CC BY
54ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200744 (cQ]by-nc-sa 4.о!
Частота и спектр мутаций PIK3CA при гормонозависимом HER2-отрицательном распространенном раке молочной железы у российских пациенток
Т.Н. Соколова1, С.Н. Алексахина1, Г.А. Янус1,2, А.В. Султанбаев3, К.В. Меньшиков3, А.Н. Лысенко4, Р.А. Зуков5, А.В. Зюзюкина5, Ю.Н. Мурунова6, Е.И. Россоха7, С.Ю. Бахарев7, Е.А. Басова8, Т.А. Касмынина8, И.С. Шумская9, Я.И. Бакшун10, Х.С. Мусаева11, А.И. Хасанова12,13, В.Н. Дмитриев14, М.Б. Болиева15, К.Х. Гадзаова15, О.Л. Петренко16, Д.А. Максимов17, В.И. Владимиров18, В.Е. Гольдберг19, Н.О. Попова19, М.В. Кибишева20, З.М. Хамгоков20, А.Е. Васильев21, А.Г. Иевлева1,2, Е.Н. Имянитов1,2
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
2ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
3ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Минздрава Республики Башкортостан, Уфа, Россия;
4ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический онкологический диспансер», Ставрополь, Россия;
5ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России,
Красноярск, Россия;
6БУ «Сургутская окружная клиническая больница», Сургут, Россия; 7КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», Барнаул, Россия; 8ОГБУЗ «Онкологический диспансер», Биробиджан, Россия;
9ГБУЗ НО «Нижегородский областной клинический онкологический диспансер», Нижний Новгород, Россия; 10ОГБУЗ «Костромской онкологический диспансер», Кострома, Россия; 11ГБУ «Республиканский онкологический диспансер», Грозный, Россия;
12ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер Минздрава Республики Татарстан им. проф. М.З. Сигала», Казань, Россия; 13ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Казань, Россия; 14ОГБУЗ «Белгородский онкологический диспансер», Белгород, Россия;
15ГБУЗ «Республиканский онкологический диспансер» Минздрава Республики Северная Осетия - Алания, Владикавказ, Россия;
16ГБУЗ КО «Центральная городская клиническая больница», Калининград, Россия;
17ГБУЗ «Тверской областной клинический онкологический диспансер», Тверь, Россия;
18ГБУЗ СК «Пятигорский межрайонный онкологический диспансер», Пятигорск, Россия;
19ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН, Томск, Россия;
20ГБУЗ «Онкологический диспансер» Минздрава Кабардино-Балкарской Республики, Нальчик, Россия;
21ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер», Оренбург, Россия
Информация об авторах / Information about the authors
нСоколова Татьяна Николаевна - мл. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова». E-mail: stretanya@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-0537-7478 Алексахина Светлана Николаевна - канд. биол. наук, науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова». E-mail: abyshevasv@gmail.com; ORCID: 0000-0002-2149-7728 Янус Григорий Аркадьевич - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. ФГБОУ ВО СПбГПМУ, науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова». E-mail: octavedoctor@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-9844-4536
Султанбаев Александр Валерьевич - канд. мед. наук, зав. отд. ГАУЗ РКОД. E-mail: rkodrb@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-0996-5995 Меньшиков Константин Викторович - канд. мед. наук, врач-онколог ГАУЗ РКОД. E-mail: kmenshikov80@bk.ru; ORCID: 0000-0003-3734-2779
Лысенко Анна Николаевна - врач-онколог ГБУЗ СК СККОД. E-mail: anyutadoctor@yandex.ru
Зуков Руслан Александрович - д-р мед. наук, проф. ФГБОУ ВО «КрасГМУ
им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого». E-mail: zukov_rus@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7210-3020
Зюзюкина Алена Владимировна - канд. мед. наук, ассистент, ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф.
В.Ф. Войно-Ясенецкого». E-mail: alena-vz@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6758-4800
Мурунова Юлия Николаевна - канд. мед. наук, врач-онколог БУ СОКБ.
E-mail: murunovayn@surgutokb.ru; ORCID: 0000-0003-0299-980X
Россоха Елена Ивановна - канд. мед. наук, зав. отд-нием дневного стационара,
науч. сотр. филиала НИИ онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»,
зав. отд-нием дневного стационара КГБУЗ АКОД. E-mail: rossokha_e@mail.ru;
ORCID: 0000-0002-5303-3012
MTatiana N. Sokolova - Research Assistant, Petrov Institute of Oncology.
E-mail: stretanya@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-0537-7478
Svetlana N. Aleksakhina - Cand. Sci. (Biol.), Petrov Institute of Oncology.
E-mail: abyshevasv@gmail.com; ORCID: 0000-0002-2149-7728
GrigoriyA. Yanus - Cand. Sci. (Med.), Saint Petersburg State Pediatric Medical University,
Petrov Institute of Oncology. E-mail: octavedoctor@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-9844-4536
Aleksandr V. Sultanbaev - Cand. Sci. (Med.), Republican Clinical Oncological Dispensary. E-mail: rkodrb@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-0996-5995 Konstantin V. Menshikov- Cand. Sci. (Med.), Republican Clinical Oncological Dispensary. E-mail: kmenshikov80@bk.ru; ORCID: 0000-0003-3734-2779
Anna N. Lysenko - oncologist, Regional Oncology Dispensary. E-mail: anyutadoctor@yandex.ru Ruslan A. Zukov - D. Sci. (Med.), Prof., Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University. E-mail: zukov_rus@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7210-3020
Alena V. Zyuzyukina - Cand. Sci. (Med.), Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University.
E-mail: alena-vz@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6758-4800
Yulia N. Murunova - Cand. Sci. (Med.), Surgut Regional Hospital.
E-mail: murunovayn@surgutokb.ru; ORCID: 0000-0003-0299-980X
Elena I. Rossokha - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology,
Department Head, Altai Regional Oncological Dispensary.
