CC BY
56
ОБЗОР / REVIEW
держку (нравственную и научную) оказал Пастеру в этот период молодой русский врач, командированный в Париж Обществом русских врачей, Николай Фёдорович Гамалея. Он добровольно подверг себя интенсивному курсу прививок против бешенства, тем самым подтвердив безопасность вакцины для человека.
Живая Пастеровская вакцина применялась в течение многих лет. Так, например, в СССР -до 1925, во Франции - до 1948 года. Сам Пастер не считал живую вакцину совершенной, и в 1887 году в «Письме о бешенстве», адресованном редактору журнала «Анналы Института Пастера», говорил о перспективности разработки инактивированной вакцины.
Французский микробиолог и химик Луи Пастер родился в Доле (Юра, Франция), в семье отставного французского солдата, владельца небольшого кожевенного завода. В 1847 году окончил Высшую нормальную школу в Париже, в 1848 году защитил докторскую диссертацию. Преподавал естественные науки в Дижоне (1847-1848), был профессором Страсбургского (1849-1854) и Лилльского (с 1854) университетов. В 1857 году стал деканом факультета естественных наук в Высшей нормальной школе, с 1867 года - профессор химии Парижского университета. В 1888 году основал и возглавил Научно-исследовательский микробиологический институт, созданный на средства, собранные по международной подписке (ныне Пастеровский институт).
Когда Луи Пастер был уже всемирно известным ученым, он сказал: «В жизни нужно посвя-
тить все усилия, чтобы лучше всего делать то, на что способен... позвольте сообщить вам секрет моей удачи. Моя единственная сила - это мое упорство».
Близкие всерьез опасались за здоровье профессора - оно и без непосильных нагрузок оставляло желать лучшего. Когда Пастеру было всего 45 лет, у него случился тяжелый инсульт. Он так и не оправился после болезни - рука осталась парализованной, а нога волочилась. Но это не помешало Пастеру сделать самое великое открытие в своей жизни.
В истории медицины много парадоксов. Вот один из них. Луи Пастер - не медик, но ему принадлежит несколько открытий, которых хватило бы на целую плеяду великих врачей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Самин Д.К. 100 великих ученых. - М.: Вече, 2000
2. Зверев В. Вакцины: от Дженнера и Пастера до наших дней // Наука и жизнь. - 2006. № 3.
3. Тимирязев К. Луи Пастер. - М., 1896.
4. Биографии великих химиков. Пер. с нем. под ред. Г.В. Быкова - М.: Мир, 1981. - 320 с.
5. Волков В.А., Вонский Е.В., Кузнецова Г.И. Выдающиеся химики мира. - М.: Высшая школа, 1991. - 656 с.
6. Шлегель Г.Г. История микробиологии. - М.: изд-во УРСС, 2002.
Информация подготовлена заместителем главного редактора, канд. мед. наук Н.А. Лян ■
Пищевая аллергия: реалии сегодняшнего дня
Е.А. Грищенко
Научно-клинический консультативный центр аллергологии и иммунологии, г. Москва
Food allergy: realities of today
E.A. Grishchenko
Steady growth of prevalence of the food allergy which reached epidemic level forces scientists to be engaged from around the world in studying of questions of pathogenesis, clinic, diagnostics, treatment and
prevention of food allergy. However still a number of questions remains open. Much attention is paid to studying of the factors which are authentically influencing development of food allergy which knowledge would allow to carry out effective and reasonable prevention to influence formation of food tolerance. Still
-$--
ОБЗОР / REVIEW
there are difficulties in diagnosis of food allergy. New methods of laboratory and tool diagnostics, including application of peptide microchips are actively studied. A set of works are devoted to questions of efficiency and safety allergen - a specific immunotherapy of food allergy, including with use of recombinant food allergens. New opportunities of treatment of food allergy by means of special diets with the use of thermally processed foodstuff are studied. Problems of insufficient use of adrenaline for treatment of life-threatening manifestations of food allergy are covered. The difficulties connected with marking of foodstuff remain.
Употребление продуктов питания является одним из основных условий нормальной жизнедеятельности человека. Что и как мы едим, влияет на наше здоровье. Многонациональное общество, путешествия и новые тенденции сказываются на разнообразии потребляемой пищи. Продукты, хорошо переносимые в общей популяции, у некоторых людей приводят к серьезным последствиям, зачастую опасным для жизни [1].
Пищевая аллергия известна с давних времен. В Вавилонском Талмуде упоминается непереносимость яйца и предлагаются варианты лечения этого состояния. Гиппократ наблюдал возникновение крапивницы и нарушение в работе желудочно-кишечного тракта, вызванные употреблением коровьего молока [1].
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ
Пищевая аллергия достигла статуса эпидемии в США и других западных странах, особенно среди младенцев и детей дошкольного возраста [2, 3].
В настоящее время пищевая аллергия является основной причиной анафилаксии в американских отделениях неотложной помощи (ежегодно примерно один из 800 американских пациентов с пищевой аллергией) и привела к 3,5-кратному увеличению госпитализации пациентов до 18 лет [3, 4]. В Австралии число госпитализаций, связанных с пищевой анафилаксией, возросло на 350% между 1994 и 2005 годами в основном среди детей до 4 лет [5].
По некоторым данным, у детей с пищевой аллергией по сравнению с детьми, не страдающи-
ми пищевой аллергией, с большей вероятностью развиваются атопический дерматит (в 2,4 раза чаще), бронхиальная астма (в 4 раза чаще) и другие респираторные аллергии (в 3,6 раз чаще). Наличие пищевой аллергии у пациентов с бронхиальной астмой может быть фактором риска для развития тяжелых форм этого заболевания [6].
