ПИКРЭЙ - ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ НА СТАРТЕ: КОГО ТЕСТИРОВАТЬ? КОГО ЛЕЧИТЬ? КАК ЛЕЧИТЬ? ОБЗОР САТЕЛЛИТНОГО СИМПОЗИУМА КОМПАНИИ «НОВАРТИС ФАРМА», СОСТОЯВШЕГОСЯ В РАМКАХ БОЛЬШОЙ КОНФЕРЕНЦИИ RUSSCO «РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» (В ОНЛАЙН-ФОРМАТЕ). 29 ЯНВАРЯ 2021 ГОДА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

НОВОСТИ

https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200752 CcQIby-nc-sa 4.o!

Пикрэй - основные вопросы на старте: кого тестировать? кого лечить? как лечить?

Обзор сателлитного симпозиума компании «Новартис Фарма», состоявшегося в рамках Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы» (в онлайн-формате). 29 января 2021 года

Эксперты:

Тюляндин Сергей Алексеевич - д-р мед. наук, проф., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Артамонова Елена Владимировна - д-р мед. наук, проф., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Чубенко Вячеслав Андреевич - канд. мед. наук, ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», Санкт-Петербург, Россия

Аннотация

В рамках Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы» 29 января 2021 г. состоялся сателлитный симпозиум компании «Новартис Фарма», посвященный вопросам диагностики и лечения пациентов с гормонозависимым HER2-отрицатель-ным распространенным раком молочной железы (HR+ HER2- рРМЖ) с мутацией гена PIK3CA с использованием таргетного препарата Пикрэй (алпелисиб). Эксперты-онкологи обсудили диагностику мутации PIK3CA, данные клинических исследований алпелисиба, характеристики пациентов, которым назначение алпелисиба может принести наибольшую пользу, профилактику и контроль нежелательных явлений, которые могут развиться на фоне терапии препаратом алпелисиб. Определение мутации гена PIK3CA целесообразно проводить всем пациентам с HR+ HER2- рРМЖ при выявлении первых признаков метастатического процесса, чтобы иметь возможность планировать противоопухолевую терапию с применением алпелисиба в комбинации с фулвестрантом. Данные клинических исследований демонстрируют, что такая комбинация обеспечивает практически двукратное увеличение медианы выживаемости без прогрессирования болезни по сравнению с комбинацией плацебо с фулвестрантом. Алпелисиб может быть назначен пациентам с HR+ HER2- рРМЖ с мутацией гена PIK3CA после прогрессирования на фоне применения моногормонотерапии или комбинированной гормонотерапии. Основные нежелательные явления - гипергликемия и сыпь - связаны с механизмом действия алпелисиба, предсказуемы и управляемы.

Ключевые слова: гормонозависимый HER2-отрицательный распространенный рак молочной железы, мутация PIK3CA, Пикрэй, алпелисиб

Для цитирования: Пикрэй - основные вопросы на старте: кого тестировать? кого лечить? как лечить? Современная Онкология. 2021; 23 (1): 48-52. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200752

NEWS

Piqray - basic questions at the start: whom to test? whom to treat? how to treat?

Event review of the satellite symposium.

RUSSCO Big Conference "Breast Cancer" (online). January 29th, 2021

Experts:

Sergey A. Tjulandin - D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia

Elena V. Artamonova - D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia

Viacheslav A. Chubenko - Cand. Sci. (Med.), Saint Petersburg Clinical Scientific and Practical Center for Specialized Types of Medical Care

