CC BY
38
Для корреспонденции
Скидан Игорь Николаевич - кандидат медицинских наук, руководитель научного отдела компании ООО «Бибиколь-Рус» Адрес: 141006, г. Мытищи, Олимпийский проспект, вл. 29, стр. 2 Телефон: (495) 926-06-26, доб. 231 E-mail: med_adviser@bibicall.ru
И.Н. Скидан1, К.С. Казначеев2, А.Е. Гуляев3
Холестерин - эссенциальный компонент молочных смесей для питания ребенка раннего возраста?
1 Компания ООО «Бибиколь-Рус», Московская область, Мытищи
2 ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России
3 Центр наук о жизни «Назарбаев Университет», Астана, Республика Казахстан
1 BibicaLL RUS Ltd., Moscow Region, Mytichshi
2 Novosibirsk State Medical University
3 Center for Life Sciences «Nazarbayev University», Astana, Republic of Kazakhstan
Общепризнано, что грудное молоко (ГМ) является идеальным питанием для новорожденных. Именно состав ГМ может дать принципиальные ориентиры для совершенствования ингредиентного состава адаптированных детских смесей (формул). Одной из основных частей ГМ является молочный жир. Хотя функциональные возможности всего спектра жиров еще не полностью понятны, уже известно, что различные липиды, представленные в материнском молоке, могут модулировать функции желудочно-кишечного тракта, метаболизм липопротеи-нов, состав и функции клеточных мембран, а также многочисленные сигнальные пути в организме ребенка. В настоящей работе мы попытались представить свидетельства того, что холестерин (ХС) является одним из важнейших компонентов питания ребенка. Между тем практически во всех детских формулах, разработанных на основе как коровьего, так и козьего молока, в качестве жирового компонента используют растительные масла, т.е. в них присутствуют фитостерины, а не ХС, как в ГМ. Как известно, ГМ является богатым источником ХС, и фитостерины заменить его не могут. Поэтому ребенок на искусственном вскармливании не получает ХС с питанием в адекватном количестве, что может повлиять на его оптимальное развитие и долгосрочный эффект программирования метаболизма ХС. Мы предлагаем для обсуждения положение о важности присутствия ХС в заменителях женского молока. Прикладное значение данного положения сводится к необходимости оптимизации жирового компонента заменителей ГМ путем введения в него молочного жира, содержащего ХС. На сегодняшний день по-прежнему недостаточно убедительных доказательств преимуществ добавления ХС-содержащих компонентов в смеси для детского питания, но на настоящем этапе уже есть основания для критического обсуждения и пересмотра состава функциональных компонентов заменителей ГМ.
Ключевые слова:холестерин, растительные стерины, эпигенетическое регулирование, программирование, адаптированные молочные смеси
It is recognized that breast milk is the ideal food for newborns. Indeed breast milk can provide basic guidelines to improve the composition of ingredients in adapted infant
Cholesterol - an essential component of infant milk formulae?
I.N. Skidan1, K.S. Kaznacheev2, A.E. Gulyaev3
formulae. One of the main parts of breast milk is milk fat. Although the exact functionality of the entire spectrum of fat is not yet fully understood, it is known that various lipids present in breast milk, can modulate functions of the gastrointestinal tract, the lipoprotein metabolism, the structure and function of cell membranes, as well as many signal pathways in the infant's organism. In this paper we tried to present evidence that dietary cholesterol (CHOL) is a very important component of the infant's nutrition. Meanwhile, almost all infant formulae, both cow and goat milk based, use nearly only vegetable oils as their fat component providing phytosterols, rather than CHOL as in breast milk. It is known that breast milk is a rich source of CHOL and phytosterols cannot perform the functions of CHOL. One can imagine that when the infant is transferred to artificial feeding with such formulae, and denied the opportunity to receive dietary CHOL in any useful amounts, this may affect outcomes like optimal child development, and may have a major long-term 'programming' effect on the metabolism of CHOL. We propose to discuss the thesis of the great importance of the presence of CHOL in infant formulae. The applied value of this thesis is the need to optimize the fat component of breast milk substitutes by introducing CHOL, for example, in the composition of milk fat. Although it is clear that compelling evidence of the potential benefits of adding various sources of CHOL infant formula is insufficient, at this stage, there is cause for a critical discussion and review of the composition of functional components of breast milk substitutes. Keywords: cholesterol, plant sterols, epigenetic regulation, long-term 'programming', adapted infant formulae
В настоящее время очевидно, что питание оказывает существенное влияние на развитие человека на протяжении всего онтогенеза. Это влияние, в том числе, определяется способностью индуцировать на молекулярном уровне так называемые транзиторные и/или стабильные эпигенетические модификации в клетках человека, проявляющиеся в изменении профиля экспрессии (активности) генов. В этом процессе определяющим является воздействие пищевых и так называемых функциональных компонентов пищи, которые индуцируют сигналы, усиливающие или, наоборот, ослабляющие активность генов [1]. Изменение активности генов имеет, как правило, обратимый характер и не затрагивает оригинальную последовательность нуклеотидов в ДНК. Известно несколько эпигенетических механизмов, изменяющих активность генов: метилирование нуклеиновых кислот, модификация белков-гистонов или негистоновых белков хроматина, интерференция неко-дирующих РНК [2-4]. Эпигенетическая модификация генов приобретает принципиально важное значение в наиболее уязвимые периоды онтогенеза человека, прежде всего в антенатальном и раннем постнатальном
О
периодах развития. Питание беременной женщины, равно как характер питания ребенка в раннем возрасте (особенно тип вскармливания ребенка первого года жизни) формируют определенные эпигенетические пути регуляции сигнальных каскадов, участвующих в процессах, контролирующих клеточную пролиферацию, дифференцировку тканей и органов, а также многие этапы обмена веществ и энергии, механизмы регуляции воспаления, иммунного ответа и др. На рис. 1 представлена схема реализации механизмов метаболического и иммунного программирования под влиянием различных компонентов пищи.
Эпигенетические изменения, происходящие под влиянием питания, могут существенно влиять на дальнейшее развитие ребенка и риски возникновения целого ряда заболеваний детей и взрослых, в том числе ожирения, аллергических реакций, сердечно-сосудистых заболеваний и других хронических неинфекционных заболеваний, которые снижают качество жизни, приводя к ранней инвалидизации и смерти (рис. 2) [5].
Общепризнано, что грудное молоко (ГМ) является идеальным питанием для новорожденных в силу того,
О
о
Эпигенетические модификации:
• Метилирование нуклеиновых кислот
• Модификация белков-гистонов
• Модификация негистоновых белков хроматина
• Интерференция некодирующих РНК
Компоненты питания:
• Фолиевая кислота
• Антиоксиданты
• Витамин D
• ПНЖК
• КЦЖК
• Пребиотики
• Пробиотики
• Компоненты мембраны молочного жира
• Нуклеотиды, холин, таурин, L-карнитин
Метаболизм:
• Рост
• Масса тела
• Регуляция аппетита
• Ожирение
Иммунная система:
• Функция Т-клеток
• Астма
• Аллергические заболевания
Рис. 1. Компоненты пищи, способные влиять на реализацию механизмов метаболического и иммунного программирования у человека [1]
Рис. 2. Эпигенетические изменения, происходящие под влиянием окружающей среды (в том числе питания), их возможное влияние на развитие ребенка и риски возникновения целого ряда заболеваний детей и взрослых [91]
СТИМУЛЫ В КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ ОНТОГЕНЕЗА
Питание (дефицит или избыток пищевых веществ, микро- и макроэлементов), экология (токсины), стресс, температура, лекарства, алкоголь, курение, сопутствующие заболевания матери (ожирение, сахарный диабет и т.д.)
ПЕРИОДЫ:
• Бластогенез
• Эмбриональный
• Фетальный (плодный)
ПЛАЦЕНТА:
• Структура и функция
• Доступность гормонов
• Микроокружение плода
• Плацентарная васкуляризация
• Активаность сигнала тТОИ
ПЛОД:
• Фетальная гипоксия
• Нарушение регуляции фетального исулиноподобного фактора роста-1 и ортиколиберина
Тип питания новорожденного (грудное вскармливание иэ детские смеси)
изменение активности генов Ребенок:
Изменение экспрессии (активности) генов -ферменты, ионные каналы, рецепторы, транспортеры, сигнальные молекулы, белки цитоскелета, факторы роста и т.д.
Метаболическое и иммунное программирование
нэнни
ФИЗИЧЕСКАЯ РОСТ АППЕТИТ ПИЩЕВОЕ РАСХОД
АКТИВНОСТЬ И РАЗВИТИЕ ПОВЕДЕНИЕ ЭНЕРГИИ
Влияние на дальнейшее развитие ребенка и риски возникновения целого ряда заболеваний детей и взрослых, в том числе ожирения, аллергических , сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний
что оно адаптировано к физиологическим потребностям ребенка в энергии и пищевых веществах. Кроме того, ГМ имеет в своем составе широкий спектр биологически активных веществ: факторов роста, цитокинов, иммуноглобулинов, лактоферрина, иммунокомпетент-ных клеток, нуклеотидов, микроРНК, необходимых не только для оптимального роста и развития, но и для формирования здоровья ребенка. Одним из самых значимых компонентов ГМ является молочный жир, представляющий большую группу разнообразных по структуре природных органических соединений. До введения прикорма больше половины от всей потребности ребенка в энергии покрывается за счет жирового компонента ГМ. Кроме того, жиры ГМ участвуют в регулировании проницаемости клеточных мембран, создании межклеточных контактов, синтезе и регулировании активности ферментов, передаче нервного импульса, в акте мышечного сокращения, иммунохимических процессах и др. Принимая во внимание важную роль молочного жира во многих структурных и метаболических про-
цессах, происходящих в организме, можно заключить, что он прямо и/или опосредованно может быть вовлечен в программирование функционирования различных органов и систем ребенка.