В настоящее время ведутся новые многоцентровые исследования по изучению распространенности пищевой аллергии. По данным опроса EuroPrevall (2012), охватывающего 89 стран, более половины из них не имеют данных о распространенности пищевой аллергии [2].
Точную распространенность пищевой аллергии установить трудно в связи с погрешностью существующих для диагностики лабораторных исследований. Пики распространенности пищевой аллергии (6-8%) приходятся на первые несколько лет жизни [3]. По имеющимся данным, у детей до 5 лет распространенность пищевой аллергии колеблется от 1% в Таиланде до 10% в Австралии. Немецкое исследование, включавшее 739 детей всех возрастов, обнаружило пищевую аллергию (подтвержденную провокационными тестами) в 4,2% случаев с более высокими показателями у детей младшего возраста [2]. Недавние обзоры литературы показали, что в США пищевой аллергией страдают от 2 до 10% населения [3]. В мета-анализе 11опа и соавт. общая распространенность пищевой аллергии к коровьему молоку, яйцу, арахису, рыбе и ракообразным моллюскам составила 12% у детей и 13% у взрослых [6]. Основываясь на более точных данных, распространенность пищевой аллергии у детей дошкольного возраста в развитых странах в настоящее время даже выше, чем 10% [2].
Подавляющее большинство стран, включая Австралию, Японию, Китай, Корею, США, Норвегию, сообщает об увеличении распространенности пищевой аллергии за последние 10 лет, особенно среди детей младше 5 лет [2]. Недавнее исследование в США, основанное на нескольких национальных базах данных и опросах здравоохранения, показало увеличение распространенности пищевой аллергии в целом среди американских детей на 18% между 1997 и 2008 годами, а пищевой аллергии на арахис - в 3 раза (с 0,4 до 1,4%) [4, 7]. Недавнее австралийское исследование с участием небольшого количества детей показало, что гипер-
чувствительность к арахису в Австралии возросла с 1995 года более чем в 2 раза [8].
Очевидное увеличение распространенности пищевой аллергии у детей может привести к увеличению распространенности пищевой аллергии среди взрослых [5].
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ
НА РАЗВИТИЕ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ,
И ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИКИ
Возникновение пищевой аллергии зависит от многих факторов [7], в том числе генетической предрасположенности, культуры питания и молекулярных характеристик аллергена [1].
По данным литературы, увеличение распространенности пищевой аллергии может быть связано с использованием генетически модифицированных продуктов. Однако не каждая генетическая модификация может иметь негативные последствия. Например, В США осуществляется работа по удалению аллергенов из арахиса, чтобы получить продукт, безопасный для пациентов с пищевой аллергией на арахис [1].
Международные исследования аллергии у детей показывают, что одним из факторов, способствующих увеличению распространенности пищевой аллергии, вероятно, является окружающая среда [3, 5]. В поддержку этой гипотезы было проведено исследование мигрантов, которое показало, что распространенность пищевой аллергии определяется местом жительства [5].
В одном исследовании обнаружен более высокий уровень аллергии на арахис у монозиготных близнецов (64%) по сравнению с дизиготными близнецами (7%), что свидетельствует о важной роли генетического влияния [3, 7]. Существуют противоречивые данные о роли HLA-гаплотипов в развитии пищевой аллергии [3].
Недавнее исследование в Финляндии, включавшее 3800 детей, продемонстрировало, что у детей, один из родителей которых страдал аллергическими заболеваниями, риск развития пищевой аллергии/сенсибилизации был в 2 раза выше. Если же оба родителя страдали аллергическими заболеваниями, то риск возрастал в 3 раза. Согласно последним, отдельно проведенным исследованиям в Австралии (п=835) и Корее (п=1177), отмечено, что у детей, рожденных осенью и зимой, распространенность пищевой аллер-
гии значительно выше по сравнению с детьми, рожденными весной и летом. Порядок рождения был обратно пропорционально связан с риском развития пищевой аллергии [9].
Данные о влиянии характера родоразрешения на развитие пищевой аллергии у ребенка неоднозначны. Однако ряд исследований отмечают, что родоразрешение путем кесарева сечения может быть связано с повышенным риском пищевой гиперчувствительности [5].
В настоящее время активно обсуждается значение материнской диеты в профилактике развития пищевой аллергии у ребенка [10]. Полученные по этому поводу данные противоречивы. Исследования на мышах показывают, что воздействие аллергенов через грудное молоко способствует развитию толерантности в потомстве [3]. Ограничение материнской диеты во время беременности или кормления грудью не рекомендуется для профилактики развития пищевой аллергии [6]. Так, три систематических обзора по оценке роли ограничивающих материнских диет во время периода лактации, задержки введения прикормов детям не обнаружили никаких доказательств в отношении снижения риска развития пищевой аллергии и пищевой сенсибилизации. В одном из исследований показано, что исключение коровьего молока из рациона матери связано с более низким уровнем ^А в слизистых и развитием аллергии к белку коровьего молока у детей [10].
Однако ряд авторов говорит о том, что клинических данных о влиянии материнской диеты во время беременности и в период лактации на развитие пищевой аллергии у ребенка недостаточно, чтобы создать диетические рекомендации [3].
Большинство исследований показывает, что соевые смеси не могут быть рекомендованы для профилактики пищевой аллергии у детей с высоким риском атопии. Доказательств о преимуществе гидролизованных смесей над грудным молоком не выявлено. Существует недостаточно данных, чтобы сделать вывод, что использование гид-ролизованных смесей (частично или полностью) по сравнению с обычными смесями может снизить риск развития пищевой аллергии у детей с высоким риском атопии [5].
