самостоятельно поддерживать баланс меди в организме. Охарактеризовано качество и количество медь-содержащих добавок в молочных смесях. Рассмотрены данные о влиянии молочных смесей на статус меди и возможные последствия нарушения баланса меди в раннем периоде онтогенеза.
Ключевые слова: купроэнзимы, регуляторная роль меди, транспорт меди, эмбриональный и взрослый типы метаболизма меди, церулоплазмин молока, молочные смеси
Copper is an essential trace element for all aerobic organisms. In mammals, it is a structural and redox-based co-factor of the vital enzymes. Besides catalytic function, copper acts as a modulator of cell signaling ways. However copper
Л.В. Пучкова
ions outside the pre-organized coordination sphere can initiate the formation formation of reactive oxygen species through Fenton type reactions. Both deficiency and excess of copper lead to the development of the cardiovascular, neoplastic, and neurodegenerative diseases. In the present article the data on copper physiological functions as well as peculiarities of the mechanism of copper safe transport are briefly reviewed. Also the results of investigation of the mechanisms supporting copper homeostasis and mechanistic features of copper homeodynamics in the newborns are summarized. The data on molecular genetic mechanism of the mammary glands, which controls nutrition copper balance for newborns, are analyzed. The role of milk ceruloplasmin as the newborn's main source of nutritional copper is discussed. The quantity and quality of the baby formula copper-containing additives and their potential long-term health effects are considered.
Keywords: copper-required proteins, copper-dependent regulation, copper transport, embryonic and adult copper type metabolisms, milk ceru-loplasmin, baby formula
Согласно современной концепции научно обоснованного питания, причиной развития дефектов новорожденных может быть неоптимальное содержание микронутриентов в рационе матери в течение беременности и лактации. Эта концепция полностью поддерживается данными, свидетельствующими, что, по крайней мере, развитие некоторых тяжелых дефектов успешно предотвращается коррекцией диеты матери [2, 32, 83]. Одним из важнейших микронутриентов является медь. Этот микроэлемент входит в активные центры ферментов (купроэнзимов), которые принимают участие в дыхании, антиоксидантной защите, формировании соединительной ткани, синтезе нейромеди-аторов, процессинге нейропептидов, транспорте железа и т.д. [50]. У взрослых млекопитающих дефицит или избыток меди, вызванные экологическими факторами, наблюдаются редко, поскольку в клетках существуют пути ее сохранения, а в кишечнике количество всасываемой меди строго контролируется [61], кроме этого, в большинстве регионов обитания нет дефицита меди. При врожденных нарушениях транспорта меди развиваются одновременно и ее дефицит, и ее избыток. Это связано с тем, что наследственные дефекты в белках, транспортирующих медь, приводят к потере ими меди, в результате она накапливается в несоответствующих местах клетки и приобретает возможность индуцировать окислительный стресс [35, 55]. В результате формируются токсические признаки избытка меди. Одновременно уровень биодоступной меди и, следовательно, металлирование апо-купроэнзимов снижаются. Развивается дефицит меди. При этом в первую очередь страдают печень и мозг, органы с наиболее интенсивным метаболизмом меди. Здесь раньше, чем в других органах, проявляются последствия и токсического накопления меди, и дефицита купроэнзимов [35].
У новорожденных отсутствует механизм, обеспечивающий контроль над поступлением меди в организм и ее выведением [45], поэтому нарушение баланса меди в раннем постнатальном периоде развития может быть вызвано экологическими факторами. Показано, что дефицит меди в рационе беременных и кормящих самок экспериментальных животных приводит к снижению активности купроэн-зимов, множественным порокам развития, образованию тератом, гибели зародышей, смерти в раннем постнатальном периоде [52, 82]. У детей, вскармливаемых коровьим молоком, в котором концентрация меди существенно ниже, чем в женском молоке, практически неотвратимо развивается медь-зависимая анемия [15, 68]. Она легко предотвращается добавлением в молочные смеси соединений меди. Однако примерно в одном случае на 100 000 новорожденных даже минимальный избыток меди в пище приводит к ранней гибели. Описано 2 заболевания: идиопатический детский медь-ассоции-рованный цирроз и индийский детский цирроз, при которых ничтожный избыток меди в пище фатален. Болезнь встречается во всех странах, однако в некоторых популяциях [Австрия (Тироль), Южная Саксония и Северная Германия] детский медь-ассоцииро-ванный цирроз встречается часто. Чувствительность к меди имеет генетическую предрасположенность и наследуется по аутосомно-рецессивному типу [21, 43, 66, 67, 84, 85]. Цель данного обзора - подчеркнуть зависимость гомеодинамики меди новорожденных от ее пищевого источника и обратить внимание на дисбаланс меди, развивающийся при вскармливании молочными смесями.
Биологическая роль меди
Каталитическая функция меди. Медь является обязательным компонентом клеток практически
5
#
всех современных организмов. Она была вовлечена в метаболические процессы на ранних этапах эволюции, после того как стала биодоступной в результате оксигенации Земли, приведшей к освобождению ионов меди из нерастворимой сульфидной формы. Медь обладает свойствами, которые делают ее очень подходящей для использования в качестве каталитического кофактора ферментов, осуществляющих окислительно-восстановительные реакции. Во-первых, катионы меди стабильно существуют в двух состояниях окисления Cu(I)^Cu(II) и, во-вторых, являются сильными комплексообразователями по отношению к лигандам, содержащим карбоксильную, аминную, имидазольную, индольную, гидроксиль-ную, нитрильную и, особенно, тиольную группы. Таким образом, 1/3 протеиногенных аминокислот способна участвовать в образовании комплексов с ионами меди. В зависимости от природы и расположения лигандов медь в купроэнзимах имеет широкий интервал окислительно-восстановительных потенциалов. В активных центрах медь в обоих состояниях окисления удерживается 4, 5 или 6 лигандами и при физиологических условиях прочно связана ферментом [79]. Основная масса меди в организме млекопитающих включена в состав купроэнзимов и не проявляет токсические свойства.
Купроэнзимы катализируют различные типы реакций, в которых при переходах Cu(I)^Cu(II) медь выступает и как донор, и как акцептор электронов. Наиболее распространены реакции, в которых роль акцептора электронов играет молекулярный кислород. Физиологическую роль, структуру и функцию, локализацию в организме и регуляцию экспрессии основных купроэнзи-мов млекопитающих активно исследуют десятки лет. Общепризнанные данные этих исследований кратко суммированы в табл. 1. Нативная структура купроэнзимов формируется при метаболическом встраивании меди. Удаление ее in vitro из купроэнзимов или нарушение встраивания в апоферменты in vivo приводят к нарушению пространственной укладки глобулы и утрате каталитических свойств, поэтому медь считают не только каталитическим, но и структурным кофактором купроэнзимов [72].
Регуляторная роль меди. В последние годы накапливаются факты, свидетельствующие о существовании долго остававшейся незамеченной регуляторной роли меди. Так, показано, что внутриклеточные и внеклеточные локальные изменения концентрации меди влияют на активность транскрипционных факторов NF-kB и HIF1, регулирующих действие многих десятков генов, в том числе участвующих в перепрограммировании энергетического метаболизма в опухолевых клетках [20, 38]. Центральный участник ряда сиг-
нальных путей, белок Х-сцепленный ингибитор апоптоза (Х1АР), после связывания с медью освобождает каспазу-3, которая запускает Х!АР-опос-редованный апоптоз [65]. Медь также участвует в Ras/MAP-киназном сигналинге [46, 86], модулирует работу рецепторов факторов роста [34], у-аминомасляной кислоты и глутамата [39], индуцирует независимую от аппарата Гольджи секрецию интерлейкинов и цитокинов [75], способствует работе потенциал-управляемого Са(11)-канала [36]. Показано, что медь контролирует органогенез и дифференцировку в период эмбрионального развития [41, 56].
Чтобы медь могла осуществлять регуляторную функцию, необходимо выполнение двух условий: наличие пула меди, который аккумулирует и легко высвобождает ее, и существование медь-регулируемых сенсоров. Ряд косвенных данных указывают на то, что эти условия выполняются, однако пока они не признаны полностью убедительными. Так, в клетках существует два пула меди, которые могут принимать участие в быстром локальном изменении ее концентрации. Во-первых, в цитозоле контроль над изменениями концентрации меди, возможно, обеспечивает система, включающая металлотионеин-Си(1), глутатион(Си(!)^Си(!!)) и СОММР1(Си(!!)) (табл. 2). Участники системы связывают медь, меняют состояние окисления и могут возвращать в систему, металлирующую купроэнзимы, в сигнальные пути или экскретировать ее из клетки [33, 87]. Во-вторых, в гомеодинамике меди, по-видимому, участвуют и митохондрии, которые можно рассматривать как внутриклеточные депо меди [30]. Показано, что у дрожжей и млекопитающих митохондрии аккумулируют медь из цитозоля и высвобождают ее в цитозоль с помощью халькофора -маленького (около 1 кДа) вещества неустановленной структуры. Таким образом, в цитозоле концентрация меди может быть быстро изменена. Локальные изменения концентрации меди во внеклеточном примембранном пространстве могут возникать при секреции комплексов меди, образующихся с интерлейкинами, цитокинами, факторами роста и металлотионеинами (МТ) в условиях стресса [34, 75].
Медь-регулируемые сенсоры найдены у дрожжей, насекомых и млекопитающих (см. табл. 2). У последних к ним относится семейство лизил-оксидаза-подобных белков (ШХЫ-4), дисбаланс функции которых приводит к активации роста опухолей и метастазов [70, 73], а также транскрипционный фактор Sp1, контролирующий активность гена, кодирующего транспортер меди CTR1 [1, 57]. Изучение регуляторной роли меди начато недавно, и пока нет точных данных о последствиях, вызванных нарушениями этой функции меди.