E-mail: rossokha_e@mail.ru; ORCID: 0000-0002-5303-3012
Аннотация
Актуальность. Мутации в гене Р1К3СА относятся к наиболее частым генетическим повреждениям при эстроген-рецеп-тор-^)-позитивном раке молочной железы (РМЖ). Детекция мутаций Р1К3СА приобрела особую значимость после недавнего внедрения в практику ингибитора Р13К алпелисиба. Частота и спектр обнаруживаемых соматических дефектов Р1К3СА зависят от особенностей включенных в анализ случаев, в том числе распределения гистологических и экспрес-сионных вариантов опухолей, возрастного и даже этнического состава изучаемой группы. Цель. Характеристика частоты и спектра мутаций Р1К3СА у российских пациенток с РМЖ.
Материалы и методы. Присутствие мутаций в 7, 9 и 20-м экзонах гена Р1К3СА определено в выборке из 206 случаев распространенного ER+/HER2- РМЖ. Для поиска мутаций использовалась комбинация плавления ПЦР-продуктов с высоким разрешением, аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) и цифровой капельной ПЦР. Результаты. Мутации в гене Р1К3СА детектированы в 62/206 (30%) случаев. Примечательно, что абсолютное большинство выявленных повреждений (59/62, 95%) представлено всего тремя частыми разновидностями миссенс-замен: р.Е542К, р.Е545К и p.H1047R. При анализе клинико-морфологических характеристик обнаружены тенденции к ассоциации мутаций Р1К3СА со старшим возрастом и более частым метастатическим поражением легких.
Заключение. Информация о частоте и спектре соматических аберраций Р1К3СА может быть применена при организации молекулярно-генетического тестирования больных РМЖ и использовании ингибиторов Р13К в нашей популяции.
Ключевые слова: рак молочной железы, мутации, Р1К3СА, алпелисиб
Для цитирования: Соколова Т.Н., Алексахина С.Н., Янус Г.А., Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Лысенко А.Н., Зуков Р.А., Зю-зюкина А.В., Мурунова Ю.Н., Россоха Е.И., Бахарев С.Ю., Басова Е.А., Касмынина Т.А., Шумская И.С., Бакшун Я.И., Мусаева Х.С., Хасанова А.И., Дмитриев В.Н., Болиева М.Б., Гадзаова К.Х., Петренко О.Л., Максимов Д.А., Владимиров В.И., Гольдберг В.Е., Попова Н.О., Кибишева М.В., Хамгоков З.М., Васильев А.Е., Иевлева А.Г., Имянитов Е.Н. Частота и спектр мутаций Р1К3СА при гормонозависимом HER2-отрицательном распространенном раке молочной железы у российских пациенток. Современная Онкология. 2021; 23 (1): 61-67. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200744
Бахарев Сергей Юрьевич - зав. отд-нием патологической анатомии КГБУЗ АКОД. E-mail: bachero@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0429-8804 Басова Елена Анатольевна - глав. врач ОГБУЗ «Онкологический диспансер». E-mail: basova_elena68@mail.ru
Касмынина Татьяна Александровна - врач-онколог ОГБУЗ «Онкологический диспансер» Шумская Ирина Сергеевна - канд. мед. наук, врач-онколог ГБУЗ НО НОКОД. E-mail: medicanns@mail.ru
Бакшун Яна Игоревна - врач-онколог ОГБУЗ КОД. E-mail: mikobacteria@gmail.com; ORCID: 0000-0001-8584-6299
Мусаева Хеди Салмановна - врач-онколог ГБУ РОД. E-mail: musaeva.onco@mail.ru Хасанова Альфия Ирековна - канд. мед. наук, врач-онколог, ГАУЗ РКОД, Научно-клинический центр прецизионной и регенеративной медицины ФГАОУ ВО КФУ. E-mail: haalfy@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4880-4353
Дмитриев Вадим Николаевич - д-р мед. наук, врач-онколог, зав. отд-нием химиотерапии ОГБУЗ БОД. E-mail: vadd@mail.ru
Болиева Марина Борисовна - врач-онколог ГБУЗ РОД. E-mail: marina-bolieva1985@mail.ru
Гадзаова Кристина Хасановна - врач-онколог ГБУЗ РОД. E-mail: lady.onko@yandex.ru
Петренко Олег Леонидович - канд. мед. наук, врач-онколог ГБУЗ КО ЦГКБ. E-mail: Petrenko-oleg78@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6482-1698 Максимов Дмитрий Анатольевич - врач-онколог, зав. хирургическим отд-нием №4 ГБУЗ ТОКОД. E-mail: dr.maksimovda@mail.ru
Владимиров Владимир Иванович - д-р мед. наук, врач-онколог ГБУЗ СК ПМОД. E-mail: vladvlad@megalog.ru; ORCID: 0000-0002-7375-8950
Гольдберг Виктор Евгеньевич - д-р мед. наук, проф., зам. дир. НИИ онкологии по научной и лечебной работе, зав. отд-нием химиотерапии НИИ онкологии ФГБНУ ТНИМЦ. E-mail: goldbergve@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4753-5283 Попова Наталия Олеговна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. химиотерапии НИИ онкологии ФГБНУ ТНИМЦ. E-mail: popova75tomsk@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5294-778X Кибишева Марианна Владимировна - врач-онколог ГБУЗ «Онкологический диспансер». E-mail: zareta.alix@yandex.ru
ХамгоковЗаур Магометович - врач-онколог ГБУЗ «Онкологический диспансер». E-mail: zaur0779@inbox.ru
Васильев Алексей Евгеньевич - врач-онколог, химиотерапевт ГБУЗ ООКОД.