(Oncological), Saint Petersburg, Russia

Abstract

A Satellite Symposium of Novartis Pharma was held on January 29th, 2021, within the framework of the RUSSCO Big Conference "Breast Cancer". It was dedicated to the diagnostics and treatment of patients with hormone-dependent HER2-negative advanced breast cancer (HR+ HER2- aBC) with a PIK3CA mutation using target drug Piqray (alpelisib). Experts-oncologists discussed the diagnostics of the PIK3CA mutation, data from clinical studies of alpelisib, characteristics of patients who may benefit from the alpelisib, prevention and control of adverse events that may develop during therapy with alpelisib. For planning anticancer therapy using alpelisib in combination with fulvestrant, all patients with HR+ HER2- aBC should be tested for PIK3CA mutation at the first signs of a metastatic process. Data from clinical trials demonstrate that this combination provides approximately 2-fold increase in median progression free survival compared to a placebo + fulvestrant combination. Alpelisib can be prescribed to patients with HR+ HER2-aBC with a PIK3CA mutation after progression on endocrine therapy, in a combined mode. The main adverse events - hyperglycemia and rash - are associated with the mechanism of alpelisib action, and are predictable and manageable.

Keywords: hormone-receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer, PIK3CA mutation, Piqray, alpelisib

For citation: Piqray - basic questions at the start: whom to test? whom to treat? how to treat? Journal of Modern Oncology.

2021; 23 (1): 48-52. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200752

Кого тестировать?

Обзор выступления С.А. Тюляндина

Мутация гена P1K3CA встречается у 40% пациенток с гор-монозависимым HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы (HR+ HER2- мРМЖ). Она вызывает гиперактивацию фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), что приводит к активации сигнального пути PI3K/Akt/mTOR и стимулирует рост и деление раковых клеток [1]. Наличие мутации P1K3CA является фактором неблагоприятного прогноза, ассоциирующимся с быстрым прогрессированием заболевания и сокращением продолжительности жизни [2].

Мутация гена P1K3CA обычно появляется на ранних стадиях в первичной опухоли и носит клональный характер, т.е. присутствует во всех опухолевых клетках. В редких случаях бывают и субклональные мутации, возникающие в отдельном опухолевом клоне. И чаще всего они возникают на поздних этапах болезни в результате развития резистентности к гормональным воздействиям. Но у подавляющего большинства пациентов мутация гена P1K3CA возникает рано в ходе процесса канцерогенеза и поэтому определяется как в первичной опухоли, так и в очагах метастазирования [3]. Наиболее высокая частота мутации гена P1K3CA наблюдается у больных с HR+ РМЖ (40-50%), в то время как при других фенотипах РМЖ эта мутация встречается значительно реже: 20-30% для HER2+ и 6-12% для тройного негативного РМЖ [4, 5].

Определять наличие/отсутствие мутации гена P1K3CA целесообразно всем пациентам с HR+ (люминальным А и В) HER2- РМЖ при обнаружении первых признаков метастази-рования, в том числе [6-8]:

• при прогрессировании на фоне адъювантной терапии или после ее завершения;

• во время терапии метастатической стадии;

• у пациентов с РМЖ, впервые обнаруженным на стадии IV.

Нецелесообразно тестировать:

• пациенток с HR+ HER2- РМЖ I-III стадий без признаков рецидива заболевания;

• пациенток с другим подтипом РМЖ (HR-, или HER2+, или тройной негативный).

Кого лечить?

Обзор выступления Е.В. Артамоновой

Препарат Пикрэй (алпелисиб) - первый и единственный таргет-ный препарат для лечения мРМЖ с мутацией гена P1K3CA. Его применение в комбинации с фулвестрантом показано для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с HR+ HER2- рРМЖ или мРМЖ с мутацией гена P1K3CA с прогрессированием заболевания во время или после проведения эндокринной терапии. Данное показание к применению было определено на основании результатов рандомизированного клинического исследования III фазы SOLAR-1, в ходе которого была оценена эффективность добавления алпелисиба к фулвестранту в широкой когорте пациенток. У пациенток с мутацией гена P1K3CA было выявлено достоверное преимущество в отношении выживаемости без прогрессирования болезни (ВБП): медиана ВБП составила 11,0 мес в группе алпелисиба и 5,7 мес в группе плацебо (относительный риск - ОР 0,65; 95% доверительный интервал - ДИ 0,5-0,85),р<0,001) [13].