6
Л.В. Пучкова
Таблица 1. Основные купроэнзимы млекопитающих, их функции, а также нарушения, вызываемые их дефицитом
#
Фермент Локализация Основные функции Основной продуцирующий орган Следствие утраты функции гена*
Купроэнзимы [50, 73]
SOD1 [^(П^ПОО-супероксиддисму-таза] Цитозоль, ядерный матрикс, лизосомы, пероксисомы, митохондрии Диспропорционирует два супероксидных аниона в кислород и перекись водорода Все клетки Оксидативный стресс, семейная форма АЛС** (2% больных АЛС)
SOD3 [^О^ПОО-супероксиддисму-таза)] Внеклеточные жидкости (кровь, склера и др.) То же Сосуды, легкие, плацента и др. То же
Цитохром-с-оксидаза (СОХ) Внутренняя мембрана митохондрий Переносит электроны от цитохрома с на О2 Все клетки Дефицит АТФ и снижение всех функций организма
Протеинлизин-6-окси-даза (лизилоксидаза) Внеклеточный матрикс Обеспечивает созревание коллагена и эластина, дезамини-руя R-группы остатков лизина Фибробласты Дефекты сосудов, костей, хрящей, сухожилий
Пептидилглицин а-гидроксилирующая монооксигеназа Везикулы, мембра-носвязанная и растворимая формы Амидирует С-конце-вой глицин в нейропептидах, образующихся из их предшественников (про-белков) Гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечнико-вая система Снижение продукции энкефалинов, множественные нарушения
Допамин-р-гидрок-силаза Везикулы, мембра-носвязанная и растворимая формы Превращает диокси-фенилаланин в норадреналин Мозг Нейрологические дефекты, гипотермия, гипотензия
Тирозиназа (фенолок-сидаза) Меланосомы Синтез меланина из тирозина Мозг, кожа Депигментация, нарушение нейрогенеза
Церулоплазмины семейства голубых мультимедных (ферр)оксидаз [88]
Секреторный ЦП Кровь, молоко, спинномозговая жидкость и другие внеклеточные жидкости Окисление Рв(И) — Fe(Ш) при встраивании железа в апо-трансферрин; транспорт меди Печень, молочная железа Ацерулоплазминемия
ГФИ-ЦП*** (сплайс-изоформа ЦП) Плазматическая мембрана непеченочных клеток Окисление Рв(И) — Fe(Ш) при мобилизации Рв(И) из клетки Мозг, семенники Нарушение метаболизма железа
Гефестин Плазматическая мембрана Транспорт пищевого железа в кровоток Энтероциты Х-сцепленная анемия
Циклопен Внутриклеточные мембраны Транспорт железа из плаценты к плоду Плацента Медь-зависимая анемия плода
Ф
П р и м е ч а н и е. Здесь и в табл. 2-3: * - обобщены клинические данные и данные, полученные на животных с геном, разрушенным с помощью «нокаут»-технологии; ** - АЛС - амиотрофический латеральный склероз; *** - ГФИ - гликозилфосфатидилинозитоло-вый якорь.
Транспорт меди к местам формирования купроэнзимов
Формирование холо-купроэнзимов полностью зависит от транспорта меди из внеклеточной среды к местам металлирования апо-купроэнзимов в клетке (цитозоль, митохондрии, люминальное пространство комплекса Гольджи) (см. табл. 1). Однако атомы меди, находящиеся вне координационных сфер, являются высокотоксичными агентами, поскольку способны катализировать реакции типа
Фентона, в результате которых образуются активные метаболиты кислорода, действующие подобно радиационному излучению [55]. Проблему безопасного транспорта меди у всех эукариотов решает консервативная система белков-транспортеров, в которой медь переносится в состоянии окисления Си(1) [69]. У млекопитающих транспортная система меди состоит из самого большого числа участников (табл. 3), набор и уровень экспрессии которых характеризуются тканевой специфичностью и зависят от периода онтогенетического
7
Таблица 2. Белки, контролирующие гомеодинамику меди или участвующие в медь-зависимом сигналинге
#
Белок Локализация Функция Следствия утраты функции гена*
Металлотионеины* (МТ1 и МТ2) [87] Цитозоль, митохондри-альный матрикс, нук-леоплазма, сыворотка крови Детоксицируют тяжелые металлы, поддерживают баланс меди и цинка, контролируют апоптоз, защищают клетки от гибели и неоплазии Нарушение транскрипции, трансляции, продукции АТФ и др.
COMMD1* (Copper Metabolism gene MURR Domain 1, ранее белок MURR1) [33] Цитозоль и нуклеоп-лазма Связывает ионы Си(11) и экскретирует их через желчь, участвует в Си-зависимом сигналинге, регуляции активности транскрипционного фактора ^-кВ, контролирует стабильность АТР7В и др. Накопление меди в печени, нарушение экскреции меди (медный токсикоз собак), нарушена эмбриональная васкуляризация
XIAP* (Х-сцепленный ингибитор апоптоза) [65] Цитозоль Ингибитор каспазы-3, убиквитин-лига-за в отношении С0ММЭ1, регулятор уровня меди в клетке Дисбаланс контроля над клеточным циклом
SCO1/SCO2* (супрессо-ры мутации гена Сох17) [30] Внутренняя мембрана митохондрий Принимают Си(1) от СОХ17, участвуют в сборке СОХ, контролируют баланс меди Дефицит АТФ
SCC* (маленький переносчик меди) [69] Кровь и моча Экскретирует ионы меди из печени Найден у больных болезнью Вильсона
Халькофор** (переносчик меди) [30] Цитозоль, матрикс митохондрий Транспортирует медь между цитозолем и митохондриями Не описано
SP1* (транскрипционный фактор) [57] Цитозоль, ядро Повышает активность гена СТЯ1 при низкой концентрации меди и понижает при накоплении меди в цитозоле Нарушение гемопоэза, биогенеза митохондрий, созревания коллагена, неоваскуляризации
LOXP(1-4)* (лизилокси-дазо-подобные белки, факторы транскрипции) [73] Цитозоль, ядро Контролируют активность генов, связанных с гомеодинамикой меди (суп-рессоры и активаторы роста опухолей и метастазирования) Развитие опухолей,активация метастазирования
MAC1** (фактор транскрипции) [92] Цитозоль, ядро Повышает активность гена СТЯ1 при низкой концентрации меди в клетке Дефицит меди
ACE1** (транскрипционный фактор) [92] Цитозоль, ядро Повышает активность генов металло-тионеина при высокой концентрации меди в клетке Медный токсикоз
Ф
П р и м е ч а н и е. * - обнаружены у млекопитающих; ** - у млекопитающих не обнаружены, найдены у дрожжей.
развития [13]. Общим свойством этих белков является наличие медь-связывающего домена, включающего, как правило, мотив с двумя остатками цистеина (СХС, или СХХС), который образует би-дентатный Си(!)-связывающий центр с координационным числом 2. Общая длина домена, включающего цистеиновый мотив, может составлять несколько десятков аминокислотных остатков, состав которых и взаимное расположение в полипептидной цепи определяют аффинность мотива и его способность принимать/передавать атом меди. Белки-транспортеры, или Си(!)-шапероны, образуют цепочки, по которым, меняя холоформу на апоформу, они при прямом взаимодействии передают ион Си(!) друг другу в направлении повышения аффинности их медь-связывающих мотивов из внеклеточного пространства в различные компартменты клетки. Для взаимодействия с соответствующими партнерами транспортеры имеют 2 домена: один из них характерен для апоформы
8
и обеспечивает связывание с донором меди, второй служит для связывания с реципиентом меди, находящимся в апоформе. Си(1)-шапероны, которые встраивают медь непосредственно в купроэнзимы, содержат домены, связывающиеся с апоформой этих ферментов. При общем сходстве механизма передачи меди, белки транспортной системы меди относятся к разным типам: растворимые и интегральные трансмембранные (поро-образующие переносчики или активные насосы). Условием для переноса меди через мембраны и ее перераспределения в клетке является изменение состояния окисления Cu(I)/Cu(II) (табл. 3 и 4).
В клетку медь транспортирует белок CTR1, универсальный высокоаффинный импортер меди [81]. Транспорт осуществляется без затраты энергии по принципу ионного обмена [40]. Разрушение гена Ctr1 у мышей приводит к внутриутробной гибели зародышей в первой половине беременности из-за глобального нарушения морфогенеза [81].
Л.В. Пучкова
Внеклеточный донор меди для CTR1 не установлен. У млекопитающих не идентифицирована и редуктаза, которая могла бы (как у одноклеточных эукариотов) на внеклеточной стороне плазматической мембраны восстановить ионы Cu(II) в Cu(I), которые затем свяжут мотивы N-концево-го домена CTR1. Медь через канал в мембране, образованный CTR1, поступает на цитозольный домен этого белка, с которого ионы Cu(I) принимают маленькие цитозольные белки - растворимые шапероны (CCS, COX17, ATOX1). Они доставляют медь соответственно к Cu/Zn-супероксиддисмута-зе (SOD1), в митохондрии и к Си(1)/Си(11)-транспор-тным АТФазам. У млекопитающих есть две медь-транспортные АТФазы Р1 типа: АТР7А и АТР7В, соответственно АТФаза Менкеса и АТФаза Вильсона [58]. Они получили свои названия по заболеваниям, которые развиваются вследствие мутаций в их генах (болезнь Менкеса и болезнь Вильсона соответственно). Перемещение ионов меди из
цитозоля в люминальное пространство аппарата Гольджи происходит с затратой энергии АТФ и сопряжено с окислением Си(1) до Си(11).
Импортер CTR1, по-видимому, не единственный путь поступления меди в клетки (см. табл. 3 и 4). В эндосомах и лизосомах локализуется белок CTR2, по первичной структуре и доменно-функ-циональной организации гомологичный CTR1 [78]. Здесь также присутствуют белки, принадлежащие семейству металлоредуктаз - 6-трансмемб-ранный антиген эпителия простаты ^ТЕАР) [71], в том числе и Си-редуктаза STEAP4, восстанавливающая Си(11)—Си(1) в эндосомах [54]. Поэтому благодаря совместной работе STEAP4/CTR2 медь в составе купроэнзимов, попадающих в эндолизосомальное пространство через эн-доцитоз или макроаутофагию, может вернуться в пул биодоступной меди (реутилизация меди, находящейся в составе потерявших активность ферментов).