В составе молочного жира ГМ отмечено преобладание (до 98%) триглицеридов, содержащих насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты, соединенные эфирными связями с молекулой глицерина [6]. Триглицериды равномерно распределены по всему объему молока в виде так называемых жировых глобул. Насыщенные жирные кислоты составляют примерно половину от всего молочного жира, с массовой долей основного представителя группы - пальмитиновой кислоты (С16:0) -23% [7]. Среди мононенасыщенных жирных (МНЖК) кислот ГМ основной является олеиновая кислота (18:1, ю-9), составляющая до 40% от суммы жирных кислот [8]. Помимо того, женское молоко содержит эссенциальные полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), такие как линолевая кислота (С18:2, ю-6) - 15% и альфа-линолено-вая (С18:3, ю-3) - 0,35% [7]. В результате ферментатив-
ного преобразования в организме они превращаются в арахидоновую (АК, C20:4, ю-6) и эйкозапентаеновую кислоты (ЭПК, C20:5, ю-3); последняя в дальнейшем способна преобразовываться до докозагексаеновой кислоты (ДГК, С22:6, ю-3). Младенцы, находящиеся на естественном вскармливании, получают ПНЖК с молоком матери, концентрация которых может варьироваться в широких пределах. Дети на искусственном вскармливании получают ПНЖК из заменителей грудного молока (ЗГМ). Такие представители ПНЖК, как АК, ЭПК и ДГК, важны для регулирования роста, иммунных функций, двигательной активности, зрения, когнитивного развития у новорожденных. Описана способность ПНЖК индуцировать эпигенетические модификации, изменяющие экспрессию генов на уровне изолированных клеток крови человека [9]. В недавно опубликованном обзоре литературы приведены современные данные о влиянии жирных кислот на эпигенетические процессы в системе in vitro и in vivo и роли эпигенетики в метаболизме липидов [10].
Помимо триглицеридов жировой компонент ГМ содержит небольшое количество свободных жирных кислот и так называемые функциональные липиды - фосфо-липиды (1,3%) и холестерин (ХС - 0,4%) [11, 12]. Гли-церофосфолипиды (фосфатидилхолин, фосфатидили-нозитол, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин) и сфинголипиды (сфингозин, церамиды, сфингомиелин) являются двумя основными группами функциональных липидов, принадлежащих к классу фосфолипидов. Установлено, что фосфолипиды и большая часть ХС находятся в мембранах, окружающих жировые глобулы молока. По сути, мембрана молочного жира является уникальной природной трехслойной структурой, которая не присутствует в растительных маслах [13]. Функциональные липиды, входящие в состав мембраны жировой глобулы материнского молока, играют важную роль в развитии головного мозга и органов зрения у детей [14-16].
В случае перевода ребенка на смешанное или на искусственное вскармливание важно, чтобы композиция веществ в ЗГМ была максимально приближена к составу материнского молока. Если говорить о жировом компоненте ЗГМ, от его количества и качества могут зависеть как рост и развитие новорожденного, так и риски возникновения целого ряда заболеваний детей и взрослых.
Сегодня можно констатировать, что профиль липидов крови зависит от типа вскармливания новорожденных. В качестве примера приведем многомерный анализ профиля липидов в крови детей первого полугодия жизни (рис. 3). В этом анализе точно выявлено различие между группами детей, находящихся на грудном и искусственном вскармливании. Следует отметить, что на сегодняшний день нет четкого понимания того, какой липидный профиль в крови новорожденных, получающих ЗГМ, следует считать предпочтительным (оптимальным). Несмотря на очевидную необходимость таких знаний, изучить липидный профиль, в частности
минорные жировые компоненты, сложно, так как это сопряжено с определенными этическими трудностями, возникающими в ходе подготовки и проведения такого рода исследований у детей.
В настоящее время изготовители детского питания с различной эффективностью решают задачу приближения состава ЗГМ к материнскому молоку. Например, уже более двух десятилетий считается обыденной практикой вносить в детские смеси определенное количество АК и ДГК. При этом учитывается важность сохранения оптимального баланса концентраций АК и ДГК в смесях, так как сдвиг в пользу одного из этих компонентов может существенно отразиться на биологическом потенциале другого [17]. Имеются практические наработки по оптимизации жирового компонента путем включения в ЗГМ смеси триглицеридов особой структуры с высоким содержанием пальмитиновой кислоты в sn-2-по-ложении в молекуле триглицерида, аналогичного ГМ. Такая конфигурация липидов в ЗГМ, по мнению специалистов, может оказывать определенное положительное влияние на эффективность всасывания жиров [18]. Однако, несмотря на достигнутый определенный прогресс, жировой состав ЗГМ все еще существенно отличается от материнского молока. Это же утверждение в полной мере относится и к ХС, при этом вопрос о его содержании в молочной смеси, подобной или приближающейся по составу к ГМ, большинство производителей продуктов для вскармливания детей первого года жизни пока игнорирует.
Стерины (стеролы) представляют большую группу алициклических природных спиртов, являющихся составной частью фракции липидов животного и растительного происхождения (рис. 4). Основным стерином в организме высших животных является ХС. Гомеостаз ХС в организме млекопитающих поддерживается различными механизмами: адсорбцией экзогенного ХС в кишечнике, эндогенным синтезом ХС de novo, участием ХС в синтезе желчных кислот, экскрецией ХС с калом [19]. Концентрация ХС, равномерно или избирательно накапливающегося в организме, зависит от структурно-функциональных особенностей органов
8 6 4 2
2± 0 "-2 -4 -6
R2X[1] = 0,117
R2X[2] = 0,139
0 t[1]
Ellipse: Hotelling's T2 (95%)
Рис. 3. Метод регрессии частных наименьших квадратов: липид-ный профиль детей (возраст 3 мес, п=241) на грудном (темные символы) и искусственном вскармливании (светлые символы), Q2=0,816 [92]
Холестерин (животные)
Кампестерин (растения)
H3C 31
HC
Брассикастерин (растения/моллюск)
H3C 3i HC
Ситостерин (растения)
Стигмастерин (растения)
Рис. 4. Структура стеринов, в том числе стерина животного происхождения (холестерин), являющегося эссенциальным компонентом клеточных мембран высших животных, и растительных стеринов (кампестерин, брассикастерин, ситостерин и стигмасте-рин), являющихся важными элементами оболочки растений [93]
и тканей. По некоторым оценкам, в ткани головного мозга содержится наибольшее количество ХС (15-20 мг/г) по сравнению с другими тканями организма (~2 мг/г) [20]. Интересно отметить, что у человека от 70 до 90% всего ХС в центральной нервной системе находится в составе миелиновых оболочек, покрывающих аксоны нейронов. Хорошо известно высокое содержание ХС в клетках надпочечников, пенистых клетках, гепатоци-тах и адипоцитах, выступающих структурной основой жировой ткани.
Если у млекопитающих основным стерином липид-ной фракции является ХС, в растениях стерины (фи-тостерины) представлены в виде смеси различных соединений. Основными представителями стеринов растительного происхождения являются ситостерин и кампестерин [21]. Кроме этих фитостеринов, в растениях обнаружены стигмастерин, брассикастерин, кам-пестерин и их эфиры [22]. Овощи, фрукты, ягоды, злаковые культуры и орехи содержат много разнообразных индивидуальных фитостеринов [23].
В периоды новорожденности и младенчества, характеризующиеся наиболее интенсивным ростом1, организму ребенка требуется большее количество ХС на единицу массы тела, чем взрослому. ХС необходим для построения и обеспечения структурной устойчивости клеточных мембран, мембран внутриклеточных органелл, координации различных процессов в клетке. Также этот липид необходим для формирования и поддержания структуры особых участков плазматической мембраны (микродоменов), влияющих на ее текучесть, а также для сборки сигнальных молекул, перемещения мембранных белков, рецепторов и т.д. [24, 25]. В организме человека ХС является предшественником
различных эссенциальных соединении, в том числе стероидных гормонов, витамина D, желчных кислот и др. Кроме этого, ХС вовлечен в регуляцию многих функции головного мозга, таких как синаптическая передача, передача сигналов от различных факторов роста и т.д. [26-28]. Известно, что примерно 90% всего метаболизи-рованного в организме взрослого человека ХС используется для синтеза желчных кислот (~500 мг/сут) [29]. Человек способен синтезировать собственный эндогенный ХС из молекул-предшественников, равно как получать с продуктами питания животного происхождения экзогенный ХС.
Грудное молоко («золотой стандарт» для вскармливания новорожденных) является богатым источником ХС. Уровень концентрации ХС в ГМ подвержен значительным индивидуальным колебаниям [30]. В зависимости от методов измерения концентрации ХС в ГМ, по разным данным, составляет: 15 мг/деньхл [31], 31 мг/100 см3 (молозиво) и 16 мг/100 см3 (зрелое молоко) [32], 10-18 мг/100 см3 [33], 6,5-18,4 мг/100 см3 [34], 3,36-12,98 мг/100 см3 [35], 9,5-29 мг/100 мл [36], 100-150 мг/л [37]. Кроме ХС, в молоке могут обнаруживаться продукты его метаболизма, а также стерины растительного происхождения, однако их концентрация примерно в 20 раз ниже, чем ХС [38].