E-mail: orenonco.vasiliev@rambler.ru; ORCID: 0000-0003-0385-6798
Иевлева Аглая Геннадиевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ «НМИЦ онкологии
им. Н.Н. Петрова», доц. ФГБОУ ВО СПбГПМУ. E-mail: aglayai@inbox.ru;
ORCID: 0000-0001-5454-5186
Имянитов Евгений Наумович - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», зав. каф. ФГБОУ ВО СПбГПМУ. E-mail: evgeny@imyanitov.spb.ru; ORCID: 0000-0003-4529-7891
Sergey Y. Bakharev - Head of the Department of Pathological Anatomy, Altai Regional Oncological
Dispensary. E-mail: bachero@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0429-8804
Elena A. Basova - chief physician, Oncology Dispensary. E-mail: basova_elena68@mail.ru
Tatiana A. Kasmynina - oncologist, Oncology Dispensary
Irina S. Shumskaya - Cand. Sci. (Med.), Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary. E-mail: medicanns@mail.ru
Yana I. Bakshun - oncologist, Cancer Hospital. E-mail: mikobacteria@gmail.com; ORCID: 0000-0001-8584-6299
Khedi S. Musaeva - oncologist, Republican Oncology Dispensary. E-mail: musaeva.onco@mail.ru Alfia I. Khasanova - Cand. Sci. (Med.), Sigal Republic Clinical Oncology Dispensary, Scientific and Clinical Center for Precision and Regenerative Medicine, Kazan Federal University. E-mail: haalfy@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4880-4353 Vadim N. Dmitriev - D. Sci. (Med.), Belgorod Oncology Dispensary. E-mail: vadd@mail.ru
Marina B. Bolieva - oncologist, Republican Oncology Dispensary. E-mail: marina-bolieva1985@mail.ru Christina H. Gadzaova - oncologist, Republican Oncology Dispensary. E-mail: lady.onko@yandex.ru
Oleg L. Petrenko - Cand. Sci. (Med.), Kaliningrad Regional Clinical Hospital.
E-mail: Petrenko-oleg78@mail.ru; ORCID: 0000-0002-6482-1698
Dmitriy A. Maksimov - oncologist, Head of the Surgical Department,
Tver Regional Clinical Oncology Dispensary. E-mail: dr.maksimovda@mail.ru
Vladimir I. Vladimirov - D. Sci. (Med.), Pyatigorsk Oncology Dispensary.
E-mail: vladvlad@megalog.ru; ORCID: 0000-0002-7375-8950
Viktor E. Goldberg - D. Sci. (Med.), Prof., Tomsk National Research Medical Center.
E-mail: goldbergve@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4753-5283
Nataliya O. Popova - Cand. Sci. (Med.), Tomsk National Research Medical Center.
E-mail: popova75tomsk@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5294-778X
Marianna V. Kibisheva - oncologist, Oncology Dispensary. E-mail: zareta.alix@yandex.ru
Zaur M. Khamgokov - oncologist, Oncology Dispensary. E-mail: zaur0779@inbox.ru
AlexeyE. Vasilyev- oncologist, Orenburg Regional Clinical Oncological Dispensary. E-mail: orenonco.vasiliev@rambler.ru; ORCID: 0000-0003-0385-6798 Aglaya G. Iyevleva - Cand. Sci. (Med.), Petrov Institute of Oncology, Saint Petersburg State Pediatric Medical University. E-mail: aglayai@inbox.ru; ORCID: 0000-0001-5454-5186
Evgeny N. Imyanitov - D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS, Petrov Institute of Oncology, Saint Petersburg State Pediatric Medical University. E-mail: evgeny@imyanitov.spb.ru; ORCID: 0000-0003-4529-7891
The frequency and spectrum of PIK3CA mutations in patients with estrogen receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer residing in various regions of Russia
Tatiana N. Sokolova1, Svetlana N. Aleksakhina1, Grigoriy A. Yanus1,2, Aleksandr V. Sultanbaev3, Konstantin V. Menshikov3,
Anna N. Lysenko4, Ruslan A. Zukov5, Alena V. Zyuzyukina5, Yulia N. Murunova6, Elena I. Rossokha7, Sergey Y. Bakharev7,
Elena A. Basova8, Tatiana A. Kasmynina8, Irina S. Shumskaya9, Yana I. Bakshun10, Khedi S. Musaeva11, Alfia I. Khasanova12,13,
Vadim N. Dmitriev14, Marina B. Bolieva15, Christina H. Gadzaova15, Oleg L. Petrenko16, Dmitriy A. Maksimov17,
Vladimir I. Vladimirov18, Viktor E. Goldberg19, Nataliya O. Popova19, Marianna V. Kibisheva20, Zaur M. Khamgokov20,
Alexey E. Vasilyev21, Aglaya G. Iyevleva1,2, Evgeny N. Imyanitov1,2
1 Petrov Institute of Oncology, Saint Petersburg, Russia;
2Saint Petersburg State Pediatric Medical University, Saint Petersburg, Russia;
'Republican Clinical Oncological Dispensary, Ufa, Russia;
4Regional Oncology Dispensary, Stavropol, Russia;
5Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk, Russia;
6Surgut Regional Hospital, Surgut, Russia;
7Altai Regional Oncological Dispensary, Barnaul, Russia;
8Oncology Dispensary, Birobidzhan, Russia;
9Nizhny Novgorod Regional Clinical Oncological Dispensary, Nizhny Novgorod, Russia; 10Cancer Hospital, Kostroma, Russia; "Republican Oncology Dispensary, Grozniy, Russia; 12Sigal Republic Clinical Oncology Dispensary, Kazan, Russia;
"Scientific and Clinical Center for Precision and Regenerative Medicine, Kazan Federal University, Kazan, Russia;
14Belgorod Oncology Dispensary, Belgorod, Russia;
"Republican Oncology Dispensary, Vladikavkaz, Russia;
16Kaliningrad Regional Clinical Hospital, Kaliningrad, Russia;
17Tver Regional Clinical Oncology Dispensary, Tver, Russia;
18Pyatigorsk Oncology Dispensary, Pyatigorsk, Russia;
19Tomsk National Research Medical Center, Tomsk, Russia;
20Oncology Dispensary, Nalchik, Russia;
21Orenburg Regional Clinical Oncological Dispensary, Orenburg, Russia
Abstract
Relevance. PIK3CA belongs to the top three most frequently mutated genes in breast cancer (BC), especially in estrogen receptor (ER) positive, HER2 negative BC subtype. With an approval of selective PI3K-alpha inhibitor, alpelisib, this alteration has become actionable in ER+HER2- tumors. The frequency and spectrum of PIK3CA alterations in various cohorts is affected by a number of factors, including the distribution of BC expression subtypes, histological types, patient age, and even ethnicity. Aim. Aim of the current study was to characterize the frequency and spectrum of PIK3CA alterations in Russian BC patients. Materials and methods. The analysis of PIK3CA exon 7, 9 and 20 mutations was performed in a cohort of Russian ER+HER2- BC patients by a combination of high-resolution melting analysis, allele-specific PCR, and digital droplet PCR. Results. PIK3CA lesions were identified in 62/206 (30%) patients. Noteworthy, 59/62 (95%) of the identified variants were represented by the three most common p.E542K, p.E545K, and p.H1047R substitutions. The analysis of clinical and morphological characteristics revealed the trends towards association of PIK3CA mutations with older age and more frequent metastatic lung involvement.