Таблица 3. Белки млекопитающих, участвующие во внутриклеточном перемещении меди
Белок Основное место локализации, орган преимущественной экспрессии Функция Следствия утраты функции гена*
CTR1 (высокоаффинный импортер меди) Интегральный гомотример плазматической мембраны, все клетки Переносит в цитозоль без затраты энергии; обменник; контролирует морфогенез Внутриутробная гибель гомозигот, дефицит купроэнзимов у гетерозигот, нарушение морфопоэза
CTR2 (низкоаффинный транспортер меди) Мембраны эндолизосом, все клетки Переносит из лизосом в цитозоль Нарушение транспорта железа
DMT1 (транспортер 2-валентных ионов) Апикальный домен плазматической мембраны энтеро-цитов Транспорт ^(И) из ЖКТ в энте-роциты Снижение поступления в организм ионов 2-валентных металлов
CCS [Cu^-шаперон для SOD1] Цитозоль, все клетки Приобретает у и встраивает его в аnо-SOD1 Дефицит SOD1-активности
COX17 [Cu^-шаперон для СОХ] Межмембранное пространство митохондрий Переносит от к SCO1 и SCO2 Нарушена сборка СОХ; внутриутробная гибель
SCO1 и SCO2 Внутренняя мембрана митохондрий Встраивают медь в СОХ; контролируют баланс меди в клетке, осуществляют окислительно-восстановительный цикл ^ОО-м-^О) Фатальная инфантильная кардиоэнцефалопатия и неонатальные нарушения функции печени и энцефалопатии
HAH1 [или ATX1, или ATOX1; Cu^-шаперон для медь-транспортных АТФаз] Цитозоль всех клеток Переносит от к цитозольным медь-связываю-щим мотивам ^-транспортных АТФаз; компонент антиокси-дантной системы цитозоля Ранняя перинатальная гибель, отставание в росте
АТФаза Менкеса [АТР7А, Cu(I)/Cu(II)-транспортиру-ющая АТФаза Р1 типа] Мембраны транс-сети Гольджи, все клетки, за исключением гепатоцитов взрослых млекопитающих Переносит ионы от НАН1 в люмен комплекса Гольджи, окисляя до ^(П), и встраивает их в активные центры внеклеточных купроэнзимов; участвует в экскреции меди из клеток Болезнь Менкеса
АТФаза Вильсона [АТР7В, Cu(I)/Cu(II)-транспорти-рующая АТФаза Р1 типа; гомологична АТР7А] Мембраны транс-сети Гольджи, гепатоциты взрослых млекопитающих, молочная железа, некоторые отделы мозга Переносит ионы от НАН1 в люмен комплекса Гольджи, окисляя до ^(П), встраивает их в активные центры ЦП, экс-кретирует медь в желчь Болезнь Вильсона, или гепатолентикулярная дегенерация
9
Таблица 4. Окислительно-восстановительные циклы меди в клетке
Белок Функция Биологическое значение
Металлотионеин/глутатион [87] Cu(I)-o-Cu(II) Депонирует медь и перераспределяет ее между транспортерами, регуляторами гомеодинамики меди и накопителями
SCO1/SCO2-система [30] Cu(I)-o-Cu(II) Связывает медь, доставленную в митохондрии СОХ17, встраивает ее в СОХ, участвует в транспорте меди в матрикс и из него, контролирует гомеостаз меди в клетке
АТР7А и АТР7В [58] Cu(I)—>Cu(II) Обеспечивает встраивание ионов Cu(II) в купроэнзимы и регулирует их экскрецию
1\1-концевой (внеклеточный) домен CTR1 [14] Cu(II)—>Cu(I) Предположительно осуществляет внутримолекулярное восстановление меди
STEAP2-4 (6-трансмембранный эпителиальный антиген простаты) [54] Cu(II)—Cu(I) Осуществляет сопряженное окисление/восстановление Fe(II)— Fe(III)/Cu(II)—Cu(I)
Таблица 5. Особенности гомеодинамики меди при эмбриональном и взрослом типах метаболизма меди
#
Признак Тип метаболизма меди
эмбриональный взрослый
Пищевой источник меди ЦП молока Ионы меди, связанные с пептидами или аминокислотами
Концентрация меди в сыворотке крови* -300 мкг/л -1200 мкг/л
Концентрация церулоплазмина* -120 мг/л -350 мг/л
Медь, связанная с МТ в сыворотке крови [4] -1% -0,3%
Концентрация меди в печени [4] -500 мкг/г ткани -18 мкг/г ткани
Выведение меди из организма [45] С мочой С желчью
Всасывание меди в кишечнике [45] Не регулируется Контролируется в верхнем отделе тонкой кишки
Активность генов, связанных с метаболизмом меди** [4, 14] ЭТММ ВТММ
В гепатоцитах
Cp (церулоплазмин, мРНК секреторной формы ЦП) + +++
CpR (рецептор ЦП) +++ -
Atp7b (АТФаза Вильсона) + +++
Atp7a (АТФаза Менкеса) +++ -
Ш + +++++
аг2 ++ +++
М^а +++ ++
Соттб1 +++ +++
Сое + +++++
Бо(^1 +++ ++++
Сох41 +++ ++++
Бр1 + +++
В энтероцитах
CpR +++ -
СП1 + +++
Atp7a ++ ++
Atp7b - -
Ф
П р и м е ч а н и е. * - приведены примерные средние значения по данным многих измерений, представленных в литературе и совпадающих с нашими измерениями; ** - количество знаков (+) отражает уровень активности гена в сравнении новорожденный/взрослый, но не в сравнении с другими генами;«+» - низкая активность;«-» - активность гена ниже порога обнаружения.
Медь не аккумулируется в белках транспортной системы, она связана с ними временно и только для безопасного переноса. Таким образом, физиологическая роль транспортной системы меди состоит в импорте меди, металлировании купро-
10
энзимов, реутилизации или экскреции меди из клетки. Благодаря транспортной системе меди в клетках нет свободных ионов этого микроэлемента [76]. Однако даже небольшие нарушения структуры транспортеров меди приводят к тому,
Л.В. Пучкова
что она оказывается вне координационных сфер, что вызывает, с одной стороны, образование активных радикалов кислорода, с другой - приводит к снижению уровня биодоступной меди, что ведет к дефициту купроэнзимов (см. табл. 3).
Круговорот меди в организме взрослых млекопитающих
Во внеклеточных пространствах многоклеточных организмов, как и в клетках, медь находится в координированном состоянии. В сыворотке крови она обнаружена в составе церулоплазмина (ЦП), альбумина, а2-макроглобулина (а2-М, ранее транскупреин) и в комплексе с гистидином [37, 69]. У млекопитающих общая концентрация меди в сыворотке крови составляет примерно 1 мг/л и 95% ее включены в ЦП. В экспериментах с радиоактивной медью показано, что медь всасывается в кишечнике, затем ее связывает альбумин и транспортирует к печени. У плазматической мембраны гепатоцитов медь из молекулы альбумина переходит в комплекс с гистидином (Гис)2Си, из которого и поглощается гепатоцитами. В них она включается в ЦП и внутриклеточные купроэнзимы, связывается с МТ или экскретируется через желчь [29, 44]. Медь, включенная в ЦП, секретируется в кровоток и затем распределяется между органами [29]. Молекула ЦП содержит 6-8 атомов меди, из которых 6 атомов входят в активные центры, а 2 атома слабо связаны с пептидной частью [90]. ЦП - многофункциональный белок, он входит в семейство голубых мультимедных (ферр)оксидаз (см. табл. 1). Основная функция молекулярных форм ЦП - участие в транспорте железа [88]. ЦП также относится к белкам острой фазы [25]. Его уровень повышается в несколько раз при воспалениях, овуляции, беременности, лактации и т.п. ЦП является донором меди для клеток не-гепатоцитарных рядов [19, 27, 66]. Состояние баланса меди в организме принято характеризовать показателями статуса меди в сыворотке крови [42]. Оценка основывается на трех основных показателях: концентрации атомной меди, концентрации ЦП, вычисленной по оксидазной активности и по содержанию иммунореактивных полипептидов.
Белок а2-М, так же как и ЦП, относится к многофункциональным белкам. Он является универсальным ингибитором протеаз, в том числе продуцируемых патогенными микробами, транспортером цитокинов и компонентом врожденного иммунитета [23]. У человека на долю а2-М приходится около 8-10% от общего количества белков сыворотки, но с ним связано только -2% сывороточной меди [37]. Для сравнения: ЦП, который составляет лишь 0,035% белков сыворотки, связывает 95% сывороточной меди. В опытах in vitro показано, что
а2-М обменивается медью с альбумином и может быть донором меди для культивируемых клеток [69]. Однако in vivo дефицит меди не влияет на активность гена а2-М [59], и нет данных, указывающих на его способность участвовать в поддержании гомеостаза меди. Таким образом, можно считать, что ЦП является центральным участником механизма, контролирующего гомеостаз меди во внеклеточных пространствах организма.
Недавно в сыворотке крови млекопитающих обнаружен МТ, ранее считавшийся исключительно клеточным белком [18]. Показано, что в сыворотке крови взрослых крыс на долю МТ приходится около 0,5% атомной меди [4]. Уровень (Си)МТ в крови повышается в несколько раз при различных стрессах и изменениях внутриклеточной среды [18]. По-видимому, медь в МТ включается внутриклеточно, так как во внеклеточном пространстве SH-группы МТ тотчас бы окислились и не могли бы связать медь.