В 1970-х гг. в одном из первых исследований на животных была установлена обратная корреляция между концентрацией ХС в молоке крыс и его уровнем в плазме крови взрослых особей, вскормленных молоком [39]. Считается, что эти данные стали отправной точкой в построении гипотезы о влиянии ГМ на метаболизм ХС у человека во взрослом возрасте. В клинических исследованиях определен более высокий средний уровень ХС в плазме крови у детей, находящихся на естественном вскармливании, по сравнению с этим показателем у детей на искусственном вскармливании [40-42]. Показано, что индивидуумы, вскормленные ГМ, имели средний уровень ХС в крови во взрослом состоянии ниже, по сравнению с теми, кто получал ЗГМ [43]. В экспериментах in vivo показано, что экзогенный ХС, входящий в состав корма животных, подавлял мевалонатный синтез и синтез эндогенного ХС путем ингибирова-ния активности 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим-А редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) [44, 45]. У взрослых установлен уровень ГМГ-КоА-редуктазы ХС, поступающего с пищей (с использованием радиоактивных меток), а также влияние экзогенного ХС на эндогенный его синтез. У детей грудного возраста метаболизм и регуляция ХС до сих пор изучены мало. Экзогенный ХС является одним из ключевых факторов, оказывающих влияние на уровень и синтез общего ХС в плазме крови у детей раннего возраста [46]. Полагают, что поступление ХС в организм ребенка, находящегося на грудном вскармливании, программирует его адекват-
HO
HO
1 В возрасте от 0 до 6 мес ребенок растет на 1,5-2,5 см/мес и набирает по 140-200 г/нед; от 6 до 12 мес ребенок растет при-
мерно на 1 см/мес и набирает 85-140 г/нед.
ный эндогенный синтез и способствует более эффективному регулированию обмена ХС в зрелом возрасте [47-49]. Предполагается наличие эпигенетических механизмов, влияющих на уровень эндогенного ХС. В качестве примера можно рассмотреть работу, в которой изучали взаимосвязь между профилем липидов сыворотки крови у детей раннего возраста и метилированием ДНК внеклеточного белка фактора некроза опухоли, влияющего на метаболизм липидов, и уровнем белка лептина, влияющего на энергетический обмен [50]. Авторы сделали заключение, что уровень общего ХС и холестерина липопротеинов высокой плотности у детей раннего возраста ассоциируется с эпигенетически детерминированным метаболическим программированием, которое предопределяет риск развития сердечно-сосудистых заболеваний во взрослой жизни. В другой работе in vitro показано, что при снижении концентрации витамина B12 в модельной системе происходит индукция биосинтеза ХС адипоцитами за счет снижения клеточного уровня S-аденозилметио-нина и модулирования метилирования генов SREBF1 и LDLR, регулирующих синтез ХС [51]. Известно, что S-аденозилметионин - один из ключевых коферментов, вовлеченных в цикл метилирования с витамином В12 и участвующих в реакциях переноса метильных групп в организме человека. В другом исследовании было показано, что эпигенетические модификации в ранее неизвестных локусах генов ABCG1, MIR33B/SREBF1 и TNIP1 способны активировать механизмы, приводящие к нарушениям уровня липидов в крови [52]. Специальная коррекция активности этих генов чрезвычайно перспективна для предотвращения развития заболеваний, связанных с нарушением обмена липидов. Таким образом, изменение профиля липидов в крови у новорожденных, в частности изменение концентрации ХС, может быть стимулом для индукции эпигенетических изменений, влияющих на реализацию механизмов метаболического программировании.
От количества и качества жира в питании ребенка первых лет жизни будут зависеть его нормальный рост и развитие, а также риски возникновения целого ряда заболеваний детей и взрослых. В ранних работах показано, что биохимический фенотип детей первого года жизни существенно отличается в различных группах и в основном зависит от типа вскармливания [53-60]. Например, в крови детей, находящихся на естественном вскармливании, выявлены более высокие уровни сложных эфиров холестерина CE(16:0) и CE(20:4), ю-3 и ю-6 ПНЖК [53], общего ХС [54-58] и липопротеинов низкой плотности [59], равно как более низкие уровни липопротеинов высокой плотности [60], по сравнению с показателем детей, получавших ЗГМ. Профиль сте-ринов, содержащихся в ЗГМ, зависит и от типа, и от количества жиров, используемых в их производстве [61]. Применение технологии приготовления ЗГМ, позволяющей сохранять молочный жир, способно оставить неизменными компоненты мембран жировых глобул молока, являющихся богатым источником функциональ-
ных липидов, в том числе ХС. Соответственно, наличие молочного жира, в частности ХС, в детских смесях в целом приближает профиль их стеринов к ГМ.
Стерины животного и растительного происхождения утилизируются в организме человека с различной степенью эффективности. В просвет тонкой кишки взрослого человека ХС поступает с жирами, присутствующими в рационе питания (~400 мг/день), и желчью (~1 г/день). В кишечнике ХС адсорбируется не полностью: примерно половина от его общего количества проникает в клетки эпителия тонкой кишки, а оставшаяся часть выводится с калом. Биодоступность ХС характеризуется высокой вариабельностью и в значительной степени зависит от индивидуальных различий метаболизма и генетических факторов. При поступлении ХС с пищей доля всасывания может достигать 75% [62]. Дополнительные метильные или этильные группы в цепи стеринов растительного происхождения ассоциируются с плохим всасыванием этих липидов в кишечнике человека (по сравнению с ХС) [63]. Чем длиннее боковая цепь фитостерина, тем менее эффективно он всасывается в кишечнике вследствие повышения гидрофобности молекулы [64]. Всасывание некоторых фитостеринов в кишечнике не превышает 20%, в частности кампес-терола (~20%), ситостерина (~5%) [65]. В другой работе было показано, что уровень фитостеринов в крови у взрослых людей определяется в диапазоне 0,1-0,14% от уровня ХС [66]. Низкая усвояемость стеринов растительного происхождения является своего рода защитной реакцией от возможного встраивания их в цитоплаз-матические мембраны клеток животных и возможного замещения и/или нарушения их нормального функционирования. Еще в одной работе было показано, что только 1,5% ситостерина способно усваиваться в организме человека при потреблении с пищей от 240 до 320 мг стеринов [67]. Считается, что растительные стерины практически не участвуют в клеточном метаболизме человека, однако они могут конкурировать с ХС за включение в состав мицелл в просвете кишки и тем самым снижать возможность адсорбции ХС в кишечнике [67-70]. В течение последних десятилетий происходила последовательная детальная расшифровка того, как происходит адсорбция ХС в кишечнике на молекулярном уровне. Сегодня можно говорить, как минимум о трех фазах этого процесса: 1) солюбилизация ХС в просвете тонкой кишки; 2) перемещение ХС через апикальную мембрану энтероцитов внутрь клетки; 3) внутриклеточный метаболизм ХС для включения в хиломикроны, которые путем экзоцитоза способны проникать в лимфатическую систему [71]. На рис. 5 в схематичном виде представлен внутриклеточный трафик ХС и его взаимодействие с внутриклеточными органеллами, ответственными за внутриклеточную компартментализацию.
Установлено, что всасывание стеринов в кишечнике строго контролируется и регулируется при помощи ключевых белков, расположенных на выростах апикальной мембраны энтероцитов, образующих так называемую щеточную кайму. В щеточной кайме слизистой по-
верхности энтероцитов (или гепатоцитов) находятся системы переносчиков (в частности белок NPC1L1 -Niemann-Pick C1-like-1), ответственных за облегченный трансмембранный транспорт ХС внутрь клеток. Этот транспортный белок содержит трансмембранную спиральную область SSD (sterol-sensing domain, SSD), которая несколько раз пронизывает мембрану клеток [72, 73]. Следует отметить, что в экспериментах in vitro на моделях NPC1L1-зависимого транспорта стеринов было показано, что NPC1L1 способен различать стерины растительного и животного происхождения [74-77]. Помимо этого, существует белок-транспортер ABCG5/G8, имеющий обратную функцию - активный перенос ХС и фитостеринов обратно в просвет кишки для выведения из организма. В исследовании на мышах, дефектных по ABCG8, продемонстрировано увеличение лимфатического транспорта ХС и ситостанола на ~ 40 и 500% соответственно [78]. На трансгенных животных с чрезмерной экспрессией ABCG5 и ABCG8 в кишечнике и печени
Рис. 5. Внутриклеточный трафик холестерина и его взаимодействие с клеточными органеллами, ответственными за компарт-ментализацию в энтероцитах [94]
ABCG5 и ABCG8 - транспортеры (в кишечнике и печени), которые функционируют на апикальной части мембраны клеток в качестве белков, ответственных за вынос адсорбированных стеринов из клеток; полипептид АР0В48 служит для упаковки адсорбированных липидов в процессе формирования хило-микронов; при поступлении липидов в эндоплазматический ретикулум (ЭПР) полипептид АРОВ взаимодействует с микро-сомальным белком переносчиком триглицеридов (МТР); в ЭПР ацетил-коэнзим А холестерин ацилтрансфераза (изоформа АСАТ2) катализирует превращение внутриклеточного холестерина в эфиры холестерина. Далее частицы экспортируются из ЭПР с помощью СОРИ-пузырьков, которые образуют своеобразную мембранную структуру для облегченного транспорта в лимфатические сосуды на базолатеральной стороне эпителия.