Conclusion. The obtained data on the frequency and spectrum of PIK3CA somatic aberrations can be helpful when organizing molecular genetic testing of breast cancer patients and using PI3K inhibitors in Russian population.
Keywords: breast cancer, mutations, PIK3CA, alpelisib
For citation: Sokolova TN, Aleksakhina SN, Yanus GA, Sultanbaev AV, Menshikov KV, Lysenko AN, Zukov RA, Zyuzyukina AV, Murunova YuN, Rossokha EI, Bakharev SY, Basova EA, Kasmynina TA, Shumskaya IS, Bakshun YaI, Musaeva KS, Khasanova AI, Dmitriev VN, Bolieva MB, Gadzaova CH, Petrenko OL, Maksimov DA, Vladimirov VI, Goldberg VE, Popova NO, Kibisheva MV, Khamgokov ZM, Vasilyev AE, Iyevleva AG, Imyanitov EN. The frequency and spectrum of PIK3CA mutations in patients with estrogen receptor-positive HER2-negative advanced breast cancer residing in various regions of Russia. Journal of Modern Oncology. 2021; 23 (1): 61-67. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200744
Введение
В 2020 г. впервые рак молочной железы (РМЖ) занял 1-е место по распространенности среди злокачественных опухолей человека во всем мире [1, 2]. Несмотря на то, что на момент диагноза менее 10% случаев РМЖ имеют отдаленные метастазы, распространенный РМЖ остается одной из ведущих причин смертности от рака у женщин. В течение последнего десятилетия разработаны новые эффективные подходы к терапии всех основных разновидностей РМЖ: внедрены ингибиторы PARP для BRCA-ассоциированного рака и/или РМЖ с дефицитом гомологичной репарации ДНК; новые анти-HER2-препараты для HER2-положительных новообразований; комбинации эндокринной терапии и эверолимуса или ингибиторов СБК4/6 для распространенных эстроген-рецептор-(ER)-пози-тивных РМЖ [3]. Значимым событием в этой области стал недавний успех исследования SOLAR-1, которое продемонстрировало преимущество добавления селективного ингибитора изоформы Р13К-а, алпелисиба, к стандартной гормональной терапии ER+/HER2-PIK3CA-мутированного распространенного РМЖ, в том числе после прогрессирования на схемах, включающих ингибиторы СБК4/6 [4]. Более того, доклинические и ранние клинические исследования свидетельствуют об эффекте ингибиторов Р13К не только при ER-пози-тивных карциномах, но и при других категориях РМЖ [5, 6].
Ген Р1К3СА кодирует каталитическую субъединицу р110-а киназы Р13К. Нарушения онкогенного сигнального каскада PI3K/Akt/mTOR встречаются практически при всех злокачественных новообразованиях человека, а соматические мутации PIK3CA выявляются примерно в 1/3 опухолей молочной железы [7-9]. Повреждения PIK3CA приводят к разнообразным функциональным последствиям, например, влияют на пролиферацию и выживаемость клеток, метаболические особенности, иммуногенность, предпочтительные зоны метаста-зирования и даже специфические паттерны роста опухоли, которые можно определить радиологически [10-14]. Мутации PIK3CA являются наиболее частым генетическим дефектом при ER+/HER2- РМЖ (28-47%); при этом они реже встречаются при HER2-позитивных (22-40%) и трижды негативных опухолях (8-18%) [5, 7, 15-17]. Генетические повреждения PIK3CA чаще обнаруживаются в более старшем возрасте [18], и их частота варьирует в разных популяциях [19, 20].
Влияние мутаций PIK3CA на прогноз заболевания неоднозначно. На ранних стадиях РМЖ они, вероятно, являются маркером хорошего прогноза, тогда как при распространенных опухолях связаны с резистентностью к химиотерапии и
сниженной выживаемостью [21, 22]. В то же время показано, что мутации PIK3CA ассоциируются с большей продолжительностью жизни при метастатических трижды негативных карциномах, что может быть связано с обогащением этой группы бывшими люминальными опухолями, утратившими экспрессию ER в результате эндокринной терапии [23]. При HER2-позитивном РМЖ генетические нарушения PIK3CA коррелируют с устойчивостью к цитостатической и таргетной терапии [21, 24, 25].
Большая часть повреждений PIK3CA (70-90%) локализуется в нескольких «горячих точках» мутагенеза: в позициях C420 в экзоне 7 (С2-домен); E542, E545 и Q546 в экзоне 9 (спиральный домен) и H1047 в экзоне 20 (киназный домен). Чаще всего встречаются замены p.E542K, p.E545K и p.H1047R [17]. Мутации, затрагивающие разные домены, имеют неодинаковые функциональные последствия и поэтому могут по-разному влиять на биологические свойства опухоли [9]. Так, повреждения в спиральном домене чаще обнаруживаются в дольковых хорошо дифференцированных карциномах, относящихся к люминальному А экспрессионному варианту, в то время как мутации в киназном домене преобладают в других подгруппах РМЖ [26-28].
Необходимо отметить, что в ключевом исследовании SOLAR-1 для детекции мутаций PIK3CA использовался имеющий статус сопутствующей диагностики набор PIK3CA RGQ PCR Kit, который обнаруживает только 11 наиболее частых вариантов мутаций PIK3CA [4]. Такой подход к геноти-пированию может «упускать» до 25% менее распространенных мутаций [17]. В настоящее время функциональное и прогностическое значение редких мутаций PIK3CA активно изучается [29]. Для мутаций PIK3CA характерна пространственно-временная гетерогенность. Так, иногда отмечаются несоответствие статуса PIK3CA между первичной опухолью и метастатическими поражениями, а также отличия в частоте мутантного аллеля в различных участках первичной опухоли [30]. При прогрессировании опухоли клеточный клон с мутациями PIK3CA может перестать детектироваться, а затем снова появиться в том случае, если активация PIK3CA придает новообразованию лекарственную устойчивость [31, 32]. Подобная гетерогенность делает тестирование PIK3CA технически сложным и может потребовать повторения генетического анализа в процессе лечения.