Онтогенетические особенности метаболизма меди
В печени млекопитающих в течение онтогенеза последовательно функционируют две системы, обеспечивающие металлирование купроэнзимов. Первая система, соответствующая эмбриональному типу метаболизма меди (ЭТММ), действует в течение внутриутробного и сохраняется в раннем постнатальном периодах развития. На смену ЭТММ приходит взрослый тип метаболизма меди (ВТММ). Характеристики обоих типов метаболизма меди приведены в табл. 5. Большая часть их получена нами [4, 14] in vivo на крысах, содержавшихся в стандартных условиях [5]. Фенотипи-ческими признаками ЭТММ являются отсутствие регуляции всасывания меди в тонкой кишке (медь свободно диффундирует через стенку кишечника), низкий уровень меди и ЦП в сыворотке крови (показатели статуса меди в 3-4 раза ниже, чем у взрослых) и отсутствие механизма экскреции меди через желчь: медь выводится с мочой [45]. В сыворотке крови новорожденных с МТ связано в 2 раза больше меди, чем у взрослых [4]. В это время медь аккумулируется в печени в концентрациях, в десятки раз превышающих содержание меди в печени взрослых млекопитающих. Распределение меди между печенью и кровью, а также пути ее экскреции у новорожденных сходны с таковыми при болезни Вильсона [22].
В течение ЭТММ в печени лабораторных крыс практически не экспрессируется ген Atp7b. Перенос атомов меди в аппарат Гольджи, где ме-таллируется ЦП, осуществляет только АТР7А [4]. Активность гена Sod1 и уровень холо-SODI у новорожденных только на 30% ниже, чем у взрослых. Однако активность генов Ccs и Ctr1,
11
#
белковые продукты которых у взрослых осуществляют металлирование SOD1, у новорожденных примерно в 10 раз ниже [4]. Очевидно, что при ЭТММ формирование холо-SOD1 осуществляется по другому механизму, возможно, с участием пары МТ/глутатион [24]. Низкий уровень экспрессии гена аг1 в печени новорожденных сочетается с высокой активностью гена Сг2 [4]. Это указывает на то, что в этот период не CTR1 является главным импортером меди в печень.
Переход на ВТММ выражается в появлении механизмов, регулирующих всасывание меди в кишечнике и ее экскреции через желчь. Концентрация меди в печени резко снижается, но в крови повышаются концентрации ЦП и меди, ассоциированной с ним. Смена типов метаболизма меди сопровождается изменением профиля и уровня экспрессии медь-транспортных белков: репрессируется ген Atp7a, снижается уровень экспрессии гена Mt, активируются гены Бр1, Atp7b, Ср, и Сев (см. табл. 5).
Метаболизм меди в клетках молочной железы, синтез церулоплазмина молока и особенности организации его молекулы
У взрослых млекопитающих вся всосавшаяся в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) медь уже через несколько минут поглощается печенью. Примерно через 90 мин эта медь секретируется в кровоток в составе ЦП [10, 26, 41]. У лактирую-щих самок -30% меди, абсорбированной в ЖКТ (в 9-10 раз больше, чем у небеременных), минуя печень, поступает в клетки молочной железы и через 30 мин появляется в молоке [31, 64]. Динамика перемещения меди в организме лак-тирующих самок полностью совпадает с динамикой появления новосинтезированного ЦП в крови и в молоке [10]. В составе зрелых транскриптов клеток лактирующей молочной железы присутствует мРНК, кодирующая секреторную форму ЦП (ЦП молока, мЦП). Длина мЦП-мРНК и молекулярная масса мЦП не отличаются от таковых для ЦП печени [10, 31]. мЦП обладает оксидазной и ферроксидазной активностями [53] и не участвует в антиоксидантной защите [80]. Однако, как показывают данные 20-иммуноэлектрофореза с лектинами, состав олигосахаридных цепей ЦП сыворотки крови и мЦП неодинаковы [12].
В клетках молочной железы активность гена Cp (ген ЦП), а также генов Ctrl и Atp7b, от продуктов которых зависит металлирование ЦП, резко возрастает перед окончанием беременности [14]. В течение лактации по мере созревания молока уровень экспрессии генов Cp, Ctr1 и Atp7b постепенно снижается. В это же время в печени экспрессия гена Ср в 2-3 раза выше, чем в норме. Снижение активности гена Ср в клетках молочной железы, возможно,
контролирует транскрипционный фактор С-ЕВРр, и оно происходит независимо от концентрации меди в пище самки или уровня ЦП в крови [17, 91]. Таким образом, клетки лактирующей молочной железы продуцируют тканеспецифическую молекулярную форму ЦП, концентрация которой в молоке контролируется на уровне транскрипции.
Церулоплазмин молока - пищевой источник меди, адаптированный к эмбриональному типу метаболизма меди
В молоке медь присутствует в недиализуемой форме и примерно 75-80% ее обнаруживается в составе ЦП [9, 74]. В молозиве с молекулой ЦП связано больше атомов меди, чувствительных к обработке специфическим хелатором Хелекс-100, чем в зрелом молоке [3]. В течение лактации содержание ЦП и меди в молоке снижаются пропорционально [9, 53, 74, 89]. В молозиве женщин концентрация ЦП и меди составляет 150±30 и 600±200 мкг/л и в переходном молоке - соответственно 40±20 и 150±20 мкг/л. В зрелом молоке по сравнению с молозивом эти величины почти в 10 раз ниже [74]. Легко заметить, что снижение концентрации меди происходит на фоне увеличения объема молока, потребляемого новорожденным: объем молока, который ребенок ежедневно съедает в первую неделю жизни, соответствует произведению 2% массы тела при рождении на день жизни [16]. Благодаря снижению концентрации мЦП за это время примерно в 4 раза, абсолютное содержание меди в суточном рационе новорожденного практически не меняется. К полугоду вес новорожденного примерно удваивается, в этом возрасте в день ребенок потребляет примерно 1 л молока, концентрация меди в котором примерно в 10 раз ниже, чем в молозиве. Таким образом, при грудном вскармливании содержание меди в пище новорожденных поддерживается на постоянном уровне и соответствует -10 мкг меди на 1 кг массы тела в сутки [12]. Поступившая с пищей медь у новорожденных полностью всасывается и аккумулируется в печени.
У всех изученных видов млекопитающих концентрация меди и ЦП снижается в течение лактации и не зависит от концентрации меди в крови [48, 63]. Эти показатели были измерены нами более чем у 200 женщин [9, 11, 12, 17, 74], и только у одной они не снижались к 10-му дню лактации. В промотор-ной области гена Ср этой пациентки была найдена замена аденина на цистеин в положении - 1966 п.н. Этот нуклеотид входит в состав цис-элемента для связывания транскрипционного фактора С-ЕВРр, который потенциально может участвовать в подавлении активности гена Ср [17]. Таким образом, снижение концентрации ЦП и ассоциированной с ним меди является консервативным внутри-
12
Л.В. Пучкова
и межвидовым признаком. Это указывает на то, что снижение активности гена Cp в клетках молочной железы в течение лактации подвергается давлению естественного отбора.
На биологическую ценность мЦП указывают следующие факты. Атомы меди, ассоциированные с ЦП, легче усваиваются новорожденными [62, 89]. Разрушение гена Cp у мышей приводит к снижению концентрации меди в молоке Cp-/- -самок и гибели потомства [27]. Такой же эффект вызывают мутации в гене Atp7b у мышей линии toxic milk [28]. Потомство самок этой линии гибнет из-за дефицита меди в молоке матери и полностью выживает, если новорожденных с первого дня жизни вскармливает здоровая «кормилица».
Благодаря тому, что в желудке новорожденных значения рН близки к нейтральным, у новорожденных крыс пептидная часть молекулы мЦП не деградирует, и мЦП не теряет атомы меди [7, 74]. Из ЖКТ без модификаций мЦП переносится в кровоток трансцитозом с помощью специфического рецептора эндоцитозного типа. Из кровотока мЦП захватывается печенью с помощью того же рецептора, расположенного на мембране гепатоцитов [7]. Рецептор ЦП экспрессируется в клетках печени и тонкой кишки только при ЭТММ [6, 51]. В эндоли-зосомах при снижении рН медь освобождается из мЦП, затем с помощью белка STEAP4 восстанавливается до Cu(I) и переносится в цитозоль белком CTR2. Таким образом, у новорожденных система транспорта меди адаптирована к мЦП как пищевому источнику меди: рецептор ЦП, присутствующий в клетках слизистой тонкой кишки и в гепатоцитах, обеспечивает попадание мЦП в эндолизосомы клеток печени, а CTR2 транспортирует Cu(I) в цитозоль.
Особенности метаболизма меди при вскармливании молочными смесями
У детей, вскармливаемых коровьим молоком, в котором медь находится в составе ЦП, но его концентрация ниже, чем в грудном молоке, к полугодовалому возрасту развиваются тяжелая анемия, нейтропения, гипокупремия, нарушается формирование костей, созревание эритроцитов и др. [60, 68]. Появления этих симптомов удается избежать при добавлении в молочные смеси солей меди. Адаптированные молочные смеси содержат около 600 мкг меди из расчета на 1 л смеси, готовой к употреблению, что примерно соответствует концентрации меди в молозиве [11, 74]. Ионы меди добавляют в виде неорганических и органических солей или как комплекс с гистидином. В молочных смесях медь находится в диализуемой форме [9], она не «упакована» в ЦП, и концентрация меди в пище детей от рождения до 6-месячного возраста не меняется. Таким образом, новорожденные, во-первых, получают медь,
свободно диффундирующую через стенки тонкой кишки и не поступающую в эндосомальное пространство гепатоцитов, и, во-вторых, ежесуточное содержание меди в пище прогрессивно повышается с увеличением объема потребляемой пищи и уже к концу первого месяца жизни многократно превышает таковое при грудном вскармливании [11].