установлено снижение усвоения ХС из пищи примерно на 50% и значительное, более чем в 5 раз, увеличение секреции билиарного ХС в организме мышей. Кроме этого, наблюдалось значительное увеличение экскреции (в 3-6 раз) стерина с фекалиями и увеличение синтеза (в 2-4 раза) ХС в гепатоцитах трансгенных животных. Синтез ХС у трансгенных животных замедлялся с повышением его уровня в печени, вызванного потреблением корма с высоким содержанием этого компонента. Таким образом, увеличение экспрессии транспортеров ABCG5 и ABCG8 приводит к избирательной секреции билиарного стерина и уменьшению всасывания ХС в кишечнике. Это ведет к селективному увеличению экскреции стеринов и, как следствие, к компенсаторному увеличению синтеза ХС в организме экспериментальных животных [79]. В нормальных условиях интегрированная работа кишечных и печеночных транспортеров ABCG5/G8 обеспечивает выведение фитостеринов из организма. В частности кишечные транспортеры ABCG5/G8 помогают экскретировать растительные стерины пищи в просвет кишки, предотвращая их попадание (более чем на 95%) в системную циркуляцию. Небольшое количество проникающих в кровоток фитостеринов выводится через ткани печени в желчевыводящие пути при помощи печеночного ABCG5/G8. Транскрипционная регуляция гомеостаза ХС в клетке представлена на рис. 6.
Известно как минимум о двух механизмах регулирования внутриклеточного уровня ХС. Первый механизм сопряжен с транскрипционными факторами подсемейства БРЕВР, которые являются ключевыми регуляторны-ми элементами, способными изменять концентрацию ХС в клетке через модуляцию транскрипции генов, кодирующих ферменты мевалонатного пути. В клетках активность БРЕВР контролируется по принципу обратной связи: чем выше концентрация ХС, тем ниже активность БРЕВР [80]. Второй механизм связан с регуляцией транспорта ХС через плазматическую мембрану из межклеточного пространства. В этом механизме активная роль отведена рецептору липопротеина низкой плотности (LDLР). В случае снижения концентрации ХС повышается концентрация активного БРЕВР, который в свою очередь запускает механизм активация транскрипции гена, кодирующего LDLР. Повышение количеств LDLР на поверхности клетки усиливает перенос ХС внутрь клетки.
Таким образом, транспорт и метаболизм ХС достаточно специфичны, и на этой основе нет возможности рассчитывать на адекватность замены данного субстрата в молочных смесях, предназначенных для вскармливания младенцев, растительными стеринами. Это обстоятельство напрямую связано с проблемой формирования оптимального состава ЗГМ. Безусловно, именно состав ГМ может дать принципиальные ориентиры для совершенствования формулы ЗГМ, при этом сходства продукта с материнским молоком с точки зрения только композиции (белки, жиры, углеводы, витамины, минеральные вещества) явно недостаточно. В наибольшей
Рис. 6. Транскрипционная регуляция гомеостаза холестерина в клетке [95].
^еринчувствительный домен (SSD) белков SCAP и HMG CoAR связывается с белком эндоплазматического ретикулума (ЭПР) Insig при высоких уровнях холестерина (ХС) или его предшественника ланостерола (ЛСТ) соответственно. Связывание с Insig предотвращает транспорт комплекса SCAP-SREBP в COPII-покрытых везикулах к аппарату (комплексу) Гольджи, где активируется транскрипционный фактор SREBP. Следовательно, активации транскрипции генов, кодирующих ферменты мевалонатно-го пути, не происходит. Связывание HMG CoAR с Insig сопровождается их ретротранслокацией и протеосомной деградацией. И наоборот, снижение уровня ХС в клетке способствует быстрой протеасомной деградации Insig, что восстанавливает уровень ХС. Оксистерины (ОХСТ) и жирные кислоты (ЖК) действуют в ядре для активирования транскрипции LXR- и PPAR-зависимых генов соответственно
степени это относится к основному энергетическому компоненту - жирам, обеспечивающим основную часть (45-55%) энергии. Стоит указать, что в нормальных условиях потребление жира с ГМ составляет приблизительно 5,5 кг в первые 6 мес жизни [81]. Хотя точные функциональные возможности всего спектра жиров еще не до конца понятны, уже известно, что различные липиды, представленные в материнском молоке, могут модулировать функции желудочно-кишечного тракта, метаболизм липопротеинов, состав и функции мембран, а также многочисленные сигнальные пути, таким образом заметно влияя на рост и развитие ребенка, здоровье на протяжении взрослой жизни [81].
Становится очевидно, что ХС является очень важным компонентом питания ребенка, особенно в раннем онтогенезе. Есть предположения, что баланс ХС и других функциональных липидов, вероятно, модулирует функции ионных каналов мембран, а также ферментов и рецепторов, связанных с мембранами [82]. Есть основания предполагать, что особенности поступления ХС в организм в раннем детстве предопределяют тип жирового обмена во взрослом состоянии.
В нескольких исследованиях у детей, находящихся на искусственном вскармливании, оценивались возможные риски и выгоды различных уровней ХС. Установлено, что при грудном вскармливании скорость синтеза ХС в 3 раза ниже, чем у детей, которых кормили ЗГМ, содержащих, как известно, чрезвычайно низкий уровень ХС [83-85]. В метаанализе исследований [86, 87] утверждается, что раннее грудное вскармливание может быть связано с более низким уровнем концентрации ХС в крови в дальнейшей жизни (после 16 лет), что будет способствовать снижению распространенности болезней сердечно-сосудистой системы не менее чем на 5%. Действительно, результаты продолжительного исследования состояния здоровья людей, родившихся в первой половине XX в., свидетельствуют о том, что грудное вскармливание связано со снижением риска развития болезней сердечно-сосудистой системы во взрослом возрасте на 10% [88].
Можно представить, что в случае, когда ребенка переводят на искусственное вскармливание, он лишается возможности получать ХС с питанием в адекватном количестве, поскольку практически все жировые
композиции молочных ЗГМ изготовлены на основе растительных масел. В настоящее время в России на коммерческом рынке присутствует ограниченное число смесей, содержащих нативный молочный жир, среди которых адаптированная смесь «НЭННИ», изготовленная на основе цельного молока новозеландских коз. При производстве данной смеси используется соотношение молочного жира и растительных масел 50:50. В формулах на основе как коровьего, так и козьего молока, в которых в качестве основного жирового компонента используют растительные масла, обеспечено преимущественное присутствие фитостеринов, а не ХС, как в ГМ. При этом может быть сформулировано не лишенное оснований предположение, что если жировой компонент ЗГМ состоит преимущественно из растительных жиров и не содержит молочный жир с естественными мембранами жировых глобул молока, проблематично рассчитывать на полноценную реализацию потенциала развития ребенка и формирование оптимального типа метаболизма. Как видно из вышеприведенного материала, фитостерины практически не участвуют (или участвуют с меньшей эффективностью) в метаболизме стеринов в организме человека. Более того, в литературе имеются указания на связь между использованием фитостеринов и возможным повреждением гепатоцитов в монослойной культуре [89, 90].
В качестве резюме изложенного материала доступной литературы для обсуждения предлагается положение об исключительной важности стеринов животного происхождения в ЗГМ. Предполагается, что именно поступ-
ление растительных жиров - фитостеринов - из состава ЗГМ в организм младенца способно стать пусковым механизмом изменения интенсивности синтеза эндогенного ХС, приводящего к принципиальным отличиям метаболизма от такового при грудном вскармливании. При этом допускается возможность перепрограммирования синтеза эндогенного ХС (при недостаточном поступления этого липида с питанием) у детей раннего возраста, что может стать одним из ключевых факторов, влияющих на формирование более высокого уровня ХС во взрослом возрасте. В таком случае важно учитывать, что на данный процесс могут наслаиваться другие коротко- и долгосрочные стимулы (в том числе эпигенетические) во взрослом возрасте, например, неправильный образ жизни, нерациональное питание, курение, низкая физическая активность, сопутствующие заболевания и др. Совокупное влияние перечисленных факторов может привести к значимым отклонениям метаболизма холестерина не только в детском возрасте (наиболее уязвимом периоде онтогенеза), но и во взрослом состоянии.
Прикладное значение данного положения сводится к необходимости оптимизации жирового компонента ЗГМ с введением в него ХС, например, в виде мембран жировых глобул и/или молочного жира. Хотя понятно, что убедительных доказательств потенциальных преимуществ добавления различных источников ХС в адаптированные детские молочные смеси по-прежнему не хватает, уже на настоящем этапе есть основания для критического пересмотра и дополнения состава ЗГМ функциональными липидами, такими как ХС.
Сведения об авторах
Скидан Игорь Николаевич - кандидат медицинских наук, руководитель научного отдела компании ООО «Бибиколь РУС» (Московская область, Мытищи) E-mail: med_adviser@bibicall.ru
Казначеев Константин Сергеевич - кандидат медицинских наук, сотрудник кафедры педиатрии и неонатологии ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: kaznatcheev@mail.ru
Гуляев Александр Евгеньевич - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник центра наук о жизни «Назарбаев Университет» (Астана, Республика Казахстан) E-mail: akin@mail.ru
Литература
Chango А., Pogribny I.P. Considering maternal dietary modulators for epigenetic regulation and programming of the fetal epigenome // Nutrients. 2015. Vol. 7. P. 2748-2 7 70.