В нашем исследовании выполнен систематический анализ соматических мутаций PIK3CA при распространенном ER+HER2- РМЖ у российских пациенток.
Таблица 1. Методы детекции мутаций в гене PIK3CA Table 1. Mutation detection methods in the PIK3CA gene
Метод Последовательности праймеров и меток Состав ПЦР-смеси Условия реакции, оборудование
Плавление ПЦР-продукта с высоким разрешением (high resolution melting analysis) PIK3CAex7F: tgttgaattttccttttgggg PIK3CAex7R: actggccaaagattcaaagc PIK3CAex9F: ctagagacaatgaattaagggaa PIK3CAex9R: cattttagcacttacctgtgac PIK3CAex20F: ttgcatacattcgaaagaccc PIK3CAex20R: tgctgtttaattgtgtggaaga 1 Ml ДНК, 0,75 u ДНК-полимеразы hot-start, 1X ПЦР-буфер (pH 8,3), 2,5 mM MgCl2, 1X EvaGreen, 200 |мМ дНТФ, 0,3 мМ праймеров в общем объеме 20 |jl 45 ПЦР-циклов: 95°C - 15 с, 60°C - 30 с, 72°C - 30 с, высокоразрешающее плавление ДНК; CFX96 Thermal Cycler (Bio-Rad); CEQ 8000 (Beckman-Coulter, USA)
АС-ПЦР (мутации PIK3CA p.E542K, p.E545K, p.H1047R, p.H1047L, p.H1047Y) PIK3CA_E542Kwt: tttctcctgctcagtgatttc PIK3CA_E542Kmut: tttctcctgctcagtgatttt PIK3CA_E542com: tctgtaaatcatctgtgaatcc PIK3CA_E545Kwt: atagaaaatctttctcctgctc PIK3CA_E545Kmut: atagaaaatctttctcctgctt PIK3CA_E545com: ggaaaaatatgacaaagaaagc PIK3CA_H1047wt: tgttgaccagccaccttgat PIK3CA_H1047R: tgttgaccagccaccttgac PIK3CA_H1047L: tgttgaccagccaccttgaa PIK3CA_H1047Y: gttgaccagccaccttgata PIK3CA_H1047com: ctggaatgccagaactacaat 1 Ml ДНК, 0,75 u ДНК-полимеразы hot-start, 1X ПЦР-буфер (pH 8,3), 2,5 mM MgCl2, 0.2X Sybr Green, 200 мМ дНТФ, 0,3 мМ праймеров в общем объеме 20 Ml 45 ПЦР-циклов: 95°C - 15 с, 60°C - 30 с, 72°C - 30 с, плавление ДНК; CFX96 Thermal Cycler (Bio-Rad)
Цифровая капельная ПЦР (digital droplet PCR) Набор Bio-Rad PrimePCR ddPCR Mutation detection assays (Bio-Rad) для мутаций PIK3CA p.E542K, p.E545K и p.H1047R В соответствии с рекомендациями производителя набора В соответствии с рекомендациями производителя набора; оборудование QX100 droplet digital PCR system (Bio-Rad)
Таблица 2. Клинико-морфологические характеристики исследованной выборки РМЖ Table. 2. Clinical and morphological characteristics of the BC sample studied
Характеристика PIK3CA WT (n=144) PIK3CA MUT(n=62) Значениеp (PIK3CA WT vs MUT) PIK3CA MUT (экзон 9, n=21) PIK3CA MUT (экзон 20, n=41) Значениеp (мутации в экзоне 9 vs мутации в экзоне 20)
Возраст (медиана, диапазон) 53 (27-77) | 59 (31-74) | 0,184 | 61 (31-72) | 58 (37-74) | 0,897
Гистологический тип
Протоковый рак (n=48) 35 (73%) 13 (27%) 0,237 (Протоковый vs дольковый) 4 (31%) 9 (69%) 1,000 (Протоковый vs дольковый)
Дольковый рак (n=18) 10 (56%) 8 (44%) 2 (25%) 6 (85%)
Другие (n=7) 6 (86%) 1 (14%) 1 (100%) 0 (0%)
ND (n=133) 93 (70%) 40 (30%) 14 (35%) 26 (65%)
Размер первичной опухоли (T)
T1 (n=26) 18 (69%) 8 (31%) 1,000 (T1-T2 vs T3-T4) 3 (38%) 5 (62%) 0,094 (T1—T2 vs T3—T4)
T2 (n=71) 47 (66% ) 24 (34%) 11 (46%) 13 (54%)
T3 (n=14) 12 (76%) 2 (14%) 0 (0%) 2 (100%)
T4 (n=32) 21 (66%) 11 (34%) 2 (18%) 9 (82%)
ND (n=63) 46 (73%) 17 (27%) 5 (29%) 12 (71%)
Вовлеченность лимфоузлов (N)
N0 (n=29) 21 (72%) 8 (28%) 0,659 (N0 vs N1-N3) 3 (38%) 5 (62%) 1,000 (N0 vs N1—N3)
N1 (n=52) 39 (75%) 13 (25%) 6 (46%) 7 (54%)
N2 (n=29) 19 (66%) 10 (34%) 3 (30%) 7 (70%)
N3 (n=31) 17 (55%) 14 (45%) 4 (29%) 10 (71%)
ND (n=65) 48 (74%) 17 (26%) 5 (29%) 12 (71%)
Стадия заболевания
I (n=9) 7 (78%) 2 (22%) 1,000 (I-II vs III—IV) 0 (0%) 2 (100%) 0,211 (I—II vs III—IV)
II (n=51) 35 (69%) 16 (31%) 9 (56%) 7 (44%)
III (n=65) 43 (66%) 22 (34%) 7 (32%) 15 (68%)
IV (n=25) 18 (72%) 7 (28%) 1 (14%) 6 (86%)
Неизвестно (n=56) 41 (73%) 15 (27%) 4 (27%) 11 (73%)
Рекуррентный/первично-метастатический рак
Рекуррентный (п=181) 126 (70%) 55 (30%) 1,000 (Рекуррентный vs пер-вично-мета-статический 1,000 (ВДП менее или более 5 лет) 20 (37%) 35 (63%) 0,405 (рекуррентный vs первично-метастатический 1,000 (ВДП менее или более 5 лет
ВДП <1 года (п=49) 34 (69%) 15 (31%) 6 (40%) 9 (60%)
ВДП 1-3 года (п=33) 23 (70%) 10 (30%) 4 (40%) 6 (60%)
ВДП 3-5 лет (п=6) 5 (83%) 1 (17%) 0 (0%) 1 (100%)