По данным SOLAR-1 добавление алпелисиба к фулвестран-ту увеличивает медиану общей выживаемости пациенток с мутацией гена P1K3CA на 7,9 мес (39,3 мес vs 31,4 мес; ОР 0,86; 95% ДИ 0,64-1,15; р=0,15). Различия не достигли статистической достоверности, но тем не менее выигрыш в абсолютных цифрах был клинически значимым. В подгруппе пациенток с метастазами в печени и в легких добавление алпе-лисиба к гормонотерапии (ГТ) фулвестрантом увеличило медиану общей выживаемости более чем на год - 14,4 мес (37,2 мес vs 22,8 мес; ОР 0,68; 95% ДИ 0,46-1,00) [14].

Тенденцией последних лет является интеграция ингибиторов циклинзависимых киназ (иСБК4/6) преимущественно в ранние линии ГТ. Таким образом, в реальной клинической практике появляется подгруппа пациенток, которые в 1-й линии терапии получали иСБК4/6 в комбинации с ингибиторами ароматазы, а во 2-й линии лечения им назначается фулвестрант. В откры-

Бесплатное определение мутации Р1К3СЛ доступно в рамках программы Сапсе^епоше Российского общества клинической онкологии ^ШЗСО) через официальный сайт Национальной программы RUSSCO «Совершенствование молеку-лярно-генетической диагностики в Российской Федерации с целью повышения эффективности противоопухолевого лечения»: http://www.cancergenome.ru/mutations/PIK3CA. Поскольку Р1К3СЛ является клональной мутацией, то для ее определения можно использовать и первичный очаг, и метастазы. Материал может быть как свежим, так и архивным в виде парафинового блока (желательно не более 4 лет). Исследование проводится методом полимеразной цепной реакции, результат получают в течение 1-3 нед [9].

Активация сигнального пути PI3K/Akt/шTOR, которая происходит вследствие мутации гена Р1К3СЛ, может быть прервана путем использования препарата Пикрэй (алпелисиб). Алпелисиб селективно ингибирует а-изоформу каталитической субъединицы Р13К, нарушая процесс фосфорилирования последующих белков-передатчиков, что блокирует передачу сигнала [10-12]. Таким образом, выявление мутации гена Р1К3СЛ при появлении метастазов может многое сказать о биологических свойствах опухоли, позволит прогнозировать течение заболевания и даст возможность спланировать терапию, назначив самые эффективные опции в первых линиях терапии и зарезервировав фулве-странт для комбинации с алпелисибом.

Определение мутации гена Р1К3СЛ у всех пациентов с гор-монозависимым HER2- распространенным РМЖ (рРМЖ) включено в российские и международные клинические рекомендации:

• RUSSCO и Ассоциации онкологов России 2020: у больных HR+ HER2- мРМЖ целесообразно определение мутаций в гене Р1К3СЛ для решения вопроса о назначении алпелисиба в комбинации с фулвестрантом [8];

• ЫСС№ пациенткам с HR+ HER2- мРМЖ рекомендуется определение мутации гена Р1К3СЛ [6];

• ESO-ESMO (АВС5): определение мутации Р1К3СА - стандарт диагностики рРМЖ наряду с HR, HER2, BRCA1/2 [7].

том исследовании II фазы BYLieve была оценена эффективность комбинации алпелисиба с фулвестрантом во 2-й линии терапии у пациенток, которые ранее получали ингибиторы ароматазы в комбинации с иСБК4/6 [15]. Несмотря на то что мРМЖ с мутацией гена P1K3CA характеризуется более агрессивным течением, комбинация алпелисиб + фулвестрант после прогрессирования на терапии иСБК4/6 + ингибиторы ароматазы обеспечила медиану ВБП 7,3 мес [15]. Анализ данных клинической практики в базе Flatiron Health (855 пациентов, США) выявил, что при других видах терапии после прогрессирования на иСБК4/6 у пациенток с мутацией гена P1K3CA медиана ВБП составила всего 3,4 мес [16]. Таким образом, при непрямом сравнении с результатами эффективности других видов терапии комбинация алпелисиб + фулвестрант продемонстрировала более чем двукратное увеличение медианы ВБП.