Sookoian S., Gianotti T-F., Burgueno A.L., Pirola C.J. Fetal metabolic programming and epigenetic modifications: a systems biology approach // Pediatr. Res. 2013. Vol. 73, N 4. P. 531-542. Ruchat S.M., Bouchard L., Hivert M.F. Early infant nutrition and metabolic programming: what are the potential molecular mechanisms? // Curr. Nutr. Rep. 2014. Vol. 3. P. 281-288. Jane L., Adkins T., Ozanne S.E. Mechanisms of early life programming: current knowledge and future directions // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 94, Suppl. P. 1765-1771.
Нетребенко О.К., Украинцев С.Е., Дубровская М.И. Профилактическая медицина: питание младенца и программиро-
10.
вание // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016. № 2. С. 124-132.
Hamosh H., Bitman J., Wood D.L. et al. Lipids in milk and the first steps in their digestion // Pediatrics. 1985. Vol. 75. P. 146-150. Guo M. Human milk biochemistry and infant formula // Manufacturing Technology. Cambridge, UK : Elsevier, 2014. P. 261. Martin C.R., Ling P-R., Blackburn G.L. Review of infant feeding: key features of breast milk and infant formula // Nutrients. 2016. Vol. 8, N 5. P. 279-290.
Bouwens M., van de Rest O., Dellschaft N. et al. Fish-oil supplementation induces antiinflammatory gene expression profiles in human blood mononuclear cells // Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 90. P. 415-424. Burdge G.C., Lillycrop K.A. Fatty acids and epigenetics // Curr. Opin. Nutr. Metab. Care. 2014. Vol. 17, N 2. P. 156-161.
6
2
7.
3
9.
11. Jensen R.G. The lipids of human milk. Boca Raton : CRC Press, 1989. P. 43-59.
12. Jensen R.G., Ferris A.M., Lamni-Keefe C.J. et al. Lipids of bovine and human milks: a comparison // J. Dairy Sci. 1990. Vol. 73. P. 223-240.
13. Contarini G., Povolo M. Phospholipids in milk fat: composition, biological and technological significance, and analytical strategies // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14, N 2. P. 2808-2831.
14. Tanaka K., Hosozawa M., Kudo N. et al. The pilot study: sphingomyelin-fortified milk has a positive association with the neurobehavioural development of very low birth weight infants during infancy, randomized control trial // Brain Dev. 2012. Vol. 35. P. 45-52.
15. Jimenez-Flores R., Brisson G. The milk fat globule membrane as an ingredient: why, how, when? // Dairy Sci. Technol. 2008. Vol. 88, N 1. P. 5-18.
16. Lapillonne A. Enteral and parenteral lipid requirements of preterm infants // World Rev. Nutr. Diet. 2014. Vol. 110. P. 82-98.
17. Hadley K.B., Ryan A.S., Forsyth S. et al. The essentiality of ara-chidonic acid in infant development // Nutrients. 2016. Vol. 8, N 4. P. 216.
18. Боровик Т.Э., Семенова Н.Н., Лукоянова О.Л. и др. К вопросу о возможности использования козьего молока и адаптированных смесей на его основе в детском питании // Вопр. соврем. педиатрии. 2013. Т. 12, № 1. С. 8-16.
19. Wang D.Q.-H. Regulation of intestinal cholesterol absorption // Annu. Rev. Physiol. 2007. Vol. 69. P. 221-228.
20. Dietschy J.M., Turley S.D. Thematic review series: brain Lipids. Cholesterol metabolism in the central nervous system during early development and in the mature animal // J. Lipid Res. 2004. Vol. 45, N 8. P. 1375-1397.
21. Ling W. Dietary phytosterols: a review of metabolism, benefits and side effects // Life Sci. 1995. Vol. 57. P. 195-206.
22. Lindsey K. Importance of plant sterols in pattern formation and hormone signaling // Trends Plant Sci. 2003. Vol. 8. P. 521-525.
23. Piironen V., Toivo J., Puupponen-Pimia R. et al. Plant sterols in vegetables, fruits and berries // J. Sci. Food Agric. 2003. Vol. 83. P. 330-337.
24. Korade Z., Kenworthy A.K. Lipid rafts, cholesterol, and the brain // Neuropharmacology. 2008. Vol. 55, N 8. P. 1265-1273.
25. Pike L.J. The challenge of lipid rafts // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50, suppl. P. 323-328.
26. Adams J.S., Hollis B. Vitamin D: synthesis, metabolism, and clinical measurement // Disorders of Bone and Mineral Metabolism / eds F.L. Coe, M.J. Favus. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2002. P. 159.
27. Lippincott W., Wilkins W., Harvey F. et al. Biochemistry. 3rd ed. Baltimore : Lippincott Williams and Wilkins, 2005. P. 235-238.
28. Dietschy J.M., Turley S.D. Cholesterol metabolism in the central nervous system during early development and in the mature animal // J. Lipid Res. 2004. Vol. 45. P. 1375-1397.
29. Russell D.W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis // Annu. Rev. Biochem. 2003. Vol. 72. P. 137-174.
30. Kowalewska-Kantecka B. Breastfeeding - the gold standard of infant nutrition // Gastroenterol. Hepatol. Child Feed. 2007. Vol. 9. P. 65-68.
31. Hamosh M. Fat needs for term and preterm infants // Nutrition during Infancy / eds R.C. Tsang, B.L. Nichols. Philadelphia : Hanley and Belfus,. 1988. P. 133-159.
32. Emmett P.M., Rogers I.S. Properties of human milk and their relationship with maternal nutrition // Early Hum. Dev. 1997. Vol. 49, suppl. P. 7-28.
33. Kallio M.J.T., Siimes M.A., Perheentupa J. et al. Cholesterol and its precursors in human milk during prolonged exclusive breastfeeding // Am. J. Clin. Nutr. 1989. Vol. 50. P. 782-785.
34. Scopesi F., Zunin P., Mazzella M. et al. 7-ketocholesterol in human and adapted milk formulas // Clin. Nutr. 2002. Vol. 21. P. 379384.
35. Kamelska A.M., Pietrzak-Fiecko R., Bryl K. Variation of the cholesterol content in breast milk during 10 days collection at early stages of lactation // Acta Biochim. Pol. 2012. Vol. 59, N 2. P. 243-247.
36. Ramalho H.M., Casal S., Pinto-Oliveira M.B. Total cholesterol and desmosterol contents in raw, UHT, infant formula powder and human milks determined by a new fast micro-HPLC method // Food Anal. Methods. 2011. Vol. 4. P. 424-30.
37. Clark R.M., Ferris A.M., Fey M.B. et al. Changes in the lipids of human milk from 2 to 16 weeks postpartum // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1982. Vol. 3. P. 311-315.
38. Alvarez-Sala A., Garcia-Llatas G., Barbera R. et al. Determination of cholesterol in human milk: an alternative to chromatographic methods // Nutr. Hosp. 2015. Vol. 32, N 4. P. 1535-1540.
39. Reiser R., Sidelman Z. Control of serum cholesterol homeostasis by cholesterol in the milk of the suckling rat // J. Nutr. 1972. Vol. 102. P. 1009-1016.
40. Fomon S.J., Bartels D.J. Concentrations of cholesterol in serum of infants in relation to diet // J. Dis. Child. 1960. Vol. 99. P. 27-30.
41. Darmady J.M., Fosbrooke A.S., Lloyd J.K. Prospective study of serum cholesterol levels during first year of life // BMJ. 1972. Vol. 2. P. 685-688.
42. Ginsburg E.E., Zetterstrom R. Serum cholesterol concentrations in early infancy // Acta Paediatr. Scand. 1980. Vol. 69. P. 581-585.
43. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J. et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 305-314.
44. Peng S.K., Ho K.J., Mikkelson B. et al. Studies on cholesterol metabolism in rats by application of D2O and mass spectrometry // Atherosclerosis. 1973. Vol. 18. P. 197-213.
45. Ness G.C., Keller R.K., Pendleton L.C. Feedback regulation of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase activity by dietary cholesterol is not due to altered MRNA levels // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266. P. 14 854-14 857.
46. Wong W.W., Hachey D.L., Feste A. et al. Measurement of in vivo cholesterol synthesis from 2H20: a rapid procedure for the isolation, combustion, and isotopic assay of erythrocyte cholesterol // J. Lipid Res. 1991. Vol. 32. P. 1049-1056.
47. Koletzko B., Agostoni C., Bergmann R. et al. Physiological aspects of human milk lipids and implications for infant feeding: a workshop report // Acta Paediatr. 2011. Vol. 100. P. 1405-1415.
48. Harit D., Faridi M.M.A., Aggarwal A. et al. Lipid profile of term infants on exclusive breastfeeding and mixed feeding: a comparative study // Eur. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 62. P. 203-209.
49. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J. et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 305314.
50. Wijnands K.P., Obermann-Borst S.A., Steegers-Theunissen R.P. Early life lipid profile and metabolic programming in very young children // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2015. Vol. 25, N 6. P. 608614.