ВДП >5 лет (п=22) 16 (73%) 6 (27%) 2 (33%) 4 (67%)
ND (п=71) 48 (68%) 23 (32%) 8 (35%) 15 (65%)
Первично-метастатический рак (п=25) 18 (72%) 7 (28%) 1 (14%) 6 (86%)
Степень дифференцировки опухоли
G1 (n=1) 1 (100%) 0 (0%) 0,676 (G1—G2 vs G3) 0 (0%) 0 (0%) 1,000 (G1—G2 vs G3)
G2 (n=23) 13 (57%) 10 (43%) 4 (40%) 6 (60%)
G3 (n=8) 6 (75%) 2 (25%) 1 (50%) 1 (50%)
ND (n=174) 124 (71%) 50 (29%) 16 (32%) 34 (68%)
Индекс Ki67
Низкий (<20%) (n=53) 35 (66%) 18 (34%) 0,547 (Низкий vs высокий) 6 (33%) 12 (67%) 1,000 (Низкий vs высокий)
Высокий (>20%) (n=66) 48 (73%) 18 (27%) 7 (39%) 11 (61%)
ND (n=87) 61 (69%) 26 (30%) 8 (31%) 18 (69%)
Менопаузальный статус
Пременопауза (n=41) 31 (76%) 10 (24%) 0,564 (Пре- vs постменопауза) 4 (40%) 6 (60%) 1,000 (Пре- vs постменопауза)
Постменопауза (n=149) 105 (70%) 44 (30%) 16 (36%) 28 (64%)
Другое/ND (n=16) 8 (50%) 8 (50%) 1 (17%) 7 (83%)
Зоны метастазирования (n=72)
Только кости (п=22) 14 (64%) 8 (36%) 0,117 (Легкие vs другие зоны) 3 (38%) 5 (62%) 0,642 (Легкие vs другие зоны)
Только легкие (п=15) 7 (47%) 8 (53%) 2 (25%) 6 (75%%)
Только плевра (п=9) 7 (78%) 2 (22%) 1 (50%) 1 (50%)
Только мягкие ткани (п=5) 5 (100%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Только отдаленные лимфоузлы (п=1) 1 (100%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
Только печень (п=4) 3 (75%) 1 (25%) 1 (100%) 0 (0%)
Только брюшина (п=1) 0 (0%) 1 (100%) 0 (0%) 1 (100%)
Множественные зоны (п=15) 9 (60%) 6 (40%) 2 (33%) 4 (67%)
Признаки наследственного рака (молодой возраст, множественные опухоли, семейный анамнез)
Есть (n=66) 52 (79%) 14 (21%) 0,073 6 (43%) 8 (57%) 0,524
Нет или ND (n=140) 92 (66%) 48 (34%) 15 (11%) 33 (69%)
| Примечание. ВДП - время до прогрессирования, ND - нет данных, WT - опухоли без мутаций, MUT - опухоли с мутациями.
Материалы и методы
В исследование вошли 206 случаев ER+/HER2- опухолей от пациенток с распространенным РМЖ, получавших лечение в 25 разных городах России. После микродиссекции операционного или биопсийного материала ДНК из него выделялась по опубликованному ранее протоколу [33]. Генотипи-рование экзона 7 (фрагмент, включающий кодон 420), экзона 9 и экзона 20 PIK3CA выполнялось при помощи плавления ПЦР-продуктов с высоким разрешением (high resolution melting analysis - HRMA). Одновременно пять наиболее распространенных мутаций (p.E542K, p.E545K, p.H1047R, p.H1047L, p.H1047Y) оценивались с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции (АС-ПЦР). Если АС-ПЦР не обнаруживала мутаций при наличии аномалий в кривых плавления, образцы подвергались секвенированию по Сэнгеру. Если при АС-ПЦР наблюдался неоднозначный результат в отношении одной из трех наиболее частых замен PIK3CA (p.E542K, p.E545K или p.H1047R), образцы анализировались с помощью цифровой капельной ПЦР (digital droplet PCR, ddPCR). Последовательности праймеров и условия реакций приведены в табл. 1.
Сравнение частоты мутаций в разных подгруппах РМЖ выполнено с помощью точного критерия Фишера. U-критерий Манна-Уитни применялся для сравнения возраста на момент постановки диагноза у пациентов с различным статусом PIK3CA.
Результаты
Статус PIK3CA определен в 206 ER+/HER2- РМЖ. У 25 женщин выявлен первично метастатический РМЖ, а в 181 случае прогрессирование заболевания зафиксировано уже после постановки диагноза. Девять (6%) пациентов имели I, 51 (34%) - II, 65 (43%) - III и 25 (17%) - IV стадию заболевания на момент диагноза РМЖ. Средний возраст в когорте составлял 55 лет (от 27 до 77 лет).
Мутации PIK3CA выявлены в 62/206 (30%) случаях. Большая часть мутаций локализовалась в киназном домене (41/62, 66%), а оставшиеся повреждения - в спиральном домене гена (21/62, 34%). Самыми частым вариантами оказались замены PIK3CA p.H1047R (40/62, 65%), p.E545K (11/62, 18%) и p.E542K (8/62, 13%). Также обнаружены три более редких мутации: p.Q546K, p.E545G и p.H1047L. Методом цифровой капельной ПЦР подтверждено присутствие мутаций в 9-м экзоне в 8 случаях и замены p.H1047R в 3 из 4 случаев c пограничными результатами, полученными с помощью АС-ПЦР.