Ряд исследований показывает, что раннее введение продуктов может препятствовать развитию пищевой аллергии [3, 7]. Например, в Израиле,
ОБЗОР / REVIEW
где младенцы получают арахис начиная с раннего возраста, частота аллергии на арахис в 10 раз меньше по сравнению с еврейскими детьми в еврейских школах в Лондоне, где арахис вводится в гораздо более старшем возрасте. Раннее введение яйца (от 4 до 6-месячного возраста) оказалось протективным в развитии пищевой аллергии на яйцо. Введение коровьего молока в первые 2 недели жизни выступало в качестве защитного фактора, в то время как введение в интервале от 4- до 6-месячного возраста было связано с высоким риском развития аллергии на молоко [7].
Воздействие пищевых аллергенов через кожу получает все большее признание в качестве потенциально важного фактора в увеличении распространенности пищевой аллергии [11].
Зрелость желудочно-кишечного тракта также может быть одним из важных факторов, что доказывается более высоким уровнем пищевой аллергии у детей раннего возраста по сравнению со взрослыми [7].
Нарушение функций кишечного барьера вследствие изменений рН желудка является еще одним фактором, интересным для рассмотрения. В одном исследовании среди 152 пациентов, получавших антациды для лечения диспепсии, было отмечено повышение чувствительности к пищевым аллергенам у 25% пациентов через 3 месяца [7]. В другом исследовании среди детей (п=131) с бессимптомно протекающей пищевой аллергией за счет эли-минационных диет показано, что примерно у одной трети (38%) было обнаружено повышение кишечной проницаемости. Эти результаты говорят о том, что увеличение кишечной проницаемости может быть неотъемлемым условием в формировании пищевой аллергии [12].
Роль синантропных бактерий была рассмотрена в ряде исследований с противоречивыми результатами [7]. На мышах показано, что лечение антибиотиками широкого спектра с целью уменьшения кишечной флоры предрасполагает мышей к повышению чувствительности к пищевым аллергенам [3, 13]. Исследование эпителиальных клеток кишечника мышей показало механизм, посредством которого клостридии способны регулировать врожденную лимфоидную функцию этих клеток и проницаемость кишечного эпителия, что препятствует развитию сенсибилизации к аллергенам [13].
Пробиотики не имеют доказанной роли в предупреждении и лечении пищевой аллергии [5, 14].
Недавний систематический обзор, посвященный исследованиям Омега-3-полиненасыщенных жирных кислот, не показал влияния последних на снижение риска развития пищевой аллергии [5].
Витамин D, как и витамин А, влияет на муко-зальный иммунитет. Низкие уровни витамина D могут быть связаны с пищевой сенсибилизацией. Распространенность пищевой аллергии меняется в зависимости от широты, что, согласно одной из гипотез, объясняется связью между воздействием солнца и синтезом витамина D [3]. Уровень витамина D может также объяснить сезонную зависимость риска развития пищевой аллергии [9].
Систематизация данных не продемонстрировала наличия связи между вакцинацией БЦЖ и риском развития пищевой аллергии или пищевой сенсибилизации [5].
Сообщается, что ожирение связано с риском развития пищевой сенсибилизации [3].
ТЕРМИНОЛОГИЯ
В 2001 году Целевой группой Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (ЕААС1) была предложена терминология и общая классификация аллергических заболеваний (в том числе побочных реакций на пищевые продукты) с учетом этиопатогенетических механизмов. В соответствии с предложением, термин «пищевая аллергия» описывает реакцию организма, возникающую на употребление продукта, при которой иммунный механизм доказан либо весьма вероятен. Все остальные реакции определяются как «неаллергическая пищевая гиперчувствительность». Термин «гиперчувствительность» используется для описания всех клинических реакций организма, инициированных воздействием аллергенов различной биологической природы [1].
ПИЩЕВЫЕ АЛЛЕРГЕНЫ, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ
Хотя более 170 продуктов были определены как потенциально аллергенные, меньшая часть из этих продуктов вызывает большинство аллергических реакций [15]. Клинический опыт показы-
вает, что около 90% всех случаев пищевой аллергии связаны с употреблением молока, яиц, пшеницы, арахиса, орехов, рыбы, моллюсков и сои [1, 3].
Аллергия на коровье молоко является наиболее распространенной пищевой аллергией, охватывающей 2-3% детей [16, 17]. В половине случаев механизм данных проявлений ^Е-опосредо-ванный. До 13% случаев летальных анафилаксий при пищевой аллергии связаны с употреблением коровьего молока [16].
Наиболее распространенные пищевые аллергены варьируют в зависимости от географического региона [15]. Арахис и орехи, как правило, являются одними из наиболее значимых пищевых аллергенов в Австралии, Западной Европе и США [2]. В настоящее время распространенность аллергии на арахис в США и других западных странах составляет более 1% [18]. В ряде стран Восточной Европы на первый план по значимости выходят аллергены яйца. На Ближнем Востоке в пятерку самых распространенных аллергенов входит кунжут. К странам, в которых мясо является одним из наиболее распространенных пищевых аллергенов, относятся Польша, Колумбия и Мозамбик. Аллергия на говядину широко распространена среди турецких детей [2]. В Италии довольно часто встречаются случаи пищевой аллергии на определенные фрукты, сырые овощи, включая томаты и кукурузу. В странах северной Европы доминирует аллергия на треску, входящую в ежедневный рацион [1].