Показано, что у крыс, вскармливаемых молочными смесями с 1-го по 9-й день жизни, уже к 5-му дню жизни (на 7 дней раньше физиологической смены типов метаболизма меди) формируется ВТММ [11, 74]. Это выражается в резком снижении концентрации меди в печени, повышении ее содержания в крови, в активации гена Cp на уровне транскрипции и трансляции. Изменяется статус меди и в спинномозговой жидкости. Концентрация меди и ЦП в ней повышаются примерно в 7 раз, однако удельное содержание меди в клетках мозга не меняется. Из вышесказанного следует, что высокая концентрация меди в рационе влияет на гомеодинамику меди новорожденных. Однако пока нет данных, которые позволили бы дать точную оценку последствий этого влияния.
Заключение
Для полного развития интеллектуальных и физических качеств каждого индивидуума необходимы благоприятные условия, среди которых заметное место должно занимать сбалансированное содержание меди в пище в раннем онтогенезе. Повышенную чувствительность к нарушению баланса меди могут иметь гетерозиготные носители генов, ответственных за врожденные ошибки метаболизма меди (например, гетерозиготы по гену болезни Вильсона [49]). Причиной обнаруженного в широкомасштабных популяционных исследованиях негативного влияния искусственного вскармливания на когнитивные способности детей [5, 47, 77] могут быть и несоответствия молочных смесей грудному молоку по содержанию меди и ее белковой «упаковке». Отдаленное влияние нарушения гомеостаза меди в раннем детстве остается неизученным. Если игнорировать эту проблему, именно она может стать критической в развитии интеллектуальных способностей, физического и психического здоровья. Первым этапом в ее решении могла бы быть разработка способов производства молочных смесей с разным содержанием меди в соответствии с возрастом новорожденных и объемом потребляемой пищи [8].
Благодарности
Автор искренне признателен сотрудникам кафедры биофизики СПбГПУ - доценту Т.П. Сань-ковой и проф. А.Н. Скворцову за конструктивное обсуждение рукописи.
Работа поддержана грантом РФФИ № 15-04-06770-а.
13
Литература
#
1. Гюлиханданова Н.Е., Цымбаленко Н.В., Платонова Н.А. и др. Изучение регуляции активности гена церулоплазмина у млекопитающих // Бюл. экспер. биол. и мед. 2004. Т. 137. № 5. С. 553-558. 22.
2. Джатдоева Ф.А., Герасимов Г.А., Сырцова Л.Е. и др. Профилактика дефицита йода: информационная поддержка // Вопр. питания. 2011. Т. 80. № 2. С. 58-61.
3. Жигулева Э.А., Мокшина С.В., Пучкова Л.В., Гайцхоки В.С. Неко- 23. торые свойства фетального церулоплазмина человека // Бюл. экспер. биол. и мед. 1999. Т. 128. С. 453-456. 24.
4. Затуловская Ю.А. Роль надпочечников в регуляции метаболизма меди в печени : Автореф. дис. ... канд. биол. наук. СПб., 2014.
5. Мустафина О.К., Трушина Э.Н., Шумакова А.А. и др. Гематоло- 25. гические показатели у крыс Вистар разного возраста, содержащихся на полусинтетическом полноценном виварном рационе // Вопр. питания. 2013. Т. 82. № 2. С. 10-16. 26.
6. Платонова Н.А., Жигулева Э.А., Цымбаленко Н.В. и др. Возрастные особенности биосинтеза и распределения церулоплазмина
в организме крыс // Онтогенез. 2004. Т. 53. С. 171-181. 27.
7. Пучкова Л.В., Алейникова Т.Д., Бичевая Н.К. и др. Сравнительное изучение динамики перемещения пептидной части молекулы церулоплазмина молока в организме крыс при эмбриональном 28. и взрослом типах метаболизма меди // Онтогенез. 1999. Т. 30.
С. 31-39.
8. Пучкова Л.В., Алейникова Т.Д., Гайцхоки В.С. и др. Способ приго- 29. товления молочной смеси для искусственного вскармливания новорожденных : пат. 2156075 с приоритетом от 26.08.1999 ; опубл. 20.09.2000. 30.
9. Пучкова Л.В., Алейникова Т.Д., Захарова Е.Т. и др. Содержание церулоплазмина как источника меди в грудном молоке в разные сроки лактации // Вопр. питания. 1997. № 4. С. 19-22.
10. Пучкова Л.В., Алейникова Т.Д., Цымбаленко Н.В. и др. Биосинтез 31. и секреция церулоплазмина клетками молочной железы в период лактации у крыс // Биохимия. 1994. Т. 59. С. 296-303.
11. Пучкова Л.В., Жигулева Э.А., Мокшина С.В. и др. Влияние искус- 32. ственного вскармливания на распределение меди в организме 8-дневных крыс // Вопр. питания. 2000. № 1-2. С. 15-18. 33.
12. Пучкова Л.В., Захарова Е.Т., Алейникова Т.Д. и др. Сравнительный анализ молекулярной микрогетерогенности церулоплаз-мина крови и грудного молока человека // Биохимия. 1997. Т. 62.
С. 1082-1085. 34.
13. Пучкова Л.В., Платонова Н.А. Механизм, обеспечивающий гомеос-таз меди у эукариотов, и его связь с транспортом железа // Успехи соврем. биол. 2003. Т. 123, № 1. С. 41-58.
14. Самсонов С.А., Платонова Н.А., Скворцов А.Н. и др. Активность 35. гена CTR1 и статус меди в различных органах крысы // Молекул. биол. 2006. Т. 40. С. 239-251.
15. Смагулова И.Е., Шарманов Т.Ш., Балгимбеков Ш.А. Распространенность анемии у детей и женщин репродуктивного возраста 36. в Казахстане и основные принципы ее профилактики // Вопр. питания. 2013. Т. 82. № 5. С. 58-63.
16. Справочник педиатра / Под ред. М.Я. Студеникина. М. : Пресс, 37. 1997. 400 с.
17. Цымбаленко Н.В., Гюлиханданова Н.Е., Платонова Н.А. и др. Регуляция активности гена церулоплазмина в клетках молочной железы // Генетика. 2009. Т. 45. С. 390-400. 38.
18. Armario A., Hidalgo J., Bas J. et al. Age-dependent effects of acute and chronic intermittent stresses on serum metallothionein // Physiol. Behav. 1987. Vol. 39. P. 277-279. 39.
19. Babich P.S., Skvortsov A.N., Rusconi P. et al. Non-hepatic tumors change the activity of genes encoding copper trafficking proteins
in the liver // Cancer Biol. Ther. 2013. Vol. 14. P. 614-624 . 40.
20. Bartuzi P., Hofker M.H., van de Sluis B. Tuning NF-kB activity: a touch of COMMD proteins // Biochim. Biophys. Acta. 2013. Vol. 1832. P. 2315-2321.
21. Betard C., Rasquin-Weber A., Brewer C. et al. Localization of a reces- 41. sive gene for North American Indian childhood cirrhosis to chromo-
some region 16q22 and identification of a shared haplotype // Am. J. Hum. Genet. 2000. Vol. 67. P. 222-228. Bingle C.D., Epstein O., Srai S.K.S., Gitlin J.D. Hepatic ceruloplasmin-gene expression during development in the guinea-pig: correlation with changes in hepatic copper metabolism // Biochem. J. 1991. Vol. 276. P. 771-775.
Borth W. a2-Macroglobulin, a multifunctional binding protein with targeting characteristics // FASEB J. 1992. Vol. 6. P. 3345-3353. Carroll M.C., Girouard J.B., Ulloa J.L. et al. Mechanisms for activating Cu- and Zn-containing superoxide dismutase in the absence of the CCS Cu chaperone // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 5964-5969.
Ceciliani F., Giordano A., Spagnolo V. The systemic reaction during inflammation: the acute-phase proteins // Protein Pept. Lett. 2002. Vol. 9. P. 211-223.
Cerveza P.J., Mehrbod F., Cotton S.J. et al. Milk ceruloplasmin and its expression by mammary gland and liver in pigs // Arch. Biochem. Biophys. 2000. Vol. 373. P. 451-461.
Chu Y.L., Sauble E.N., Cabrera A. et al. Lack of ceruloplasmin expression alters aspects of copper transport to the fetus and newborn, as determined in mice // Biometals. 2012. Vol. 25. P. 373-382. Coronado V., Nanji M., Cox D.W. The Jackson toxic milk mouse as a model for copper loading // Mamm. Genome. 2001. Vol. 12. P. 793-795.
Cousins R.J. Absorption, transport, and hepatic metabolism of copper and zinc: special reference to metallothionein and ceru-loplasmin // Physiol. Rev. 1985. Vol. 65. P. 238-309. Dodani S.C., Leary S.C., Cobine P.A. et al. A targetable fluorescent sensor reveals that copper-deficient SCO1 and SCO2 patient cells prioritize mitochondrial copper homeostasis // J. Am. Chem. Soc. 2011. Vol. 133. P. 8606-8616.
Donley S.A., Ilagan B.J., Rim H., Linder M.C. Copper transport to mammary gland and milk during lactation in rats // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 283. P. E667-E675. Dunn J.T. Iodine supplementation and the prevention of cretinism // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1993. Vol. 678. P. 158-168. Fedoseienko A., Bartuzi P., van de Sluis B. Functional understanding of the versatile protein copper metabolism MURR1 domain 1 (COMMD1) in copper homeostasis // Ann. N.Y. Acad. Sci. 2014. Vol. 1314. P. 6-14.
Finney L., Mandava S., Ursos L. et al. X-ray fluorescence microscopy reveals large-scale relocalization and extracellular translocation of cellular copper during angiogenesis // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007. Vol. 104. P. 2247-2252.
Gaggelli E., Kozlowski H., Valensin D., Valensin G. Copper homeostasis and neurodegenerative disorders (Alzheimer's, prion, and Parkinson's diseases and amyotrophic lateral sclerosis) // Chem. Rev. 2006. Vol. 106. P. 1995-2044.
Gaier E.D., Eipper B.A., Mains R.E. Copper signaling in the mammalian nervous system: synaptic effects // J. Neurosci. Res. 2013. Vol. 91. P. 2-19.