Анализ ассоциаций между наличием, локализацией мутаций PIK3CA и клинико-морфологическими особенностями РМЖ (возраст на момент постановки диагноза, гистология опухоли, стадия, степень дифференцировки, экспрессия Ki67 и т.д.; табл. 2) не выявил каких-либо статистически значимых закономерностей. Тем не менее можно отметить, что мутации PIK3CA обнаруживались чаще у более пожилых пациентов (средний возраст составлял 53 года при отсутствии мутации и 59 лет при наличии замен PIK3CA; p=0,184), а также в случаях без клинических признаков наследственного РМЖ и рака яичников [48/140 (34%) против 14/66 (21%); р=0,073]. Частота мутации PIK3CA была несколько выше в случаях с единичными метастазами в легкое (8/15, 53%), чем в опухолях с метастазами в другие зоны (12/42, 29%; p=0,117). Генетические дефекты в спиральном домене PIK3CA чаще выявлялись в опухолях меньших размеров: их встречаемость достигла 4/32 (44%) в опухолях T1-T2 в сравнении с 2/13 (15%) в карциномах Т3-Т4 (р=0,094).
Обсуждение
В нашей когорте РМЖ мутации в гене PIK3CA обнаружены в 30% случаев. Эти цифры согласуются с опубликованными данными о частоте повреждений PIK3CA при ER+/HER2- РМЖ (диапазон - 13-62%, среднее значение - 36%, межквартильный интервал - 31-46%) [7]. Спектр выявленных изменений PIK3CA ограничен каноническими «горячими точками» мутаций, при этом абсолютное большинство идентифицированных вариантов (59/62, 95%) пришлось всего на три замены: p.E542K, p.E545K и p.H1047R. Все они могут быть идентифицированы с помощью набора для ПЦР therascreen PIK3CA RGQ, одобренного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в качестве сопутствующей диагностики для алпелисиба. Между тем в нашей выборке в 12 случаях помимо стандартных ПЦР-тестов для подтверждения наличия мутаций пришлось использовать технологию ddPCR. Преобладание исключительно «канонических» мутаций выглядит несколько неожиданным, так как по данным других работ около 8-33% повреждений PIK3CA обычно представлены редкими вариантами, в основном сгруппированными в тех же 7, 9 и 20-м экзонах гена. Выявленный спектр мутаций может отражать соотношение различных подтипов РМЖ в нашей когорте. Опухоли, относящиеся к люминально-му B экспрессионному подтипу, характеризуются меньшей частотой и разнообразием мутаций PIK3CA по сравнению с лю-минальными А новообразованиями [17, 27].
При использовании высокого индекса пролиферации Ki67 (>20%) в качестве суррогатного маркера для дифференциации люминальных А и B карцином оказалось, что в исследуемой выборке содержится не менее 66/206 (32%) случаев люми-нального B РМЖ.
В нашей работе обнаружена тенденция к ассоциации между мутациями PIK3CA и метастазами в легкие, о которой недавно сообщалось в исследовании L. Gerratana и соавт. (2020 г.) [14]. Также известно, что мутации PIK3CA ассоциированы со старшим возрастом [18]. Меньшую частоту повреждений PIK3CA у пациентов с признаками наследственного рака в нашей выборке, вероятно, можно объяснить увеличенной долей молодых женщин в этой подгруппе. Связь мутаций в спиральном домене гена с меньшим размером первичной опухоли описана в работе G. Papaxoinis и соавт. (2015 г.) [28].
К ограничениям выполненного исследования можно отнести неполный объем доступных клинико-морфологических данных: например, отсутствие информации об экспрессии Ki67 не позволило дифференцировать люминальный А и лю-минальный B экспрессионный варианты РМЖ в большей части выборки. Кроме того, проанализирована не вся кодирующая последовательность PIK3CA, и, следовательно, могли быть не обнаружены редкие соматические варианты, локализующиеся за пределами «горячих точек» мутагенеза.
Определение мутации PIK3CA в настоящее время входит в российские и международные стандарты лечения РМЖ и рекомендуется всем пациентам с гормонозависимым HER2^^ рицательным распространенным РМЖ при обнаружении первых признаков метастазирования [34, 35].
Заключение
Полученные данные о спектре соматических аберраций PIK3CA могут быть использованы при планировании клинических исследований ингибиторов PI3K в нашей популяции и организации молекулярно-генетического тестирования больных РМЖ. Знание о наличии мутации PIK3CA позволит планировать последующую терапию с применением таргетного препарата алпелисиб, блокирующего PI3K.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Humepamypa/References
1. Available at: https://gco.iaii.fi/today/Accessed: 19.02.2021.
2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide foi 36 cancers in 185 countries. CA: Cancer J Clin 2021; 0:1-41. DOI: 10.3322/caac.21660
3. Waks AG, Winer EP. Breast Cancer Treatment: A Review. JAMA 2019; 321 (3): 288-300. DOI: 10.1001/jama.2018.19323
4. André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib pius fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol 2021; 32 (2): 208-17. DOI: 10.1016/j.annonc2020.11.011
5. Lehmann BD, Bauer JA, Schafer JM, et al. PIK3CA mutations in androgen receptor-positive triple negative breast cancer confer sensitivity to the combination of PI3K and androgen receptor inhibitors. Breast Cancer Res 2014; 16 (4): 406. DOI: 10.1186/s13058-014-0406-x
6. Pascual J, Lim JSJ, Macpherson IR, et al. Triplet Therapy with Palbociclib, Taselisib, and Fulvestrant in PIK3CA-Mutant Breast Cancer and Doublet Palbociclib and Taselisib in Pathway-Mutant Solid Cancers. Cancer Discov 2020. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-0553
7. Anderson EJ, Mollon LE, Dean JL, et al. Systematic Review of the Prevalence and Diagnostic Workup of PIK3CA Mutations in HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Int J Breast Cancer 2020; 2020:3759179. DOI: 10.1155/2020/3759179
8. Khoury K, Tan AR, Elliott A, et al. Prevalence ofPhosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) Pathway Alterations and Co-alteration ofOtheIMoleculaIMaIkeIS in Breast Cancer. Front Oncol 2020; 10:1475. DOI: 10.3389/fonc.2020.01475