Точно такие же симптомы, как при ^Е-опосре-дованной аллергической реакции, но без участия иммунологических механизмов, могут быть вызваны различными веществами, которые добавляют во многие продукты питания. К ним относят красители (Е102, Е107, Е110, Е122, Е123, Е124, Е128, Е151), консерванты (Е210, Е219, Е200, Е203), усилители вкуса (Е620, Е625, Е626, Е629, Е630, Е633), ароматизаторы (соль коричной кислоты, ванилин, эвгенол, ментол), синтетические антиоксиданты (Е311, Е320, Е321). Важную роль среди причин аллергической реакции играет диоксид серы, который может быть найден в различных видах вина, сухофруктах и соленьях. Тирамин и гистамин (биогенные амины), содержащиеся в некоторых продуктах (гистамин - в клубнике, томатах, некоторых видах сыра, тирамин - в
сырах, вине, орехах) также могут быть ответственны за развитие клинических симптомов [1].
Вопрос, как пищевой белок становится аллергеном, является фундаментальным [19].
В качестве пищевых аллергенов выступают белки с молекулярной массой от 15 до 40 кДа или гликопротеины, имеющие молекулярную массу от 10 до 70 кДа [1].
Пищевые аллергены могут быть разделены на две группы: термостабильные и термолабильные. В первую группу входят аллергены арахиса, трески, лактоглобулин молока, яичный альбумин. Все они устойчивы к действию высоких температур. Вторая группа включает преимущественно фрукты, овощи и мясо. Воздействие высокой температуры приводит к изменению трехмерной структуры белка этих аллергенов и, как следствие, к потере ими аллергенных свойств [1]. Например, большинство детей (75%) с аллергией на коровье молоко переносит этот продукт в составе выпечки (например, кексы, вафли, торты, хлеб и т.д.) [16].
Показано влияние углеводов на аллергенность белков [7]. Например, продукты реакции глики-рования, возникающие в результате обжига арахиса при очень высоких температурах, приводят к повышению устойчивости и аллергенности арахиса [3, 7]. В последнее время имеются свидетельства, что углеводы самостоятельно могут вызвать IgE-опосредованную пищевую аллергию [7].
Механизм пищевой аллергии охватывает все виды иммунного ответа классического разделения (P. Gell и R. Coombs). По данным Chandra, вклад различных механизмов аллергических заболеваний в развитие пищевой аллергии выглядит следующим образом: реакции I типа - 48%, II типа - 6%, III типа - 10%, IV типа - 18% [1].
Таким образом, пищевая аллергия может быть IgE-опосредованной, не IgE-опосредованной или связанной с сочетанием различных механизмов [6, 7].
Было отмечено, что у большинства детей с пищевой аллергией на арахис или орехи клинические реакции отмечались после первого употребления этих продуктов. Это свидетельствует о том, что первичная сенсибилизация происходит не пероральным путем либо во время беременности и/или кормления грудью [3].
Отсутствие повышения уровня триптазы при пищевой аллергии и исследование терапевтиче-
ского влияния омализумаба на течение пищевой аллергии на арахис указывают на более значительный вклад базофилов, а не тучных клеток, в развитие пищевой аллергии у человека. Клиническая эффективность в ответ на лечение омализумабом наблюдалась при условиях, что активность базо-филов снижена и нет активации тучных клеток (по результатам кожных тестов) [3].
Пищевая аллергия проявляется широким спектром симптомов. Ни одно другое заболевание, известное в медицине, не имеет большего разнообразия клинических симптомов, которые могут сохраняться столь длительное время после контакта с аллергеном [1].
Аллергические реакции на пищевые продукты могут варьировать от острых, угрожающих жизни до хронических, длительно протекающих, серьезно влияя на качество жизни пациентов и их семей [20].
Наиболее часто при пищевой аллергии поражаются кожные покровы, затем следуют симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Тот факт, что кожные симптомы являются самыми частыми проявлениями пищевой аллергии, подчеркивает необходимость лучшего понимания иммунной связи между кишечником и кожей во время сенсибилизации и повторного контакта с аллергеном [3].
^Е-опосредованная пищевая аллергия характеризуется реакциями, развивающимися в течение нескольких минут или даже секунд после употребления еды, и чаще всего вызывается следующими продуктами: яйцо, орехи, арахис, рыба и моллюски [1, 6]. Не ^Е-опосредованная пищевая аллергия проявляется реакциями, возникающими через несколько часов или даже несколько дней после приема пищи. К продуктам, вызывающим этот тип реакции, относят молоко, шоколад, бобовые, цитрусовые и пищевые добавки. Клинически второй тип пищевой аллергии может проявляться в виде утомляемости, раздражительности, депрессии, гиперактивности, бессонницы, головной боли, снижения концентрации внимания, бледности, высыпаний и зуда кожных покровов, недержания мочи, приступов удушья, колик, диареи, вздутия живота и т.д. [1].
Без проведения лабораторных и инструментальных тестов зачастую трудно отличить ^Е-опосредованную пищевую аллергию от не ^Е-
опосредованной, основываясь лишь на данных анамнеза и физикальных данных [6].
Интересно, что у пациентов, имеющих пищевую сенсибилизацию, клинические симптомы могут никогда не развиться [21].
Пищевую аллергию также следует заподозрить у детей, у которых диагностированы такие заболевания, как атопический дерматит (особенно сред-нетяжелый и тяжелый), эозинофильный эзофа-гит, гастрит, энтерит или энтероколит, энтеропа-тия или аллергический проктоколит [6].
ПИЩЕВАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ
К счастью, большинство детей (около 85%) «перерастает» аллергию на молоко, яйцо, пшеницу и сою в течение первых десяти лет жизни [3, 4, 6], по некоторым данным, к 3-летнему возрасту [5]. Но аллергия на арахис, орехи, рыбу и моллюски часто сохраняется на всю жизнь [3, 6]. Только у 15-20% детей с пищевой аллергией на эти продукты развивается спонтанная пищевая толерантность [4].