51. Adaikalakoteswari A., Finer S., Voyias P.D. et al. Vitamin B12 insufficiency
induces cholesterol biosynthesis by limiting s-adenosylmethionine and modulating the methylation of SREBF1 and LDLR genes // Clin. Epigenetics. 2015. Vol. 7. P. 14.
52. Pfeiffer L., Wahl S., Pilling L.C. et al. DNA methylation of lipid-related genes affects blood lipid levels // Circ. Cardiovasc. Genet. 2015. Vol. 8. P. 334-342.
53. Decsi T., Kelemen B., Minda H. et al. Effect of type of early infant feeding on fatty acid composition of plasma lipid classes in full-term infants during the second 6 months of life // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. Vol. 30. P. 547-551.
54. Friedman G., Goldberg S.J. Concurrent and subsequent serum cholesterol of breast- and formula-fed infants // Am. J. Clin. Nutr. 1975. Vol. 28. P. 42-45.
55. Kallio M.J., Salmenpera L., Siimes M.A. et al. Exclusive breastfeeding and weaning: effect on serum cholesterol and lipoprotein concentrations in infants during the first year of life // Pediatrics. 1992. Vol. 89. P. 663-666.
56. Woodruff C., Coniglio J.G. Studies on lipids in infancy: maternal-infant differences and the effects of human and cow's milk feeding // J. Dis. Child. 1959. Vol. 98. P. 658-659.
57. Thorsdottir I., Gunnarsdottir I., Palsson G.I. Birth weight, growth and feeding in infancy: relation to serum lipid concentration in 12-month-old infants // Eur. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 57. P. 1479-485.
58. Agostini C., Riva E. Dietary fatty acids and cholesterol in the first 2 years of life // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1998. Vol. 58. P. 33-37.
59. Owen C.G., Whincup P.H., Odoki K. et al. Infant feeding and blood cholesterol: a study in adolescents and a systematic review // Pediatrics. 2002. Vol. 110. P. 597-608.
60. Harit D., Faridi M.M., Aggarwal A. et al. Lipid profile of term infants on exclusive breastfeeding and mixed feeding: a comparative study // Eur. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 62. P. 203-209.
61. Huisman M., van Beusekom C.M., Lanting C.I. et al. Triglycerides, fatty acids, sterols, mono- and disaccharides and sugar alcohols in human milk and current types of infant formula milk // Eur. J. Clin. Nutr. 1996. Vol. 50. P. 255-260.
62. Grundy S.M. Absorption and metabolism of dietary cholesterol // Annu. Rev. Nutr. 1983. Vol. 3. P. 71-96.
63. Subbiah M.T. Dietary plant sterols: current status in human and animal sterol metabolism // Am. J. Clin. Nutr. 1973. Vol. 26. P. 219-225.
64. Heinemann T., Axtmann G., von Bergmann K. Comparison of intestinal absorption of cholesterol with different plant sterols in man // Eur. J. Clin. Invest. 1993. Vol. 23. P. 827-831.
65. Lutjohann D., Bjorkhem I., Beil U.F. et al. Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment // J. Lipid Res. 1995. Vol. 36. P. 1763-1773.
66. Miettinen T.A., Tilvis R.S., Kesaniemi Y.A. Serum plant sterols and cholesterol precursors reflect cholesterol absorption and synthesis in volunteers of a randomly selected male population // Am. J. Epidemiol. 1990. Vol. 131. P. 20-31.
67. Borgstrom B. Quantitative aspects of the intestinal absorption and metabolism of cholesterol and beta-sitosterol in the rat // J. Lipid Res. 1968. Vol. 9, N 4. P. 473-481.
68. Gould R.G., Jones R.J., LeRoy G.V. et al. Absorbability of beta-sitosterol in humans // Metabolism. 1969. Vol. 18, N 8. P. 652-662.
69. Hernandez H.H., Chaikoff I.L., Dauben W.G. et al. The absorption of C14-labeled epicholesterol in the rat // J. Biol. Chem. 1954. Vol. 206, N 2. P. 757-765.
70. Kuksis A., Huang T.C. Lymphatic absorption of cholesterol in the dog following corn oil and butterfat feeding // Can. J. Biochem. Physiol. 1962. Vol. 40, N 11. P. 1493-1504.
71. Brown J.M., Yu L. Protein mediators of sterol transport across intestinal brush border membrane // Subcell. Biochem. 2010. Vol. 51. P. 337-380.
72. Altmann S.W., Davis H.R Jr., Zhu L.J. et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption // Science. 2004. Vol. 303. P. 1201-1204.
73. Davis H.R Jr., Zhu L.J., Hoos L.M. et al. Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) is the intestinal phytosterol and cholesterol transporter and a key modulator of whole-body cholesterol homeostasis // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 3586-3592.
74. Brown J.M., Rudel L.L., Yu L. NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) mediates sterol-specific unidirectional transport of non-esterified cholesterol in McArdle-RH7777 hepatoma cells // Biochem J. 2007. Vol. 406, N 2. P. 273-283.
75. Yamanashi Y., Takada T., Suzuki H. Niemann-Pick C1 -like 1 overexpression facilitates ezetimibe-sensitive cholesterol and beta-sitosterol uptake in CaCo-2 cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. Vol. 320, N 2. P. 559-564.
76. Petersen N.H., Faegeman N.J., Yu L. et al. Kinetic imaging of NPC1L1 and sterol trafficking between plasma membrane and recycling endosomes in hepatoma cells // J. Lipid Res. 2008. Vol. 49, N 9. P. 2023-2037.
77. Ge L., Wang J., Qi W. et al. The cholesterol absorption inhibitor ezetimibe acts by blocking the sterol-induced internalization of NPC1L1 // Cell Metab. 2008. Vol. 7, N 6. P. 508-519.
78. Wang H.H., Patel S.B., Carey M.C. et al. Quantifying anomalous intestinal sterol uptake, lymphatic transport, and biliary secretion in Abcg8(-/-) mice // Hepatology. 2007. Vol. 45, N 4. P. 998-1006.
79. Yu L., Li-Hawkins J., Hammer R.E. et al. Overexpression of ABCG5 and ABCG8 promotes biliary cholesterol secretion and reduces fractional absorption of dietary cholesterol // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110, N 5. P. 671-680.
80. Колчанов Н.А., Воевода М.И., Кузнецова Т.Н. и др. Генные сети липидного метаболизма // Бюл. СО РАМН. 2006. № 2 (120). С. 29-42.
81. Krohn K., Demmelmair H., Koletzko B. Macronutrient requirements for growth: fats and fatty acids // Nutrition in Pediatrics: Basic Science, Clinical, Applications / eds C. Duggan, J.B. Watkins, W.A. Walker. Toronto : BC Decker, 2008. P. 341-354.
82. Delplanque B., Gibson R., Koletzko B. et al. Lipid quality in infant nutrition: Current knowledge and future opportunities // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015. Vol. 61, N 1. P. 8-17.
83. Wong W.W., Hachey D.L., Insull W. et al. Effect of dietary cholesterol on cholesterol synthesis in breast-fed and formula-fed infants // J. Lipid Res. 1993. Vol. 34. P. 1403-1411.
84. Makrides M., Gibson R.A. The role of fats in the lifecycle stages: pregnancy and the first year of life // Med. J. Aust. 2002. Vol. 176, suppl. P. 111-112.
85. Demmers T.A., Jones P.J., Wang Y. et al. Effects of early cholesterol intake on cholesterol biosynthesis and plasma lipids among infants until 18 months of age // Pediatrics 2005. Vol. 115. P. 1594-1601.
86. Owen C.G. Whincup P.H., Odoki K. et al. Infant feeding and blood cholesterol: a study in adolescents and a systematic review // Pediatrics. 2002. Vol. 110, N 3. P. 597-608.
87. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J. et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88. P. 305-314.
88. Rich-Edwards J.W., Stampfer M.J., Manson J.E. et al. Breastfeeding during infancy and the risk of cardiovascular disease in adulthood // Epidemiology. 2004. Vol. 15. P. 550-556.
89. Whitfield P.D., Clayton P.T., Muller D.P. Effect of intravenous lipid emulsions on hepatic cholesterol metabolism // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000. Vol. 30. P. 538-546.
90. Carter B.A., Taylor O.A., Prendergast D.R. et al. Stigmasterol, a soy lipid-derived phytosterol, is an antagonist of the bile acid nuclear receptor FXR // Pediatr. Res. 2007. Vol. 62. P. 301-306.
91. Kiani A., Nielsen M.O. Metabolic programming: origin of non-communicable diseases in early life nutrition // Int. J. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 9, N 3. P. 409-415.
92. Prentice P., Koulman A., Matthews L. et al. Lipidomic analyses, breast- and formula-feeding, and growth in infants // J. Pediatr. 2015. Vol. 166, N 2. P. 276-281.
93. Nguyen T. The Cholesterol-lowering action of plant stanol esters // J. Nutr. 1999. Vol. 129. P. 2109-2112.
94. Ikonen E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2008. N 9. P. 125-138.
95. Ikonen E. Mechanisms for cellular cholesterol transport: Defects and human disease // Physiol Rev. 2006. Vol. 86. P. 1237-1261.
References
Chango A., Pogribny I.P. Considering maternal dietary modulators for epigenetic regulation and programming of the fetal epigenome. Nutrients. 2015; Vol. 7: 2748-70.