Gless U., Schmitt Y., Ziegler S., Kruse-Jarres J.D. Chromatographic separation of serum proteins and estimation of their zinc and copper content // J. Trace Elem. Electrol. Health Dis. 1992. Vol. 6. P. 245-250.
Gogvadze V., Zhivotovsky B., Orrenius S. The Warburg effect and mitochondrial stability in cancer cells // Mol. Aspects Med. 2010. Vol. 31. P. 60-74.
Greenough M.A., Bush A.L., Opazo C.M. Copper: from neurotransmission to neuroproteostasis // Front. Aging Neurosci. 2014. Vol. 6. doi: 10.3389/fnagi.2014.00143.
Handy R.D., Eddy F.B., Baines H. Sodium-dependent copper uptake across epithelia: a review of rationale with experimental evidence from gill and intestine // Biochim. Biophys. Acta. 2002. Vol. 1566. P. 104-115.
Haremaki T., Fraser S.T., Kuo Y.M. et al. Vertebrate Ctr1 coordinates morphogenesis and progenitor cell fate and regulates embryonic
14
fl.B. nyHKOBa
stem cell differentiation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2007. Vol. 104. P. 12029-12034.
42. Harvey L.J., Ashton K., Hooper L. et al. Methods of assessment of copper status in humans: a systematic review // Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89. P. 2009S-2024S.
43. Haywood S., Muller T., Muller W. et al. Copper-associated liver disease in North Ronaldsay sheep: a possible animal model for non-Wilsonian hepatic copper toxicosis of infancy and childhood // J. Pathol. 2001. Vol. 195. P. 264-269.
44. Hellman N.E., Kono S., Mancini G.M. et al. Mechanisms of copper incorporation into human ceruloplasmin // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 46632-46638.
45. Hurley L.S., Keen C.L., Lonnerdal B. Copper in fetal and neonatal development // Ciba Found. Symp. 1980. Vol. 79. P. 227-245.
46. loannoni R., Beaudoin J., Lopez-Maury L. et al. Cuf2 is a novel meio-sis-specific regulatory factor of meiosis maturation // PLoS One. 2012. Vol. 7. Article ID e36338.
47. Jacobson S.W., Chiodo L.M., Jacobson J.L. Breastfeeding effects on intelligence quotient in 4- and 11-year-old children // Pediatrics. 1999. Vol. 103, N 5. P. 1-6.
48. Jenkins K.J. Hidiroglou M. Tolerance of the calf for excess copper in milk replace // J. Dairy Sci. 1989. Vol. 72. P. 150-156.
49. Johnson S. Is Parkinson's disease the heterozygote form of Wilson's disease: PD = 1/2 WD? // Med. Hypotheses. 2001. Vol. 56. P. 171-173.
50. Karlin K.D. Metalloenzymes, structural motif, and inorganic models // Science. 1993. Vol. 261. P. 701-707.
51. Kataoka M., Tavassoli M. Ceruloplasmin receptors in liver cell suspensions are limited to the endothelium // Exp. Cell. Res. 1984. Vol. 155. P. 232-240.
52. Keen K.L., Uriu-Hare J.Y., Hawk S.N. et al. Effect of copper deficiency on prenatal development and pregnancy outcome // Am. J. Clin. Nutr. 1998. Vol. 67, suppl. P. 1003S-1011S.
53. Kiysawa I., Matsuyama J., Nyui S., Fukuda A. Ceruloplasmin concentration in human colostrum and mature milk // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1995. Vol. 59. P. 713-714.
54. Knutson M.D. Steap proteins: implications for iron and copper metabolism // Nutr. Rev. 2007. Vol. 65. P. 335-340.
55. Kozlowski H., Kolkowska P., Watly J. et al. General aspects of metal toxicity // Curr. Med. Chem. 2014. Vol. 21. P. 3721-3740.
56. Lee J., Prohaska J.R., Thiele D.J. Essential role for mammalian copper transporter Ctr1 in copper homeostasis and embryonic development // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 6842-6847.
57. Liang Z.D., Tsai W.B., Lee M.Y. et al. Specificity protein 1 (Sp1) oscillation is involved in copper homeostasis maintenance by regulating human high-affinity copper transporter 1 expression // Mol. Pharmacol. 2012. Vol. 81. P. 455-464.
58. Linz R., Lutsenko S. Copper-transporting ATPases ATP7A and ATP7B: cousins, not twins // J. Bioenerg. Biomembr. 2007. Vol. 39. P. 403-407.
59. Liu N., Lo L.S., Askary S.H. et al. Transcuprein is a macroglobulin regulated by copper and iron availability // J. Nutr. Biochem. 2007. Vol. 18. P. 597-608.
60. Lonnerdal B. Copper nutrition during infancy and childhood // Am. J. Clin. Nutr. 1998. Vol. 67, suppl. P. 1046S-1053S.
61. Lonnerdal B. Intestinal regulation of copper homeostasis: a developmental perspective // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 846S-850S.
62. Lonnerdal B. Trace element absorption in infants as a foundation to setting upper limits for trace elements in infant formulas // J. Nutr. 1989. Vol. 119. P. 1839-1845.
63. Mason K.E. A conspectus of research on copper metabolism and requirements of man // J. Nutr. 1979. Vol. 109. P. 1979-2066.
64. McArdle H.J., Danks D.M. Secretion of copper 64 into breast milk following intravenous injection in a human subject // J. Trace Elem. Exp. Med. 1991. Vol. 4. P. 81-84.
65. Mufti A.R., Burstein E., Duckett C.S. XIAP: cell death regulation meets copper homeostasis // Arch. Biochem. Biophys. 2007. Vol. 463. P. 168-174.
66. Muller T., Muller W., Feichtinger H. Idiopathic copper toxicosis // Am. J. Clin. Nutr. 1998. Vol. 67. P. 1082S-1086S.
67. Muller T., van De Sluis B., Muller W. et al. Non-Indian childhood cirrhosis // Eur. J. Med. Res. 1999. Vol. 4. P. 293-297.
68. Naveh Y., Hazani A., Berant M. Copper deficiency with cow's milk diet // Pediatrics. 1981. Vol. 68. P. 397-400.
69. Nevitt T., Ohrvik H., Thiele D.J. Charting the travels of copper in eukaryotes from yeast to mammals // Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vol. 1823. P. 1580-1593.
70. Nishioka T., Eustace A., West C. Lysyl oxidase: from basic science to future cancer treatment // Cell. Struct. Funct. 2012. Vol. 37. P. 75-80.
71. Ohgami R.S., Campagna D.R., McDonald A., Fleming M.D. The Steap proteins are metalloreductases // Blood. 2006. Vol. 108. P. 1388-1394.
72. Palm-Espling M.R., Niemiec M.S., Wittung-Stafshede P. Role of metal in folding and stability of copper proteins in vitro // Biochim. Biophys. Acta. 2012. Vol. 1823. P. 1594-1603.
73. Payne S.L., Hendrix M.J.C., Kirschmann D.A. Paradoxical roles for lysyl oxidases in cancer — a prospect // J. Cell. Biochem. 2007. Vol. 101. P. 1338-1354.
74. Platonova N., Guolikhandanova N., Tsymbalenko N. et al. Milk cerulo-plasmin is a valuable source of nutrient copper ions for mammalian newborns // J. Trace Elem. Med. Biol. 2007. Vol. 21. P. 184-193.
75. Prudovsky I. Nonclassically secreted regulators of angiogenesis // Angiol. Open Access. 2013. Vol. 1. Article ID 1000101.
76. Rae T.D., Schmidt P.J., Pufahl R.A. et al. Undetectable intracellular free copper: The requirement of a copper chaperone for superoxide dismutase // Science. 1999. Vol. 284. P. 805-808.
77. Rao M.R., Hediger M.L., Levine R.J. et al. Effect of breastfeeding on cognitive development of infants born small for gestational age // Acta Pediatr. 2002. Vol. 91. P. 267-274.
78. Rees E.M., Lee J., Thiele D.J. Mobilization of intracellular copper stores by the CTR2 vacuolar copper transporter // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 54221-54229.
79. Rubino J.T., Franz K.J. Coordination chemistry of copper proteins: how nature handles a toxic cargo for essential function // J. Inorg. Biochem. 2012. Vol. 107. P. 129-143.
80. Schogor A.L., Palin M.F., Santos G.T. et al. Mammary gene expression and activity of antioxidant enzymes and oxidative indicators in the blood, milk, mammary tissue and ruminal fluid of dairy cows fed flax meal // Br. J. Nutr. 2013. Vol. 110. P. 1743-1750.
81. Sharp P.A. CTR1 and its role in body copper homeostasis // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2003. Vol. 35. P. 288-291.
82. Shavlovski M.M., Chebotar N.A., Konopistseva L.A. et al. Embryotox-icity of silver ions is diminished by ceruloplasmin: further evidence for its role in the transport of copper // Biometals. 1995. Vol. 8. P. 122-128.
83. Steegers-Theunissen R.P. Folate metabolism and neural tube defects: a review // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1995. Vol. 61. P. 39-48.
84. Suchy F.J., Sokol R.J., Balistreri W.F. Liver Disease in Children: Copper Metabolism and Copper Storage Disorders. Cambridge : Cambridge University Press, 2014. P. 487-492.
85. Tanner M.S. Role of copper in Indian childhood cirrhosis // Am. J. Clin. Nutr. 1998. Vol. 67. P. 1074S-1081S.
86. Turski M.L., Brady D.C., Kim H.J. et al. A novel role for copper in Ras/mitogen-activated protein kinase signaling // Mol. Cell Biol. 2012. Vol. 32. P. 1284-1295.
87. Vasak M., Meloni G. Chemistry and biology of mammalian metallo-thioneins // J. Biol. Inorg. Chem. 2011. Vol. 16. P. 1067-1078.
88. Vashchenko G., MacGillivray R.T.A. Multi-copper oxidases and human iron metabolism // Nutrients. 2013. Vol. 5. P. 2289-2313.