В настоящее время не существует диагностических тестов, позволяющих достоверно предсказать возможность спонтанного развития пищевой толерантности [4].
У детей снижение уровня аллерген-специфических ^Е часто является маркером формирования толерантности, хотя на некоторые продукты пищевая аллергия сохраняется, несмотря на снижение уровня ^Е. Аналогично, уменьшение размера волдыря при проведении кожных тестов может быть маркером, свидетельствующим о развитии пищевой толерантности, хотя кожные тесты могут оставаться положительными еще долгое время, несмотря на отсутствие клинических симптомов при употреблении ранее значимых продуктов [6].
В настоящее время неизвестно, отличается ли иммунологический фенотип стойко сохраняющейся пищевой аллергии от пищевой аллергии, которую дети «перерастают» [3].
У детей, которые «переросли» аллергию на коровье молоко, отмечается «потеря» высокого сродства ^Е-антител, и в первую очередь синтезируются низкоаффинные ^Е-антитела к молоку. Уровни IgG4-антител к молоку увеличиваются у пациентов с разрешившейся пищевой аллергией, но не у пациентов с сохраняющейся аллергией на молоко. Тем не менее в других исследованиях
показано, что уровни IgG4-антител к молоку не увеличены у тех, кто «перерастает» аллергию на молоко [3]. Поэтому роль специфических IgG4-антител в развитии естественной пищевой толерантности остается предметом дискуссий [22].
Важнейшая роль в формировании пищевой толерантности отводится секреторному ^А, хотя существуют резервные механизмы, когда его действия недостаточно [19]. Показана потенциальная роль аллерген-специфических ^А2-антител в индукции пищевой толерантности [23].
Есть ли доказательства того, что естественное течение пищевой аллергии опосредуется регуля-торными Т-клетками [3]? На мышиных моделях показано, что формирование пищевой толерантности не происходит при отсутствии Т-регуляторных Foxp3+-клеток [19]. Показано, что в естественных условиях употребление молока приводит к увеличению числа регуляторных клеток (CD4+, CD25+) у детей, которые переносят молоко, в отличие от детей с пищевой аллергией на молоко [3].
Недавние исследования продемонстрировали, что формирование толерантности связано с увеличением числа регуляторных клеток, таких как Foxp3+ и других гипопролиферативных субпопуляций Т-клеток ^4+, CD38+ и CD45RO-), что может быть использовано для индукции толерантности у детей с пищевой аллергией [9].
В одном из исследований, посвященных изучению больных с ^Е-сенсибилизацией к молоку, рассматривались различные группы пациентов: которые переносят термически обработанное молоко; которые могут употреблять и обычное молоко, и термически обработанное; пациенты, клинически реагирующие на все виды молока. Уровень CD4+, CD25+, CD27+-клеток был значительно выше у тех пациентов, которые переносили термически обработанное молоко, и занимал промежуточные значения у пациентов, которые «переросли» пищевую аллергию на молоко. Данные наблюдения могут свидетельствовать о том, что увеличение аллерген-специфических Т-клеток может быть связано с процессом формирования толерантности при пищевой аллергии [3].
ДИАГНОСТИКА ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ
Многочисленные исследования показывают, что в 50-90% случаев предполагаемая пищевая аллергия аллергией не является [21].
Установление точного диагноза особенно важно, поскольку ошибочный диагноз может привести к развитию жизнеугрожающих реакций или назначению необоснованных ограничительных диет [24].
Обычные диагностические тесты для ^Е-опо-средованной пищевой аллергии включают кожное тестирование и исследование сыворотки на специфические ^Е-антитела. Одним из ограничений данных методов является тот факт, что перекрестная реактивность между белками может дать ложноположительные результаты [7]. Кроме того, у многих пациентов с пищевой аллергией аллерген-специфические ^Е-антитела к пищевым продуктам появляются в течение двух лет после рождения [6].
К сожалению, существующие в настоящее время тесты не позволяют диагностировать не ^Е-опосредованную пищевую аллергию. Patch-тести-рование было исследовано в качестве возможного диагностического инструмента, но использование этого теста ограничено в связи с отсутствием стандартизированных реагентов и методов [7].
«Золотым» стандартом для диагностики пищевой аллергии является двойной слепой плацебо-контролируемый оральный тест, в котором потенциальный аллерген дается в постепенно возрастающих дозах [6, 7, 21].
Двойной слепой плацебо-контролируемый оральный тест может быть полезен для определения продуктов, не вызывающих пищевую аллергию. В ряде исследований, которые использовали двойной слепой плацебо-контролируемый оральный тест, примерно только в одной трети случаев была подтверждена клиническая значимость конкретных пищевых продуктов в развитии пищевой аллергии [6].
Оральный тест с пищевым аллергеном, в котором пища дается в натуральной форме открытым образом, более практичный и менее ресурсоемкий при условии, что исследование оценивается объективно [7].
Провокационные тесты должны быть выполнены исключительно в определенных условиях, требующих доступности медицинского персонала и специального оборудования для купирования возможных анафилактических реакций [7].
Кроме того, на данный момент не существует международно-признанных стандартов для выполнения пищевых провокационных тестов,
поэтому результаты исследовании с использованием этих методов могут быть неоднородны [5].
Некоторые исследователи с целью диагностики рекомендуют проведение элиминационных диет, в которых подозреваемый продукт исключается из рациона на срок от 4 до 6 недель [21].