В Российской Федерации была открыта программа расширенного доступа к препарату алпелисиб, которая помогла клиницистам приобрести опыт работы с этим препаратом. В отделении химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» в программу были включены 10 пациенток с люминальным HER2- рРМЖ с мутацией гена P1K3CA и с прогрессированием после предшествующей ГТ. Количество линий ГТ не оговаривалось, и в программе были пациентки, прошедшие до 3 линий предшествующей ГТ и химиотерапии, а также со значительной распространенностью опухолевого процесса. Большинство мутаций гена P1K3CA, выявленных у пациенток, были локализованы в экзоне 9 (E542K, E545K), встречались также мутации в эк-зоне 20 и другие достаточно редкие мутации.

Эффективность терапии была оценена у 8 из 10 пациенток. У 2 пациенток терапия была прекращена из-за нежелательных явлений (НЯ). В целом по итогам программы прогрессирование

зарегистрировано у 4 из 10 пациенток. Медиана ВБП составила 6 мес (от 2 до >9 мес). Частичная регрессия зарегистрирована у 1 (12,5%) пациентки, стабилизация (минимальная регрессия) -у 6 (75%) пациенток. Таким образом, контроль роста опухоли достигнут у 87,5% пациенток. НЯ зарегистрированы у всех 10 пациенток. В основном это была гипергликемия: 1-2-й степени у 6 пациенток, 3-й степени - у 4 пациенток, в двух случаях гипергликемия послужила причиной прекращения терапии. Кроме того, регистрировались кожная сыпь (п=6), диарея 1-2-й степени (п=4), стоматит (п=2) и астения 1-2-й степени (п=4).

На основании данных SOLAR-1 [13, 17] среди пациенток с HR+ HER2- рРМЖ с мутацией гена Р1К3СА назначение алпе-лисиба в комбинации с фулвестрантом рекомендуется:

• в 1-й линии: при прогрессировании на фоне адъювантной ГТ или в течение 1 года после ее завершения;

• во 2-й линии: при прогрессирования на моногормонотерапии или на комбинации иСБК4/6 + ГТ в 1-й линии лечения мРМЖ.

Эти данные учтены в алгоритме, представленном в рекомендациях RUSSCO 2020 для максимально эффективного использования этой опции как в 1, так и 2-й линии лечения [8].

Каклечить?

Обзор выступления В.А. Чубенко

Как видно из представленных данных, препарат Пикрэй (ал-пелисиб) позволяет проводить достаточно длительное и эффективное лечение некоторых подгрупп пациенток с HR+ HER2- рРМЖ с мутацией гена Р1К3СА. В июне 2020 г. препарат был зарегистрирован и одобрен к клиническому применению в России и присутствует в клинических рекомендациях. Однако для достижения максимальной эффективности необходимо соблюдать рекомендованный режим дозирования и правила применения этого препарата.

В рандомизированном клиническом исследовании SOLAR-1 было показано, что медиана относительной интенсивности дозы составила 82,7%, а отмена терапии по причине возникнове-

Новые данные по эффективности и переносимости позволяют выделить подгруппы пациенток, которым назначение ал-пелисиба может принести максимальную пользу [14, 18]:

• пациентки с метастазами в печень и легкие (увеличение медианы общей выживаемости на 14,4 мес);

• пациентки, ранее получавшие иСБК4/6 с ингибиторами аро-матазы (удвоение медианы ВБП по сравнению с другими видами терапии);

• пациентки без факторов риска развития гипергликемии (высокий индекс массы тела, повышенный уровень глюкозы, диабет в анамнезе).