9. Willis O, Choucair K, Alloghbi A, et al. PIK3CA gene aberrancy and role in targeted therapy of solid malignancies. Cancer Gene Ther2020; 27 (9): 634-44. DOI: 10.1038/s41417-020-0164-0
10. Moon WK, Chen HH, Shin SU, et al. Evaluation of TP53/PIK3CA mutations using texture and morphology analysis on breast MRI. Magn Reson Imaging 2019; 63:60-9. DOI: 10.1016/j.mri.2019.08.026
11. Sobral-Leite M, Salomon I, Opdam M, et al. Cancer-immune interactions in ER-positive breast cancers: PI3K pathway alterations and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast Cancer Res 2019; 21 (1): 90. DOI: 10.1186/s13058-019-1176-2
12. Magometschnigg H, Pinker K, Helbich T, et al. PIK3CA Mutational Status Is Associated with High Glycolytic Activity in ER+/HER2- Early Invasive Breast Cancer: a Molecular Imaging Study Using ¡18FjFDG PET/CT. Mol Imaging Biol 2019; 21 (5): 991-1002. DOI: 10.1007/s11307-018-01308-l
13. Koundouros N, Karali E, Tripp A, et al. Metabolic Fingerprinting Links OncogenicPIK3CA with Enhanced ArachidonicAcid-Derived Eicosanoids. Cell 2020; 181 (7): 1596-1611.e27. DOI: 10.1016/j.cell.2020.05.053
14. Gerratana L, Davis AA, Polano M, et al. Understanding the organ tropism of metastatic breast cancer through the combination ofliquid biopsy tools. EurJ Cancer 2020; 143:147-57. DOI: 10.1016/j.ejca.2020.11.005
15. Muller KE, Marotti JD. Genotype-phenotype associations in breast pathology: Achievements of the past quarter century. Breast J2020; 26 (6): 1123-31. DOI: 10.1111/tbj.13861
16. Tray N, Taff J, Singh B, et al. Metaplastic breast cancers: Genomic profiling, mutational burden and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast 2019; 44:29-32. DOI: 10.1016/j.breast.2018.12.010
17. Martinei-Saei O, Chic N, Pascual T, Adamo B, et al. Frequency and spectrum of PIK3CA somatic mutations in breast cancer. Breast Cancer Res 2020; 22 (1): 45. DOI: 10.1186/s13058-020-01284-9
18. Clifton K, Luo J, Tao Y, et al. Mutation profile differences in younger and older patients with advanced breast cancer using circulating tumor DNA (ctDNA). Breast Cancer Res Treat 2020. DOI: 10.1007/s10549-020-06019-0
19. Omilian AR, Wei L, Hong CC, et al. Somatic mutations of triple-negative breast cancer: a comparison between Black and White women. Breast Cancer Res Treat2020; 182 (2): 503-9. DOI: 10.1007/s10549-020-05693-4
20. Tao I Li T, Feng I et al. Characterizations of Cancer Gene Mutations in Chinese Metastatic Breast Cancer Patients. Front Oncol 2020; 10:1023. DOI: 10.3389/fonc.2020.01023
21. Loibl S, Treue D, Budczies J, et al. Mutational Diversity and Therapy Response in Breast Cancer: A Sequencing Analysis in the Neoadjuvant GeparSepto Trial. Clin Cancer Res 2019; 25 (13): 3986-95. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3258
22. Zardavas D, Te Marvelde L, Milne RL, et al. Tumor PIK3CA Genotype and Prognosis in Early-Stage Breast Cancer: A Pooled Analysis ofIndividual Patient Data. J Clin Oncol 2018; 36 (10): 981-90. DOI: 10.1200/JC0.2017.74.8301
23. Mosele F, Stefanovska B, Lusque A, et al. Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann Oncol 2020; 31 (3): 377-86. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.11.006
24. Perez EA, de Haas SL, Eiermann W, et al. Relationship between tumor biomarkers and efficacy in MARIANNE, a phase III study of trastuzumab emtansine ± pertuzumab versus trastuzumab plus taxane in HER2-positive advanced breast cancer. BMC Cancer 2019; 19 (1): 517. DOI: 10.1186/s12885-019-5687-0
25. Guarneri V, Dieci MV, Bisagni G, et al. PIK3CA Mutation in the ShortHER Randomized Adjuvant Trial for Patients with Early HER2+ Breast Cancer: Association with Prognosis and Integration with PAM50 Subtype. Clin Cancer Res 2020; 26 (22): 5843-51. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1731
26. Barbareschi M, Buttitta F, Felicioni L, et al. Different prognostic roles of mutations in the helical and kinase domains of the PIK3CA gene in breast carcinomas. Clin Cancer Res 2007; 13 (20): 6064-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-0266
27. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature 2012; 490 (7418): 61-70. DOI: 10.1038/nature11412
28. Papaxoinis G, Kotoula V, Alexopoulou Z, et al. Significance of PIK3CA Mutations in Patients with Early Breast Cancer Treated with Adjuvant Chemotherapy: A Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) Study. PLoS One 2015; 10 (10): e0140293. DOI: 10.1371/journaipone.0140293
29. Spangle JM, Von T, Pavlick DC, et al. PIK3CA C-terminal frameshift mutations are novel oncogenic events that sensitize tumors to PI3K-a inhibition. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Sep 29; 117 (39): 24427-33.
DOI: 10.1073/pnas.2000060117
30. Dupont Jensen J, Laenkholm AV, Knoop A, et al. PIK3CA mutations may be discordant between primary and corresponding metastatic disease in breast cancer. Clin Cancer Res 2011; 17 (4): 667-77. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1133
31. Ang DC, Warrick AL, Shilling A, et al. Frequent phosphatidylinositol-3-kinase mutations in proliferative breast lesions. Mod Pathol 2014; 27 (5): 740-50. DOI: 10.1038/modpathol.2013.197
32. O'Leary B, Cutts RJ, Liu Y et al. The Genetic Landscape and Clonal Evolution of Breast Cancer Resistance to Palbociclib plus Fulvestrant in the PALOMA-3 Trial. Cancer Discov 2018; 8 (11): 1390-403. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0264
33. Yanus GA, Belyaeva AV, Ivantsov AO, et al. Pattern of clinically relevant mutations in consecutive series of Russian colorectal cancer patients. Medical Oncology 2013; 30 (3): 686.
34. Клинические рекомендации. Рак молочной железы. 2021. [Klinicheskie rekomendatsii. Rak molochnoi zhelezy. 2021. (in Russian).!
35. Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC5). Ann Oncol2020;31 (12): 1623-49. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.010
Статья поступила в редакцию / The article received: 29.01.2021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 03.03.2021
OMNIDOCTOR.RU