Стандартные тесты не позволяют оценить тяжесть и прогноз аллергии. Применение пептидных микрочипов и исследование активации базо-филов предоставляют часть этой информации. Предварительные исследования показали, что активация базофилов коррелирует с различными фенотипами пищевой аллергии на молоко. При оценке реактивности базофилов у пациентов с аллергией на молоко после употребления денатурированных путем нагревания молочных белков были выявлены поразительные различия между лицами, чувствительными и устойчивыми к термически обработанному продукту [7]. Дети, чувствительные к термически обработанному молоку, имели значительно более высокую реактивность базофилов на стимуляцию казеином по сравнению с детьми, устойчивыми к термически обработанному молоку. Более высокая концентрация казеин-специфических Т-регуляторных клеток соответствовала более мягкому фенотипу пищевой аллергии и более благоприятному прогнозу [4].
Совсем недавно маркер CD154 на основе обнаружения антиген-специфических Т-лимфоцитов после краткосрочной стимуляции был использован для сравнения клеточного фенотипа пациентов с IgE-опосредованной пищевой аллергией, не IgE-опосредованной пищевой аллергией и здоровых лиц [3].
МАРКИРОВКА ПРОДУКТОВ ПИТАНИЯ
Важную проблему представляет вопрос, как пациентам с пищевой аллергией избежать употребления причинно-значимых продуктов. Sheth и др. в канадском реестре описали 651 пациента с пищевой аллергией; в данной группе клинические симптомы развились вследствие случайного контакта с аллергеном [25].
Кроме того, от 40 до 100% летальных исходов вследствие пищевой анафилаксии развиваются у пациентов при употреблении пищи, приготовленной вне дома [20].
В соответствии с World Health Organisation Codex Alimentarius, принятым в 1999 году, в боль-
шинстве развитых стран маркируются наиболее распространенные аллергенные продукты, такие как арахис, орехи, молоко, яйца, рыба, ракообразные, моллюски, соя, пшеница, зерновые, содержащие клейковину, а также ингредиенты, полученные из этих продуктов [25].
Существует особое правило, которое заявляет, что компоненты продукта должны быть перечислены в составе отдельно, только если их доля превышает 25%. В соответствии с законом, в составе пищевого продукта должны быть указаны ингредиенты, а не отдельные вещества [1].
Несмотря на улучшение маркировки продуктов питания в виде юридического обязательства указывать в составе упакованных продуктов определенные пищевые аллергены, она по-прежнему вызывает путаницу и не решает вопросов перекрестного загрязнения [26].
Согласно новому законодательству Европейского Союза, с декабря 2014 года требуется указание аллергенов в не расфасованных продуктах, приобретенных, например, в пекарне, мясной лавке, местах общественного питания [25].
ЛЕЧЕНИЕ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ
В настоящее время не существует методов эффективного и долгосрочного лечения пищевой аллергии. Мероприятия, направленные на исключение из рациона причинно-значимых продуктов, раннее распознавание и лечение анафилаксии являются в настоящее время стандартом в лечении таких пациентов [20].
Недавнее исследование неблагоприятных реакций на пищу в США (п=1361) показало, что только в одной трети случаев, требующих применения адреналина, действия по оказанию медицинской помощи были выполнены правильно [9]. Существуют значительные различия в доступности адреналина в виде шприц-тюбиков (EpiPen®). Во многих странах EpiPen® еще не стандартизирован [2]. Недостаточное применение адреналина для лечения анафилактических реакций является существенной проблемой [27].
Пациентам с доказанной пищевой аллергией следует избегать употребления причинно-значимых продуктов. Для пациентов, у которых пищевая аллергия не доказана, исключение потенциально аллергенных продуктов в качестве средства терапии имеющегося атопического дерматита,
бронхиальной астмы или эозинофильного эзофа-гита необоснованно [6].
В ряде исследований продемонстрировано, что около 80% детей с пищевой аллергией на молоко и яйцо могут переносить термически обработанные формы этих продуктов вследствие лишения природных конформационных эпитопов в результате тепловой денатурации [4, 7]. Тяжелые реакции, требующие применения адреналина, возникали только у тех детей, которые клинически реагируют на употребление термически обработанных продуктов [4].
Диеты, включающие термически обработанное молоко и яйцо, представляют собой альтернативный подход для пищевой оральной иммунотерапии и приводят к изменению строгой необходимости пациентам с пищевой аллергией исключать из рациона ряд продуктов питания [4]. Показано, что употребление термически обработанных яиц пациентами с пищевой аллергией на яйцо ускоряет развитие толерантности по сравнению со строгим исключением из рациона [28].
Добавление топленого молока в рацион детей с аллергией на молоко позволяет ускорить развитие пищевой толерантности по сравнению со строгим исключением из рациона. Кроме того, дети, клинически реагирующие на топленое молоко, имеют более тяжелый фенотип аллергии на коровье молоко с более высоким риском анафилаксии и более затяжным течением [16].
Первая попытка инъекционной иммунотерапии пищевой аллергии была сделана в 1980-х годах. Экстракт арахиса вводился подкожно. В связи с развитием тяжелых побочных эффектов было предложено отказаться от дальнейшего применения инъекционной иммунотерапии для лечения пищевой аллергии [20].
Обнадеживающие результаты от ранних открытых исследований вызвали большой интерес к оральной и сублингвальной иммунотерапии пищевой аллергии [29].