Назначение алпелисиба не рекомендуется:

• пациенткам, чувствительным к ГТ (прогрессирование в срок более чем через 1 год после завершения адъювантной ГТ), а также пациенткам с мРМЖ de novo;

• пациенткам с сахарным диабетом (СД) 1-го типа и неконтролируемым СД 2-го типа - СД 2 (так как таких пациенток не включали в исследование SOLAR-1).

Этим группам рекомендуется начать терапию ингибитором CDK4/6 в комбинации с ГТ.

ния НЯ была сделана у 25,4% пациенток. Редукция дозы потребовалась 62,1% пациенток [13]. При этом снижение дозы или отмена препарата влияли на эффективность лечения [19].

С учетом механизма действия алпелисиба наиболее частыми НЯ, которые приводили к отмене препарата или редукции дозы, являются гипергликемия и сыпь.

Гипергликемия. Гипергликемия (повышение уровня глюкозы крови) обусловлена блокадой Р13К, которая помимо других функций участвует в передаче сигнала от рецептора инсулина и регулирует поступление глюкозы в клетки [20]. В исследовании SOLAR-1 гипергликемия стала причиной прекращения терапии у 6,3% пациенток.

Оценка факторов риска развития гипергликемии перед назначением препарата алпелисиб [18]. Assessment of risk factors for the development of hyperglycemia prior to alpelisib initiation [18].

ГПН, НЬА1с, ИМТ

Оценка факторов риска (СД 2 в семейном анамнезе, гестационный СД или ребенок массой тела >4 кг при рождении)

ГПН<6,1 ммоль/л

ГПН 6,1-6,9 ммоль/л

ИМТ<25 кг/м2 ИМТ 25-29,9 кг/м2 ИМТаЗО кг/м2

1 1

НЬА1с<5,7% НЬА1сй5,7, но <6,0% НЬА1с 6,0-6,4%

Группа высокого риска

ГПН&7,0 ммоль/л

Любой ИМТ Любой ИМТ

■

Люб01 i НЬА1с Любой HbA-ic

Любые факторы риска

СД 2

Профилактика гипергликемии и мониторинг уровня глюкозы у пациентов, получающих алпелисиб Prevention of hyperglycemia and monitoring of glucose levels in patients receiving alpelisib

Группа риска До начала терапии Первые 2 нед терапии Далее

Низкий риск - ГПН 1 раз в неделю ГПН 1 раз в 2 нед

Умеренный риск Метформин 500-1000 мг на ночь ГПН 2 раза в неделю ГПН 1 раз в неделю

Высокий риск Метформин 2000 мг/сут ГПН 2 раза в неделю + ежедневный самоконтроль 1 раз в сутки ГПН 1 раз в неделю + ежедневный самоконтроль 1 раз в сутки