Sookoian S., Gianotti T-F., Burgueno A.L., Pirola C.J. Fetal metabolic programming and epigenetic modifications: a systems biology approach. Pediatr Res. 2013; Vol. 73 (4): 531-42.
Ruchat S.M., Bouchard L., Hivert M.F. Early infant nutrition and metabolic programming: what are the potential molecular mechanisms? Curr Nutr Rep. 2014; Vol. 3: 281-8. Jane L., Adkins T., Ozanne S.E. Mechanisms of early life programming: current knowledge and future directions. Am J Clin Nutr. 2011; Vol. 94 (Suppl): 1765-71.
3
2
4
5. Netrebenko O.K., Ukraintsev S.E., Dubrovskaya M.I. Preventive medicine: Infant nutrition and programming. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo [Journal "Pediatria" named after G.N. Speransky]. 2016; (2): 124-32. (in Russian)
6. Hamosh H., Bitman J., Wood D.L., et al. Lipids in milk and the first steps in their digestion. Pediatrics. 1985; Vol. 75: 146-50.
7. Guo M. Human milk biochemistry and infant formula. Manufacturing Technology. Cambridge, UK : Elsevier, 2014: 261 p.
8. Martin C.R., Ling P-R., Blackburn G.L. Review of infant feeding: key features of breast milk and infant formula. Nutrients. 2016; Vol. 8 (5): 279-90.
9. Bouwens M., van de Rest O., Dellschaft N., et al. Fish-oil supplementation induces antiinflammatory gene expression profiles in human blood mononuclear cells. Am J Clin Nutr. 2009; Vol. 90: 415-24.
10. Burdge G.C., Lillycrop K.A. Fatty acids and epigenetics. Curr Opin Nutr Metab Care. 2014; Vol. 17 (2): 156-61.
11. Jensen R.G. The lipids of human milk. Boca Raton : CRC Press, 1989: 43-59.
12. Jensen R.G., Ferris A.M., Lamni-Keefe C.J. et al. Lipids of bovine and human milks: a comparison. J Dairy Sci. 1990; Vol. 73: 223-40.
13. Contarini G., Povolo M. Phospholipids in milk fat: composition, biological and technological significance, and analytical strategies. Int J Mol Sci. 2013; Vol. 14 (2): 2808-31.
14. Tanaka K., Hosozawa M., Kudo N., et al. The pilot study: sphingomy-elin-fortified milk has a positive association with the neurobehav-ioural development of very low birth weight infants during infancy, randomized control trial. Brain Dev. 2012: Vol. 35: 45-52.
15. Jimenez-Flores R., Brisson G. The milk fat globule membrane as an ingredient: why, how, when? Dairy Sci. Technol. 2008; Vol. 88 (1): 5-18.
16. Lapillonne A. Enteral and parenteral lipid requirements of preterm infants. World Rev Nutr Diet. 2014; Vol. 110: 82-98.
17. Hadley K.B., Ryan A.S., Forsyth S., et al. The essentiality of arachi-donic acid in infant development. Nutrients. 2016; Vol. 8 (4): 216.
18. Borovik T.E., Semenova N.N., Lukoyanova O.L., et al. On the possibility of goat's milk and adapted goat milk formulas usage in children feeding. Voprosy sovremennoy pediatrii [Current Pediatrics]. 2013; Vol. 12 (1): 8-16. (in Russian)
19. Wang D.Q.-H. Regulation of intestinal cholesterol absorption. Annu Rev Physiol. 2007; Vol. 69. P. 221-8.
20. Dietschy J.M., Turley S.D. Thematic review series: brain Lipids. Cholesterol metabolism in the central nervous system during early development and in the mature animal. J Lipid Res. 2004; Vol. 45 (8): 1375-97.
21. Ling W. Dietary phytosterols: a review of metabolism, benefits and side effects // Life Sci. 1995. Vol. 57. P. 195-206.
22. Lindsey K. Importance of plant sterols in pattern formation and hormone signaling. Trends Plant Sci. 2003; Vol. 8: 521-5.
23. Piironen V., Toivo J., Puupponen-Pimia R., et al. Plant sterols in vegetables, fruits and berries. J Sci Food Agric. 2003; Vol. 83: 330-7.
24. Korade Z., Kenworthy A.K. Lipid rafts, cholesterol, and the brain. Neuropharmacology. 2008; Vol. 55 (8): 1265-73.
25. Pike L.J. The challenge of lipid rafts. J Lipid Res. 2009; Vol. 50 (suppl): 323-8.
26. Adams J.S., Hollis B. Vitamin D: synthesis, metabolism, and clinical measurement. Disorders of Bone and Mineral Metabolism / eds F.L. Coe, M.J. Favus. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2002: 159 p.
27. Lippincott W., Wilkins W., Harvey F., et al. Biochemistry. 3rd ed. Baltimore : Lippincott Williams and Wilkins, 2005: 235-8.
28. Dietschy J.M., Turley S.D. Cholesterol metabolism in the central nervous system during early development and in the mature animal. J Lipid Res. 2004; Vol. 45: 1375-97.
29. Russell D.W. The enzymes, regulation, and genetics of bile acid synthesis. Annu. Rev. Biochem. 2003; Vol. 72: 137-74.
30. Kowalewska-Kantecka B. Breastfeeding - the gold standard of infant nutrition. Gastroenterol. Hepatol. Child Feed. 2007; Vol. 9: 65-68.
31. Hamosh M. Fat needs for term and preterm infants. Nutrition during Infancy / eds R.C. Tsang, B.L. Nichols. Philadelphia : Hanley and Belfus, 1988: 133-59.
32. Emmett P.M., Rogers I.S. Properties of human milk and their relationship with maternal nutrition. Early Hum Dev. 1997; Vol. 49 (suppl): 7-28.
33. Kallio M.J.T., Siimes M.A., Perheentupa J., et al. Cholesterol and its precursors in human milk during prolonged exclusive breast-feeding. Am J Clin Nutr. 1989: Vol. 50: 782-5.
34. Scopesi F., Zunin P., Mazzella M., et al. 7-ketocholesterol in human and adapted milk formulas. Clin Nutr. 2002; Vol. 21: 379-84.
35. Kamelska A.M., Pietrzak-Fiecko R., Bryl K. Variation of the cholesterol content in breast milk during 10 days collection at early stages of lactation. Acta Biochim Pol. 2012; Vol. 59 (2): 243-7.
36. Ramalho H.M., Casal S., Pinto-Oliveira M.B. Total cholesterol and desmosterol contents in raw, UHT, infant formula powder and human milks determined by a new fast micro-HPLC method. Food Anal Methods. 2011; Vol. 4: 424-30.
37. Clark R.M., Ferris A.M., Fey M.B., et al. Changes in the lipids of human milk from 2 to 16 weeks postpartum. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1982; Vol. 3: 311-5.
38. Alvarez-Sala A., Garcia-Llatas G., Barbera R., et al. Determination of cholesterol in human milk: an alternative to chromatographic methods. Nutr Hosp. 2015; Vol. 32 (4): 1535-40.
39. Reiser R., Sidelman Z. Control of serum cholesterol homeostasis by cholesterol in the milk of the suckling rat. J Nutr. 1972; Vol. 102: 1009-16.
40. Fomon S.J., Bartels D.J. Concentrations of cholesterol in serum of infants in relation to diet. J Dis Child. 1960; Vol. 99: 27-30.
41. Darmady J.M., Fosbrooke A.S., Lloyd J.K. Prospective study of serum cholesterol levels during first year of life. BMJ. 1972; Vol. 2: 685-8.
42. Ginsburg E.E., Zetterstrom R. Serum cholesterol concentrations in early infancy. Acta Paediatr. Scand. 1980; Vol. 69: 581-5.
43. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J., et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence. Am J Clin Nutr. 2008; Vol. 88: 305-14.
44. Peng S.K., Ho K.J., Mikkelson B., et al. Studies on cholesterol metabolism in rats by application of D2O and mass spectrometry. Atherosclerosis. 1973; Vol. 18: 197-213.
45. Ness G.C., Keller R.K., Pendleton L.C. Feedback regulation of hepatic 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase activity by dietary cholesterol is not due to altered MRNA levels. J Biol Chem. 1991; Vol. 266: 14 854-7.
46. Wong W.W., Hachey D.L., Feste A., et al. Measurement of in vivo cholesterol synthesis from 2H20: a rapid procedure for the isolation, combustion, and isotopic assay of erythrocyte cholesterol. J Lipid Res. 1991; Vol. 32: 1049-56.
47. Koletzko B., Agostoni C., Bergmann R., et al. Physiological aspects of human milk lipids and implications for infant feeding: a workshop report. Acta Paediatr. 2011; Vol. 100: 1405-15.
48. Harit D., Faridi M.M.A., Aggarwal A., et al. Lipid profile of term infants on exclusive breastfeeding and mixed feeding: a comparative study. Eur J Clin Nutr. 2008; Vol. 62: 203-9.
49. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J., et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence. Am J Clin Nutr. 2008; Vol. 88: 305-14.
50. Wijnands K.P., Obermann-Borst S.A., Steegers-Theunissen R.P. Early life lipid profile and metabolic programming in very young children. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015; Vol. 25 (6): 608-14.
51. Adaikalakoteswari A., Finer S., Voyias P.D., et al. Vitamin B12 insufficiency induces cholesterol biosynthesis by limiting s-adenosylme-thionine and modulating the methylation of SREBF1 and LDLR genes. Clin Epigenetics. 2015; Vol. 7: 14.