Первое сообщение об успешной оральной иммунотерапии у ребенка с тяжелой пищевой аллергией на яйцо в виде анафилаксии было опубликовано в 1908 году [4, 20]. Patriarca и др. (1998) и Meglio с соавт. (2004) описали два протокола для десенсибилизации двух групп детей с IgE-опосредованной пищевой аллергией. Обзоры статей, четыре мета-анализа, в том числе два
недавних Cochrane по оральной иммунотерапии пищевой аллергии делают акцент на иммунотерапии арахисом и коровьим молоком. Опубликованные исследования разнородны с точки зрения доз, продолжительности, схем лечения и тяжести пищевой аллергии [20].
Недавно было проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований для установления безопасности и эффективности оральной и сублингвальной иммунотерапии пищевой аллергии. Имеющиеся доказательства показывают, что снижение чувствительности возможно для большинства пациентов, которые проходят оральную иммунотерапию. Клиническое улучшение было связано с благоприятными иммунологическими изменениями, в том числе с повышением уровня специфических IgG4 [29]. В небольших, в основном неконтролируемых исследованиях было показано, что оральная иммунотерапия приводит к развитию десенсибилизации у большинства пациентов. Десенсибилизация характеризуется снижением реактивности эффекторных клеток, но как только регулярное введение аллергена прекращается, клинические проявления пищевой аллергии возвращаются [3].
Конечной целью терапии пищевой аллергии является развитие постоянной пищевой толерантности, которая устанавливается, когда пациент может употреблять продукты после длительных периодов исключения из рациона без возникновения клинических симптомов аллергии. Развитие десенсибилизации зависит от регулярности поступления пищевого аллергена в организм. Иммунологические изменения, сопровождающие десенсибилизацию, включают снижение реактивности тучных клеток и базофилов, повышение аллерген-специфических IgG4-антител и, в конечном счете, снижение аллерген-специфических IgE-антител [4].
В настоящее время до сих пор неясно, является ли оральная десенсибилизация первым шагом в развитии оральной толерантности. Продолжительность десенсибилизации может иметь решающее значение для достижения толерантности, например, как при иммунотерапии бытовыми и пыльцевыми аллергенами [20].
В связи с тем, что у большого количества детей с пищевой аллергией формирование толерантности происходит спонтанно, разумным представ-
ляется дождаться как минимум трехлетнего возраста ребенка для решения вопроса о необходимости проведения оральной иммунотерапии [20].
Соотношение риск-польза при проведении оральной иммунотерапии должно быть тщательно продумано у пациентов, не имеющих указаний в анамнезе на угрожающие жизни проявления пищевой аллергии [20].
В последнее десятилетие был проведен ряд малых, в основном неконтролируемых клинических испытаний, демонстрирующих, что оральная иммунотерапия может уменьшить чувствительность большинства детей с аллергией на арахис. Однако в настоящее время недостаточно данных, доказывающих эффективность, безопасность и потенциальные долгосрочные последствия этого метода лечения, что ограничивает его использование в клинической практике [18].
Сублингвальная иммунотерапия не показала такой же эффективности, как оральная иммунно-терапия [29]. Однако в одном из исследований после 44 недель сублингвальной иммунотерапии арахисом у 14 из 20 пациентов (70%) отмечалась положительная динамика по сравнению с тремя из 20 пациентов (15%), получавших плацебо (р<0,001). Средняя успешно переносимая доза арахиса увеличилась с 3,5 до 496 мг, после 68 недель терапии - до 996 мг. Были сделаны выводы, что сублингвальная иммунотерапия арахисом безопасно способствует развитию десенсибилизации у большинства пациентов по сравнению с плацебо. Увеличение длительности терапии показало статистически значимое увеличение успешно переносимой дозы аллергена [30].
Побочные реакции оральной и сублингваль-ной иммунотерапии пищевой аллергии сходны. Однако по-прежнему необходимы оптимизация и стандартизация протоколов наряду с дополнительной оценкой безопасности [29].
Использование моноклональных антител анти-^Е (омализумаба) в качестве дополнения к оральной и сублингвальной иммунотерапии, по некоторым данным, может повысить безопасность и эффективность этих методов терапии [7, 20, 31]. Недавно на небольшой группе детей исследовано влияние омализумаба на оральную иммунотерапию высокими дозами молока. После предварительного 9-недельного применения ома-лизумаба у 9 пациентов из 11 удалось достичь
поддерживающей дозы с минимальными побочными эффектами [20].
Для того чтобы уменьшить негативные последствия иммунотерапии за счет активации тучных клеток и базофилов, были разработаны рекомби-нантные пищевые аллергены, обладающие пониженной IgE-связывающей способностью при сохранении способности стимулировать Т-клет-ки. Например, модифицированные с помощью мутагенеза аллергены арахиса (Ага h 1, 2, 3) могут стимулировать пролиферацию Т-клеток, при этом IgE-связывающая способность значительно снижается по сравнению с обычными аллергенами арахиса [4, 7].
Модифицированные аллергены или толеро-генные пептиды рассматриваются как факторы, способствующие индукции толерантности. В качестве вспомогательных средств для усиления эффективности лечения пищевой аллергии могут быть использованы Th1-поляризационные агенты, например CpG-олигодезоксинуклеотиды в сочетании с модифицированным аллергеном. Доклинические исследования показали, что инсулиноподобный фактор-2, внутривенный иммуноглобулин способны активировать регуля-торные Т-клетки, играющие важную роль в индукции оральной толерантности [17].
Результаты ряда исследований показали положительное влияние инъекционной и сублинг-вальной иммунотерапии пыльцевыми аллергенами на развитие клинических симптомов и уменьшение кожной реактивности (по результатам кожных тестов) на определенные продукты растительного происхождения [4].
ЛИТЕРАТУРА
1. Zukiewicz-Sobczak W., Wryblewska P., Adamczuk P. et al. Causes, symptoms and prevention of food allergy // Postepy Dermatol Alergol. 2013;30(2):113-6.