♦ ПИКРЭЙ

(алпелисиб) таблетки

50 мг-150 мг • 200 мг

► Определение мутации PIK3CA — новый стандарт диагностики мРМЖ1-2

► Есть PIK3CA мутация — есть план лечения

1-3

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПИКРЭЙ

Перед назначением ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению препарата. Форма выпуска. Таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг, 150 мг и 200 мгалпели-сибаф Показание к применению. Препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена PIK3CA (PIK3CA+) с прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии. Дозы и способ применения Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Пикрэй составляет 300 мг внутрь 1 раз в сутки без перерывов. Противопоказания. ♦ Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ. «Детский возраст до 18 лет. • Беременность и период грудного вскармливания. Предупреждения и меры предосторожности • Гиперчувствительность (включая анафилактические реакции). Отмечались серьезные реакции гиперчувствительности (включая анафилактическую реакцию и анафилактический шок). - Тяжелые кожные реакции. Отмечались тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД), многоформную экссудативную эритему (МЭЭ) и лекарственную реакцию сэозинофили-ей и системными проявлениями (DRESS). • Гипергликемия. Отмечалось развитие гипергликемии. * Пневмонит. Возможен пневмонит, включая серьезные случаи пневмонита/остро-го интерстициального заболевания легких. Нежелательные лекарственные реакции Очень часто 10%): анемия, диарея, тошнота, рвота, стоматит, боль в животе, диспепсия, повышенная утомляемость, воспаление слизистых, периферический отек, лихорадка, сухость слизистых, инфекция мочевыводящих путей, пониженная масса тела, повышенный уровень креатинина в крови, гипергликемия, пониженный аппетит, головная боль, дисгевзия, сыпь, алопеция, зуд, сухость кожи, повышенное активированное частичное тромбо-пластиновое время, пониженный гемоглобин, пониженное число лимфоцитов, пониженное число тромбоцитов, повышенная активность аланинаминотрансферазы, пониженный альбумин, пониженный уровень кальция (с поправкой на альбумин), повышенная активность гамма-глутамилтрансферазы, повышенный уровень глюкозы в плазме, пониженный уровень глюкозы в плазме, повышенная активность липазы. Взаимодействия. • Следует соблюдать осторожность при применении с препаратами: элтромбопаг, лапатиниб, панто-празол, рифампицин, рибоциклиб, энкорафениб), варфарин, бупропион, гормональные контрацептивы.

Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения в местах проведения медицинских или фармацевтических выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий

1367012/Р1ягау/Ас1у тос1и1е/А5-А4/08 20/1

1. https://www2.tri-kobe.org/nccn/guideline/breast/english/breast.pdf. Дата последнего доступа 14.07.2020. 2. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default_nojava.aspx. Дата последнего доступа 14.07.2020. 3. Семиглазова Т.Ю. с соавт. Фарматека. 2020.7:15-23.4. Инструкция по медицинскому применению препарата Пикрэй. ЛП-006279 от 19.06.2020. * Пикрэй является истиннотаргетным препаратом, блокирующим фосфат идилинозитол-3-киназу(Р13К), которая гиперактивна в клетках рака мол очной железы в результате мутации гена Р1КЗСА. Мутации гена Р1КЗСА являются стабильным прогностическим и предиктивным маркером НР+ НЕР2- мРМЖ. Препарат Пикрэй в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (НР+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией гена Р1КЗСА с прогрессировавшем заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии. Инструкция по медицинскому применению препарата Пикрэй. ЛП-006279 от 19.06.2020 https://grls.rosminzdrav.ru/Gгls_View_v2.aspx?routingGuid=4e327c87-6240-4bad-b552-73dЗa271fe99&t Дата последнего доступа: 15.07.2020

ООО «Новартис Фарма», 125315 г. Москва, Ленинградский проспект, д. 72, корп. 3 Тел: +7 (495) 967 12 70, факс: +7 (495) 967 12 68

www.novartis.ru

РЕКЛАМА

Уровень гипергликемии коррелирует с исходным метаболическим статусом пациентки [19]. В связи с этим были разработаны рекомендации по профилактике и коррекции гипергликемии у пациенток, получающих таргетную терапию препаратом алпелисиб [18].

На основании результатов определения уровня глюкозы плазмы натощак (ГПН), уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с), индекса массы тела (ИМТ) и наличия/отсутствия СД в анамнезе пациентку еще до начала лечения относят к одной из четырех групп риска: низкого, умеренного, высокого и СД 2 (СД); см. рисунок. В зависимости от того, к какой группе риска относится пациентка, принимается решение о назначении алпелисиба и сопутствующей профилактики гипергликемии. Согласно рекомендации RUSSCO 2020 алпелисиб не следует назначать больным с СД 1-го типа, а также неконтролируемым диабетом 2-го типа [8]. Для всех групп риска необходим контроль ГПН до начала лечения алпелисибом и далее в динамике (см. таблицу).