89. Wooten L., Shulze R.A., Lancey R.W. et al. Ceruloplasmin is found in milk and amniotic fluid and may have a nutritional role // J. Nutr. Biochem. 1996. Vol. 7. P. 632-639.
90. Zaitsev V.N., Zaitseva I., Papiz M., Lindley P.F. An X-ray crystallo-graphic study of the binding sites of the azide inhibitor and organic substrates to ceruloplasmin, a multi-copper oxidase in the plasma // J. Biol. Inorg. Chem. 1999. Vol. 4. P. 579-587.
91. Zavaleta N., Lanata C., Butron B. et al. Effect of acute maternal infection on quantity and composition of breast milk // Am. J. Clin. Nutr. 1995. Vol. 62. P. 559-563.
92. Zhou P., Thiele D.J. Copper and gene regulation in yeast // Biofactors. 1993. Vol. 4. P. 105-115.
15
References
#
1. Gyulikhandanova N.E., Tsymbalenko N.V., Platonova N.A. et al. 21. Regulation of ceruloplasmin gene in mammals. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny [Bull Exp Biol Med]. 2004;
Vol. 137 (5): 485-9. (in Russian)
2. Dzhatdoeva F.A., Gerasimov G.A., Syrtsova L.E. et al. Prophylaxis 22. iodine deficit: information support. Vopr Pitan [Problems of Nutrition]. 2011; Vol. 80 (2): 58-61. (in Russian)
3. Zhiguleva E.A., Mokshina S.V., Puchkova L.V., Gaitskhoki V.S. Properties
of human fetal ceruloplasmin. Byulleten' eksperimental'noy biologii i 23. meditsiny [Bull Exp Biol Med]. 1999; Vol. 128: P. 453-6. (in Russian)
4. Zatulovskaya Yu.A. The role of adrenal glands in copper metabolism 24. regulation in the liver. Autoref. PhD. St-Petersburg, 2014. (in Russian)
5. Mustafina O.K., Trushina E.N., Shumakova E.A.et al. Hematologic indices in different age wistar rats, receiving a balanced semi-synthetic vivary diet. Vopr Pitan [Problems of Nutrition]. 2013; Vol. 82 (2): 25. 10-6. (in Russian)
6. Platonova N.A., Zhiguleva E.A., Tsymbalenko N.V. et al. Age-related features of ceruloplasmin biosynthesis and distribution in rats. 26. Ontogenez. 2004; Vol. 35: 171-82. (in Russian)
7. Puchkova L.V., Aleinikova T.D., Bichevaia N.K. et al. A comparative study of the transport dynamics of the peptide moiety of the milk ceru- 27. loplasmin molecule in the body of rats with embryonic and adult types
of copper metabolism. Ontogenez. 1999; Vol. 30: P. 31-9. (in Russian)
8. Puchkova L.V., Aleuinikova T.D., Gaitskhoki V.S. et al. A method for 28. preparing baby formula. RU Patent N2156075 from 09/20/2000.
(in Russian) 29.
9. Puchkova L.V., Alelnikova T.D., Zakharova E.T. et al. Content of ceru-loplasmin as a source of copper in breast milk at different stages
of lactation. Vopr Pitan [Problems of Nutrition]. 1997; 66 (4): 19-22. 30. (in Russian)
10. Puchkova L.V., Aleinikova T.D., Tsymbalenko N.V. et al. Biosynthesis and secretion of ceruloplasmin by rat mammary cells during lactation. Biokhimiia [Biochemistry (Mosc)]. 1994; Vol. 59: 296-303. 31. (in Russian)
11. Puchkova L.V., Zhiguleva E.A., Mokshina S.V. et al. Effects of infant formula feeding on the distribution of copper in the body of 8-day- 32. old rats. Vopr Pitan [Problems of Nutrition]. 2000; Vol. 69: 15-8.
(in Russian) 33.
12. Puchkova L.V., Zakharova E.T., Aleinikova T.D. et al. Comparative analysis of the molecular heterogeneity of ceruloplasmin from human blood and breast milk. Biokhimiia [Biochemistry (Mosc)]. 1997; Vol. 62: 928-30. (in Russian) 34.
13. Puchkova L.V., Platonova N.A. Mechanism supporting of copper homeostasis in eukaryote and its relation with iron transport. Uspe-khi Sovr Boil. 2003; 123: 41-58. (in Russian)
14. Samsonov S.A., Platonova N.A., Skvortsov A.N. et al. Relations 35. between CTR1 gene activity and copper status in different rat organs. Molekulyarnaya Biologiya [Mol Biol (Mosc)]. 2006; Vol. 40: 239-51.
(in Russian)
15. Smagulova I.E., Sharmanov T.Sh., Balgimekov Sh.A. The prevalence 36. of anemia among children and women of reproductive age in Kazakhstan and basis of its prevention. Vopr Pitan [Problems of Nutrition]. 2013; Vol. 82: 58-63. (in Russian) 37.
16. Handbook pediatrician / Ed. by Studenikin M.Y. Moscow: "Press". 1997; 400 p. (in Russian)
17. Tsymbalenko N.V., Giulikhandanova N.E., Platononova N.A. et al. 38. Regulation of ceruloplasmin gene activity in mammary gland cells. Genetika [Genetics]. 2009; Vol. 45: 390-400. (in Russian)
18. Armario A., Hidalgo J., Bas J. et al. Age-dependent effects of acute 39. and chronic intermittent stresses on serum metallothionein. Physiol Behav. 1987; Vol. 39: 277-9.
19. Babich P.S., Skvortsov A.N., Rusconi P. et al. Non-hepatic tumors 40. change the activity of genes encoding copper trafficking proteins
in the liver. Cancer Biol Ther. 2013; Vol. 14: 614-24.
20. Bartuzi P., Hofker M.H., van de Sluis B. Tuning NF-kB activity:
a touch of COMMD proteins. Biochim Biophys Acta. 2013; Vol. 1832: 41. 2315-21.
Betard C., Rasquin-Weber A., Brewer C. et al. Localization of a recessive gene for North American Indian childhood cirrhosis to chromosome region 16q22 and identification of a shared haplotype. Am J Hum Genet. 2000; Vol. 67: 222-8.
Bingle C.D., Epstein O., Srai S.K.S., Gitlin J.D. Hepatic ceruloplasmin-gene expression during development in the guinea-pig: correlation with changes in hepatic copper metabolism. Biochem J. 1991; Vol. 276: 771-5.
Borth W. a2-Macroglobulin, a multifunctional binding protein with targeting characteristics. FASEB J. 1992; Vol. 6: 3345-53. Carroll M.C., Girouard J.B., Ulloa J.L. et al. Mechanisms for activating Cu- and Zn-containing superoxide dismutase in the absence of the CCS Cu chaperone. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; Vol. 101: 5964-9.
Ceciliani F., Giordano A., Spagnolo V. The systemic reaction during inflammation: the acute-phase proteins. Protein Pept Lett. 2002; Vol. 9: 211-23.
Cerveza P.J., Mehrbod F., Cotton S.J. et al. Milk ceruloplasmin and its expression by mammary gland and liver in pigs. Arch Biochem Biophys. 2000; Vol. 373: 451-61.
Chu Y.L., Sauble E.N., Cabrera A. et al. Lack of ceruloplasmin expression alters aspects of copper transport to the fetus and newborn, as determined in mice. Biometals. 2012; Vol. 25: 373-82. Coronado V., Nanji M., Cox D.W. The Jackson toxic milk mouse as a model for copper loading. Mamm Genome. 2001; Vol. 12: 793-5. Cousins R.J. Absorption, transport, and hepatic metabolism of copper and zinc: special reference to metallothionein and ceruloplasmin. Physiol Rev. 1985; Vol. 65: 238-309.
Dodani S.C., Leary S.C., Cobine P.A. et al. A targetable fluorescent sensor reveals that copper-deficient SCO1 and SCO2 patient cells prioritize mitochondrial copper homeostasis. J Am Chem Soc. 2011; Vol. 133: 8606-16.
Donley S.A., Ilagan B.J., Rim H., Linder M.C. Copper transport to
mammary gland and milk during lactation in rats. Am J Physiol
Endocrinol Metab. 2002; Vol. 283: E667-75.
Dunn J.T. Iodine supplementation and the prevention of cretinism.
Ann N.Y. Acad Sci. 1993; Vol. 678: 158-68.
Fedoseienko A., Bartuzi P., van de Sluis B. Functional understanding
of the versatile protein copper metabolism MURR1 domain 1
(COMMD1) in copper homeostasis. Ann NY Acad Sci. 2014;
Vol. 1314: 6-14.
Finney L., Mandava S., Ursos L. et al. X-ray fluorescence microscopy reveals large-scale relocalization and extracellular translocation of cellular copper during angiogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; Vol. 104: 2247-52.
Gaggelli E., Kozlowski H., Valensin D., Valensin G. Copper homeostasis and neurodegenerative disorders (Alzheimer's, prion, and Parkinson's diseases and amyotrophic lateral sclerosis). Chem Rev. 2006; Vol. 106: 1995-2044.
Gaier E.D., Eipper B.A., Mains R.E. Copper signaling in the mammalian nervous system: synaptic effects. J Neurosci Res. 2013; Vol. 91: 2-19.
Gless U., Schmitt Y., Ziegler S., Kruse-Jarres J.D. Chromatographic separation of serum proteins and estimation of their zinc and copper content. J Trace Elem Electrol Health Dis. 1992; Vol. 6: 245-50. Gogvadze V., Zhivotovsky B., Orrenius S. The Warburg effect and mitochondrial stability in cancer cells. Mol Aspects Med. 2010; Vol. 31: 60-74.
Greenough M.A., Bush A.L., Opazo C.M. Copper: from
neurotransmission to neuroproteostasis. Front Aging Neurosci.
2014; Vol. 6. doi: 10.3389/fnagi.2014.00143.
Handy R.D., Eddy F.B., Baines H. Sodium-dependent copper uptake
across epithelia: a review of rationale with experimental evidence
from gill and intestine. Biochim Biophys Acta. 2002; Vol. 1566:
104-15.