2. Prescott S., Pawankar R., Allen K. et al. A global survey of changing patterns of food allergy burden in children // World Allergy Organ J. 2013;6(1):21.
3. Berin M., Sampson H. Food allergy: an enigmatic epidemic// Trends Immunol. 2013;34(8):390-7.
4. Nowak-W grzyn A., Sampson H. Future therapies for food allergies // J Allergy Clin Immunol. 2011;127(3):558-73; quiz 574-5.
5. Lodge C., Allen K., Lowe A. et al. Overview of evidence in prevention and aetiology of food allergy: a review of systematic reviews // Int J Environ Res Public Health. 2013;10(11):5781-806.
6. Burks A.W., Jones S.M., BoyceJ.A. et al. NIAID-sponsored 2010 guidelines for managing food allergy: applications in the pediatric population // Pediatrics. 2011;128(5):955-65.
7. Wang J., Sampson H.A. Food allergy // J Clin Invest. 2011;121(3):827-35.
8. Price D., Ackland L., Suphioglu C. Nuts 'n' guts: transport of food allergens across the intestinal epithelium//Asia Pac Allergy. 2013;3(4):257-65.
9. Hakimeh D., Tripodi S. Recent advances on diagnosis and management of childhood asthma and foodallergies // Ital J Pediatr. 2013;39:80.
10.J@rvinen K.M., Westfall J.E., Seppo M.S. et al. Role of maternal elimination diets and human milk IgA in the development of cow's milk allergy in the infants// Clin Exp Allergy. 2014;44(1):69-78.
11. Berin M.C., Sampson H.A. Mucosal immunology of food allergy// Curr Biol. 2013;23(9):R389 -400.
12.J@rvinen K.M., Konstantinou G.N., Pilapil M. et al. Intestinal permeability in children with food allergy on specific elimination diets // Pediatr Allergy Immunol. 2013;24(6):589-95.
13. Stefka A.T., Feehley T., Tripathi P. et al. Commensal bacteria protect against food allergen sensitization // Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Aug 25. pii: 201412008. [Epub ahead of print]
14. Fiocchi A., Burks W., Bahna S.L. et al. Clinical Use of Probiotics in Pediatric Allergy (CUPPA): A World Allergy Organization Position Paper // World Allergy Organ J. 2012;5(11):148-67.
15. Burks A.W., TangM., Sicherer S. et al. ICON: food allergy // J Allergy Clin Immunol. 2012;129(4):906-20.
16. CaubetJ.C., Nowak-W grzyn A., Moshier E. et al. Utility of casein-specific IgE levels in predicting reactivity to baked milk // J Allergy Clin Immunol. 2013;131(1):222-4.e1-4.
17. Vandenplas Y., Abuabat A., Al-Hammadi S. et al. Middle East Consensus Statement on the Prevention, Diagnosis, and Management of Cow's Milk Protein Allergy // Pediatr Gastroenterol HepatolNutr. 2014;17(2):61-73.
18. Sampson H.A. Peanut oral immunotherapy: is it ready for clinical practice? // J Allergy Clin Immunol Pract. 2013;1(1):15-21.
19. Kim J.S., Sampson H.A. Food allergy: a glimpse into the inner workings of gut immunology // Curr Opin Gastroenterol. 2012;28(2):99-103.
20. Pajno G.B., Cox L., Caminiti L. et al. Oral Immunotherapy for Treatment of Immunoglobulin E-Mediated Food Allergy: The Transition to Clinical Practice // Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2014;27(2):42-50.
21. Katta R., Schlichte M. Diet and dermatitis: food triggers //J Clin Aesthet Dermatol. 2014;7(3):30-6.
22. Caubet J.C., Bencharitiwong R., Moshier E. et al. Significance of ovomucoid- and ovalbumin-speci-fic IgE/IgG(4) ratios in egg allergy // J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3):739-47.
23. Konstantinou G.N., Nowak-W grzyn A., Bencharitiwong R. et al. Egg-white-specific IgA and IgA2 antibodies in egg-allergic children: is there a role in tolerance induction? // Pediatr Allergy Immunol. 2014;25(1):64-70.
24. Caubet J.C, Sampson H.A. Beyond skin testing: state of the art and new horizons in food allergy diagnostic testing // Immunol Allergy Clin North Am. 2012;32(1):97-109.
25. Allen K.J., Turner P.J., Pawankar R. et al. Precautionary labelling of foods for allergen content: are we ready for a global framework? // World Allergy Organ J. 2014;7(1):10.
26. Anagnostou K., Clark A. The management of peanut allergy // Arch Dis Child. 2014 Aug 25. pii: archdischild-2014-306152.
27. Fleischer D.M., Perry T.T., Atkins D. et al. Allergic reactions to foods in preschool-aged children in a prospective observational food allergy study // Pediatrics. 2012;130(1):e25-32.
28. Leonard S.A., Sampson H.A., Sicherer S.H. et al. Dietary baked egg accelerates resolution of egg allergy in children // J Allergy Clin Immunol. 2012;130(2):473-80.e1.
29. Wang J., Sampson H.A. Oral and sublingual immunotherapy for food allergy // Asian Pac J Allergy Immunol. 2013;31(3):198-209.
30. Fleischer D.M., Burks A.W., Vickery B.P. et al. Sublingual immunotherapy for peanut allergy: a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial //JAllergy Clin Immunol. 2013;131(1):119-27.e1-7.
31. Hay en S.M., Kostadinova A.I., Garssen J. et al. Novel immunotherapy approaches to food allergy // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014 Aug 25. [Epub ahead of print]. ■