Крайне важно перед началом терапии алпелисибом информировать всех пациенток о возможности развития гипергликемии, ознакомить с ее симптомами (сухость во рту, полиурия и др.) и сообщить о необходимости соблюдения диеты с исключением легко усваиваемых углеводов и умеренным ограничением медленно усваиваемых углеводов, а также о необходимости своевременного контроля ГПН [18].

Сыпь. Возникновение сыпи также связано с механизмом действия алпелисиба, поскольку Р13К регулирует дифферен-цировку клеток эпидермиса. В исследовании SOLAR-1 сыпь любой степени отмечалась у 35,6% пациентов, 3-й степени -у 9,9%; отмена алпелисиба из-за развития сыпи потребовалась у 3,2% пациентов [19].

Согласно рекомендациям ESO-ESMO (АВС5) пациенткам показан профилактический прием антигистаминных препаратов без седативного эффекта при начале терапии алпелиси-бом. Такая профилактика приводит к снижению частоты возникновения сыпи 3-4-й степени, которые являются клинически значимыми. Прием антигистаминных препаратов можно прекратить через 4 нед, поскольку сыпь развивается, как правило, в течение первых 2 нед от начала приема [7]. Это позво-

Литература/References

1. Garcia-Echeverria C, Sellas W. Drug discover approaches targeting the PI3K/Akt pathway in cancer. Oncogene 2008;

27 (41): 5511-26. DOI: 10.1038/onc2008.246

2. Hennessy B, Smith D, Ram P, et al. Exploiting the PI3K/AKT pathway for cancer drug discovery. Nat Rev Drug Discov 2005; 4 (12): 988-1004. DOI: 10.1038/nrd1902

3. Arthur L, Turnbull AK, Renshaw L, et al. Changes in PIK3CA mutation status are not associated with recurrence, metastatic disease or progression in endocrine-treated breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2014; 147:211-9.

4. Friedman LS, Edgar KA, Song K, et al. The PI3K inhibitor, taselisib, has enhanced potency in PIK3CA mutant models through a unique mechanism of action. SABCS 2016; Abstract S6-04.

5. BaselgaJ, CortésJ, De Laurentiis M, et al. SANDPIPER: Phase III study of the PI3-kinase inhibitor taselisib (GDC-0032) plus fulvestrant in patients with estrogen receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer enriched for patients with PIK3CA-mutant tumors. SABCS 2015; Abstract 0T1-03-14.

6. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx. Accessed: 19.11.2020.

7. Cardoso F, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol 2020; 321 (12): 1623-49. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.010

8. Стенина М.Б., ЖуковаИ, Королева ИА., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению ракамолочной железы. Злокачественные опухоли. 2020; 10 (3s2). Режим доступа: https-J/rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-09.pdf[SteninaMB,Zhukova LG, KorolevaIA, etal. Practical recommendationsfordrug treatment ofbreast cancer. MalignantTumors. 2020;10 (3s2). Availableat https//rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-09.pdf(in Russian)].

9. Rugo H, Mayer I, Conte P, et al. Prevalence of PIK3CA mutations in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor-2-negative advanced breast cancer from the SOLAR-1 trial [abstract]. In: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2019; 2019 Mar 29-Apr 3; Atlanta, GA. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2019; 79 (13 Suppl): Abstract nr CT142.

10. Courtney KD, Corcoran RB, Engelman JA et al. The PI3K pathway as drug target in human cancer. J Clin Oncol 2010;

28 (6): 1075-83.

11. Dienstmann R, Rodon J, Serra V, Tabernero J. Picking the point ofinhibition: a comparative review of PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors. Mol Cancer Ther 2014; 13 (5): 1021-31.

Статья поступила в редакцию / The article received: 08.02.02021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 23.03.2021

ляет успешно контролировать данное НЯ и продолжать эффективную таргетную терапию.