Haremaki T., Fraser S.T., Kuo Y.M. et al. Vertebrate Ctr1 coordinates morphogenesis and progenitor cell fate and regulates embryonic
16
A.B. nyHKOBa
stem cell differentiation. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; Vol. 104: 12029-34.
42. Harvey L.J., Ashton K., Hooper L. et al. Methods of assessment of copper status in humans: a systematic review. Am J Clin Nutr. 2009; Vol. 89: 2009S-24S.
43. Haywood S., Muller T., Muller W. et al. Copper-associated liver disease in North Ronaldsay sheep: a possible animal model for non-Wilsonian hepatic copper toxicosis of infancy and childhood. J Pathol. 2001; Vol. 195: 264-9.
44. Hellman N.E., Kono S., Mancini G.M. et al. Mechanisms of copper incorporation into human ceruloplasmin. J Biol Chem. 2002; Vol. 277: 46632-8.
45. Hurley L.S., Keen C.L., Lonnerdal B. Copper in fetal and neonatal development. Ciba Found Symp. 1980; Vol. 79: 227-45.
46. loannoni R., Beaudoin J., Lopez-Maury L. et al. Cuf2 is a novel meiosis-specific regulatory factor of meiosis maturation. PLoS One. 2012; Vol. 7: Article ID e36338.
47. Jacobson S.W., Chiodo L.M., Jacobson J.L. Breastfeeding effects on intelligence quotient in 4- and 11-year-old children. Pediatrics. 1999; Vol. 103 (5): 1-6.
48. Jenkins K.J. Hidiroglou M. Tolerance of the calf for excess copper in milk replace. J Dairy Sci. 1989; Vol. 72: 150-6.
49. Johnson S. Is Parkinson's disease the heterozygote form of Wilson's disease: PD = 1/2 WD? Med Hypotheses. 2001; Vol. 56: 171-3.
50. Karlin K.D. Metalloenzymes, structural motif, and inorganic models. Science. 1993; Vol. 261: 701-7.
51. Kataoka M., Tavassoli M. Ceruloplasmin receptors in liver cell suspensions are limited to the endothelium. Exp Cell Res. 1984; Vol. 155: 232-40.
52. Keen K.L., Uriu-Hare J.Y., Hawk S.N. et al. Effect of copper deficiency on prenatal development and pregnancy outcome. Am J Clin Nutr. 1998; Vol. 67 (suppl): 1003S-11S.
53. Kiysawa I., Matsuyama J., Nyui S., Fukuda A. Ceruloplasmin concentration in human colostrum and mature milk. Biosci Biotechnol Biochem. 1995; Vol. 59: 713-4.
54. Knutson M.D. Steap proteins: implications for iron and copper metabolism. Nutr Rev. 2007; Vol. 65: 335-40.
55. Kozlowski H., Kolkowska P., Watly J. et al. General aspects of metal toxicity. Curr Med Chem. 2014; Vol. 21: 3721-40.
56. Lee J., Prohaska J.R., Thiele D.J. Essential role for mammalian copper transporter Ctr1 in copper homeostasis and embryonic development. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; Vol. 98: 6842-7.
57. Liang Z.D., Tsai W.B., Lee M.Y. et al. Specificity protein 1 (Sp1) oscillation is involved in copper homeostasis maintenance by regulating human high-affinity copper transporter 1 expression. Mol Pharmacol. 2012; Vol. 81: 455-64.
58. Linz R., Lutsenko S. Copper-transporting ATPases ATP7A and ATP7B: cousins, not twins. J Bioenerg Biomembr. 2007; Vol. 39: 403-7.
59. Liu N., Lo L.S., Askary S.H. et al. Transcuprein is a macroglobulin regulated by copper and iron availability. J Nutr Biochem. 2007; Vol. 18: 597-608.
60. Lonnerdal B. Copper nutrition during infancy and childhood. Am J Clin Nutr. 1998; Vol. 67 (suppl): 1046S-53S.
61. Lonnerdal B. Intestinal regulation of copper homeostasis: a developmental perspective. Am J Clin Nutr. 2008; Vol. 88: 846S-50S.
62. Lonnerdal B. Trace element absorption in infants as a foundation to setting upper limits for trace elements in infant formulas. J Nutr. 1989; Vol. 119: 1839-45.
63. Mason K.E. A conspectus of research on copper metabolism and requirements of man. J Nutr. 1979; Vol. 109: 1979-2066.
64. McArdle H.J., Danks D.M. Secretion of copper 64 into breast milk following intravenous injection in a human subject. J Trace Elem Exp Med. 1991; Vol. 4: 81-4.
65. Mufti A.R., Burstein E., Duckett C.S. XIAP: cell death regulation meets copper homeostasis. Arch Biochem Biophys. 2007; Vol. 463: 168-74.
66. Muller T., Muller W., Feichtinger H. Idiopathic copper toxicosis // Am. J. Clin. Nutr. 1998. Vol. 67. P. 1082S-1086S.
67. Muller T., van De Sluis B., Muller W. et al. Non-Indian childhood cirrhosis. Eur J Med Res. 1999; Vol. 4: 293-7.
68. Naveh Y., Hazani A., Berant M. Copper deficiency with cow's milk diet. Pediatrics. 1981; Vol. 68: 397-400.
69. Nevitt T., Ohrvik H., Thiele D.J. Charting the travels of copper in eukaryotes from yeast to mammals. Biochim Biophys Acta. 2012; Vol. 1823: 1580-93.
70. Nishioka T., Eustace A., West C. Lysyl oxidase: from basic science to future cancer treatment. Cell Struct Funct. 2012; Vol. 37: 75-80.
71. Ohgami R.S., Campagna D.R., McDonald A., Fleming M.D. The Steap proteins are metalloreductases. Blood. 2006; Vol. 108: 1388-94.
72. Palm-Espling M.R., Niemiec M.S., Wittung-Stafshede P. Role of metal in folding and stability of copper proteins in vitro. Biochim Biophys Acta. 2012; Vol. 1823: 1594-603.
73. Payne S.L., Hendrix M.J.C., Kirschmann D.A. Paradoxical roles for lysyl oxidases in cancer - a prospect. J Cell Biochem. 2007; Vol. 101: 1338-54.
74. Platonova N., Guolikhandanova N., Tsymbalenko N. et al. Milk ceruloplasmin is a valuable source of nutrient copper ions for mammalian newborns. J Trace Elem Med Biol. 2007: Vol. 21: 184-93.
75. Prudovsky I. Nonclassically secreted regulators of angiogenesis. Angiol. Open Access. 2013; Vol. 1: Article ID 1000101.
76. Rae T.D., Schmidt P.J., Pufahl R.A. et al. Undetectable intracellular free copper: The requirement of a copper chaperone for superoxide dismutase. Science. 1999; Vol. 284: 805-8.
77. Rao M.R., Hediger M.L., Levine R.J. et al. Effect of breastfeeding on cognitive development of infants born small for gestational age. Acta Pediatr. 2002; Vol. 91: 267-74.
78. Rees E.M., Lee J., Thiele D.J. Mobilization of intracellular copper stores by the CTR2 vacuolar copper transporter. J Biol Chem. 2004; Vol. 279: 54221-9.
79. Rubino J.T., Franz K.J. Coordination chemistry of copper proteins: how nature handles a toxic cargo for essential function. J Inorg Biochem. 2012; Vol. 107: 129-43.
80. Schogor A.L., Palin M.F., Santos G.T. et al. Mammary gene expression and activity of antioxidant enzymes and oxidative indicators in the blood, milk, mammary tissue and ruminal fluid of dairy cows fed flax meal. Br J Nutr. 2013; Vol. 110. P. 1743-1750.
81. Sharp P.A. CTR1 and its role in body copper homeostasis. Int J Biochem Cell Biol. 2003; Vol. 35: 288-91.
82. Shavlovski M.M., Chebotar N.A., Konopistseva L.A. et al. Embryotoxicity of silver ions is diminished by ceruloplasmin: further evidence for its role in the transport of copper. Biometals. 1995; Vol. 8: 122-8.
83. Steegers-Theunissen R.P. Folate metabolism and neural tube defects: a review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995; Vol. 61: 39-48.
84. Suchy F.J., Sokol R.J., Balistreri W.F. Liver Disease in Children: Copper Metabolism and Copper Storage Disorders. Cambridge : Cambridge University Press, 2014. P. 487-492.
85. Tanner M.S. Role of copper in Indian childhood cirrhosis. Am J Clin Nutr. 1998; Vol. 67: 1074S-81S.
86. Turski M.L., Brady D.C., Kim H.J. et al. A novel role for copper in Ras/mitogen-activated protein kinase signaling. Mol Cell Biol. 2012; Vol. 32: 1284-95.
87. Vasak M., Meloni G. Chemistry and biology of mammalian metallothioneins. J Biol Inorg Chem. 2011; Vol. 16. P. 1067-1078.
88. Vashchenko G., MacGillivray R.T.A. Multi-copper oxidases and human iron metabolism. Nutrients. 2013; Vol. 5: 2289-313.
89. Wooten L., Shulze R.A., Lancey R.W. et al. Ceruloplasmin is found in milk and amniotic fluid and may have a nutritional role. J Nutr Biochem. 1996; Vol. 7: 632-9.
90. Zaitsev V.N., Zaitseva I., Papiz M., Lindley P.F. An X-ray crystallographic study of the binding sites of the azide inhibitor and organic substrates to ceruloplasmin, a multi-copper oxidase in the plasma. J Biol Inorg Chem. 1999; Vol. 4: 579-87.
91. Zavaleta N., Lanata C., Butron B. et al. Effect of acute maternal infection on quantity and composition of breast milk. Am J Clin Nutr. 1995; Vol. 62: 559-63.
92. Zhou P., Thiele D.J. Copper and gene regulation in yeast. Biofactors. 1993; Vol. 4: 105-15.
17