52. Pfeiffer L., Wahl S., Pilling L.C., et al. DNA methylation of lipid-related genes affects blood lipid levels. Circ Cardiovasc Genet. 2015; Vol. 8: 334-42.
53. Decsi T., Kelemen B., Minda H., et al. Effect of type of early infant feeding on fatty acid composition of plasma lipid classes in full-term infants during the second 6 months of life. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000; Vol. 30: 547-51.
54. Friedman G., Goldberg S.J. Concurrent and subsequent serum cholesterol of breast- and formula-fed infants. Am J Clin Nutr. 1975; Vol. 28: 42-5.
55. Kallio M.J., Salmenpera L., Siimes M.A., et al. Exclusive breast-feeding and weaning: effect on serum cholesterol and lipoprotein concentrations in infants during the first year of life. Pediatrics. 1992; Vol. 89: 663-6.
56. Woodruff C., Coniglio J.G. Studies on lipids in infancy: maternal-infant differences and the effects of human and cow's milk feeding. J Dis Child. 1959; Vol. 98: 658-9.
57. Thorsdottir I., Gunnarsdottir I., Palsson G.I. Birth weight, growth and feeding in infancy: relation to serum lipid concentration in 12-month-old infants. Eur J Clin Nutr. 2003; Vol. 57: 1479-85.
58. Agostini C., Riva E. Dietary fatty acids and cholesterol in the first 2 years of life. Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. 1998; Vol. 58: 33-7.
59. Owen C.G., Whincup P.H., Odoki K., et al. Infant feeding and blood cholesterol: a study in adolescents and a systematic review. Pediatrics. 2002; Vol. 110: 597-608.
60. Harit D., Faridi M.M., Aggarwal A., et al. Lipid profile of term infants on exclusive breastfeeding and mixed feeding: a comparative study. Eur J Clin Nutr. 2008; Vol. 62: 203-9. 61. Huisman M., van Beusekom C.M., Lanting C.I., et al. Triglycerides, fatty acids, sterols, mono- and disaccharides and sugar alcohols in human milk and current types of infant formula milk. Eur J Clin Nutr. 1996; Vol. 50: 255-60.
62. Grundy S.M. Absorption and metabolism of dietary cholesterol. Annu Rev Nutr. 1983; Vol. 3: 71-96.
63. Subbiah M.T. Dietary plant sterols: current status in human and animal sterol metabolism. Am J Clin Nutr. 1973; Vol. 26: 219-25.
64. Heinemann T., Axtmann G., von Bergmann K. Comparison of intestinal absorption of cholesterol with different plant sterols in man. Eur J Clin Invest. 1993; Vol. 23: 827-31.
65. Lutjohann D., Bjorkhem I., Beil U.F., et al. Sterol absorption and sterol balance in phytosterolemia evaluated by deuterium-labeled sterols: effect of sitostanol treatment. J Lipid Res. 1995; Vol. 36: 1763-73.
66. Miettinen T.A., Tilvis R.S., Kesaniemi Y.A. Serum plant sterols and cholesterol precursors reflect cholesterol absorption and synthesis in volunteers of a randomly selected male population. Am J Epidemiol. 1990: Vol. 131: 20-31.
67. Borgstrom B. Quantitative aspects of the intestinal absorption and metabolism of cholesterol and beta-sitosterol in the rat. J Lipid Res. 1968; Vol. 9 (4): 473-81.
68. Gould R.G., Jones R.J., LeRoy G.V., et al. Absorbability of beta-sitos-terol in humans. Metabolism. 1969; Vol. 18 (8): 652-62.
69. Hernandez H.H., Chaikoff I.L., Dauben W.G., et al. The absorption of C14-labeled epicholesterol in the rat. J Biol Chem. 1954; Vol. 206 (2): 757-65.
70. Kuksis A., Huang T.C. Lymphatic absorption of cholesterol in the dog following corn oil and butterfat feeding. Can J Biochem Physiol. 1962; Vol. 40 (11): 1493-504.
71. Brown J.M., Yu L. Protein mediators of sterol transport across intestinal brush border membrane. Subcell Biochem. 2010; Vol. 51: 337-80.
72. Altmann S.W., Davis H.R Jr., Zhu L.J., et al. Niemann-Pick C1 Like 1 protein is critical for intestinal cholesterol absorption. Science. 2004: Vol. 303: 1201-4.
73. Davis H.R Jr., Zhu L.J., Hoos L.M., et al. Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) is the intestinal phytosterol and cholesterol transporter and a key modulator of whole-body cholesterol homeostasis. J Biol Chem. 2004; Vol. 279: 3586-92.
74. Brown J.M., Rudel L.L., Yu L. NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) mediates sterol-specific unidirectional transport of non-esterified cholesterol in McArdle-RH7777 hepatoma cells. Biochem J. 2007; Vol. 406 (2): 273-83.
75. Yamanashi Y., Takada T., Suzuki H. Niemann-Pick C1-like 1 overexpression facilitates ezetimibe-sensitive cholesterol and beta-sitos-terol uptake in CaCo-2 cells. J Pharmacol Exp Ther. 2007; Vol. 320 (2): 559-64.
76. Petersen N.H., Faegeman N.J., Yu L., et al. Kinetic imaging of NPC1L1 and sterol trafficking between plasma membrane and recycling endosomes in hepatoma cells. J Lipid Res. 2008; Vol. 49 (9): 2023-37.
77. Ge L., Wang J., Qi W., et al. The cholesterol absorption inhibitor ezetimibe acts by blocking the sterol-induced internalization of NPC1L1. Cell Metab. 2008; Vol. 7 (6): 508-19.
78. Wang H.H., Patel S.B., Carey M.C., et al. Quantifying anomalous intestinal sterol uptake, lymphatic transport, and biliary secretion in Abcg8(-/-) mice. Hepatology. 2007; Vol. 45 (4): 998-1006.
79. Yu L., Li-Hawkins J., Hammer R.E., et al. Overexpression of ABCG5 and ABCG8 promotes biliary cholesterol secretion and reduces fractional absorption of dietary cholesterol. J Clin Invest. 2002; Vol. 110 (5): 671-80.
80. Kolchanov N.A., Voevoda M.I., Kuznetsova T.N., et al. Gene networks lipid metabolism. Byulleten' Severnogo otdeleniya Rossiyskoy aka-demii meditsinskikh nauk [Bulletin of the East Siberian Scientific Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences]. 2006; 2 (120): 29-42. (in Russian)
81. Krohn K., Demmelmair H., Koletzko B. Macronutrient requirements for growth: fats and fatty acids. Nutrition in Pediatrics: Basic Science, Clinical, Applications / eds C. Duggan, J.B. Watkins, W.A. Walker. Toronto : BC Decker, 2008: 341-54.
82. Delplanque B., Gibson R., Koletzko B., et al. Lipid quality in infant nutrition: Current knowledge and future opportunities. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2015; Vol. 61 (1): 8-17.
83. Wong W.W., Hachey D.L., Insull W. et al. Effect of dietary cholesterol on cholesterol synthesis in breast-fed and formula-fed infants. J Lipid Res. 1993; Vol. 34: 1403-11.
84. Makrides M., Gibson R.A. The role of fats in the lifecycle stages: pregnancy and the first year of life. Med J Aust. 2002; Vol. 176 (suppl): 111-2.
85. Demmers T.A., Jones P.J., Wang Y., et al. Effects of early cholesterol intake on cholesterol biosynthesis and plasma lipids among infants until 18 months of age. Pediatrics. 2005; Vol. 115: 1594-601.
86. Owen C.G. ,Whincup P.H., Odoki K., et al. Infant feeding and blood cholesterol: a study in adolescents and a systematic review. Pediatrics. 2002; Vol. 110 (3): 597-608.
87. Owen C.G., Whincup P.H., Kaye S.J., et al. Does initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A quantitative review of the evidence. Am J Clin Nutr. 2008; Vol. 88: 305-14.
88. Rich-Edwards J.W., Stampfer M.J., Manson J.E., et al. Breastfeeding during infancy and the risk of cardiovascular disease in adulthood. Epidemiology. 2004; Vol. 15: 550-6.
89. Whitfield P.D., Clayton P.T., Muller D.P. Effect of intravenous lipid emulsions on hepatic cholesterol metabolism. J Pediatr Gastroen-terol Nutr. 2000; Vol. 30: 538-46.
90. Carter B.A., Taylor O.A., Prendergast D.R., et al. Stigmasterol, a soy lipid-derived phytosterol, is an antagonist of the bile acid nuclear receptor FXR. Pediatr Res. 2007; Vol. 62: 301-6.
91. Kiani A., Nielsen M.O. Metabolic programming: origin of non-communicable diseases in early life nutrition. Int J Endocrinol Metab. 2011. Vol. 9 (3): 409-15.
92. Prentice P., Koulman A., Matthews L., et al. Lipidomic analyses, breast- and formula-feeding, and growth in infants. J Pediatr. 2015; Vol. 166 (2: 276-81.
93. Nguyen T. The Cholesterol-lowering action of plant stanol esters. J Nutr. 1999; Vol. 129: 2109-12.
94. Ikonen E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2008; (9): 125-38.
95. Ikonen E. Mechanisms for cellular cholesterol transport: Defects and human disease. Physiol Rev. 2006; Vol. 86: 1237-61.