Редукция дозы алпелисиба рекомендована при возникновении НЯ только высокой степени тяжести. При их возникновении необходимо прервать прием алпелисиба до восстановления показателей или до снижения степени тяжести на одну ступень. Снижение дозы необходимо проводить при повторном развитии соответствующего НЯ по определенному стандарту: редукция допускается дважды по 50 мг препарата (300 мг ^ 250 мг ^ 200 мг).

В исследовании SOLAR-1 отмена терапии алпелисибом, вызванная развитием любых НЯ, была сделана у 25,0% пациенток (гипергликемией - у 6,3%), а медиана интенсивности дозы составила 82,7% [13]. Эти данные были учтены в исследовании BYLieve, и терапия была дополнена профилактическими мерами для контроля НЯ. В результате отмена терапии, вызванная развитием любых НЯ, была сделана всего у 20,5% пациенток, количество отмен, связанных с развитием гипергликемии, снизилось до 1,6%, а медиана интенсивности дозы увеличилась до 89,9% [19]. Таким образом, профилактика НЯ и их своевременная коррекция позволяют снизить частоту побочных эффектов и дольше контролировать заболевание. Информированность пациенток и проактивное ведение - ключ к профилактике развития НЯ высокой степени выраженности и, как следствие, повышению эффективности лечения.

Заключение

Появление алпелисиба - таргетного препарата для лечения гормонозависимого HR+ HER2- рРМЖ с мутацией гена Р1К3СА - предоставляет новую возможность контроля роста опухоли и увеличения периода ВБП у пациентов с мутацией гена Р1К3СА.

Определение мутации Р1К3СА целесообразно проводить всем пациентам с HR+ HER2- рРМЖ при выявлении первых признаков метастатического процесса, чтобы прогнозировать течение заболевания и планировать противоопухолевую терапию с применением алпелисиба в комбинации с фулвестран-том после прогрессирования заболевания на фоне применения моногормонотерапии или комбинированной ГТ.

12. Fritsch C, Huang A, Chatenay-Rivauday C, et al. Characterization of the novel and specific PI3Ka inhibitor NVP-BYL719 and development of the patient stratification strategy for clinical trials. Mol Cancer Ther 2014; 13 (5): 1117-29.

13. Andre F Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:1929-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904

14. Andre F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Overall survival (os) results from SOLAR-1, a phase III study of alpelisib (ALP)+fulvestrant (FUL) for hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol 2020; 31 (Suppl. 4): S1142-215. DOI: 10.1016/annonc/annonc325

15. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated (mut) hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) previously treated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor (CDKi)+aromatase inhibitor (AI): BYLieve study results. J Clin Oncol 2020; 38 (Suppl. 15): Abstract 1006.

16. Turner S, et al. ESMO 2020. Presentation # 309P. E-poster.

17. Juric D, Loibl S, Andre F, et al. Alpelisib (ALP) with fulvestrant (FUL) in patients (pts) with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor-2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): Primary or secondary resistance to prior endocrine therapy (ET) in the SOLAR-1 trial. J Clin Oncol 2019; 37 (Suppl. 15): Abstract 1038.

18. Мазурина Н.В., Артамонова Е.В., Белоярцева М.Ф., и др. Консенсус по профилактике и коррекции гипергликемии у пациентов, получающих терапию препаратом алпелисиб. Современная Онкология. 2020; 22 (4): 56-9 [Mazurina NV, Artamonova EV, Beloyartseva MF, et al. The consensus on the prevention and correction of hyperglycemia in patients with HR+ HER2- metastatic breast cancer treated with alpelisib. Journal of Modern Oncology. 2020; 22 (4): 56-9 (in Russian)]. DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200566

19. Rugo HS, André F, Yamashita T, et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol 2020; 31 (8): 1001-10. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.05.001

20. Swiderska E, Strycharz J, Wroblewski A, et al. Role of PI3K/AKT Pathway in Insulin-Mediated Glucose Uptake. 2018. DOI: 10.5772/intechopen.80402

omnidoctor.ru