CC BY
28https://doi.org/10.26442/18151434.2020.4.200568
Материалы конференций
Виртуальный форум по вопросам диагностики и лечения метастатического рака молочной железы с мутацией PIK3CA
16 октября 2020 г. Обзор мероприятия
Эксперты
Поддубная Ирина Владимировна - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.И. Савицкого, проректор по лечебной работе и международному сотрудничеству ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, засл. деят. образования РФ, председатель Российского общества онкогематологов, Москва, Россия
Джозеф Глигоров (Joseph Gligorov) - проф. медицинской онкологии в Университете Сорбонны, врач отд-ния медицинской онкологии больницы Тенон (APHP), исполнительный директор Университетского института онкологии (APHP.6), Университет Сорбонны, Париж, Франция
Жукова Людмила Григорьевна - д-р мед. наук, проф., зам. директора по онкологии ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
Коваленко Елена Игоревна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Фролова Мона Александровна - д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация
16 октября 2020 г. состоялся виртуальный форум по вопросам диагностики и лечения метастатического рака молочной железы с мутацией PIK3CA. Эксперты-онкологи из Франции и России обменялись информацией и опытом применения первого ингибитора PI3K - препарата алпелисиб.
Ключевые слова: рак молочной железы, мутация PIK3CA, ингибитор PI3K, алпелисиб.
Для цитирования: Виртуальный форум по вопросам диагностики и лечения метастатического рака молочной железы с мутацией PIK3CA. Обзор мероприятия. Современная Онкология. 2020; 22 (4): 47-55. DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200568
Conference Proceedings
The virtual forum on the diagnosis
and treatment of PIK3CA-mutated metastatic
breast cancer
October 16th, 2020 Event review
Experts
Irina V. Poddubnaya, Joseph Gligorov, Lyudmila G. Zhukova, Elena I. Kovalenko, Mona A. Frolova
Abstract
The virtual forum on the diagnosis and treatment of PIK3CA-mutated metastatic breast cancer was held on 16th October 2020. The French and Russian oncology experts shared information and exchanged experience concerning the application of the first PI3K inhibitor - alpelisib. Key words: breast cancer, PIK3CA mutation, PI3K inhibitor, alpelisib.
For citation: The virtual forum on the diagnosis and treatment of PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Event review. Journal of Modern Oncology. 2020; 22 (4): 47-55. DOI: 10.26442/18151434.2020.4.200568
Формат онлайн-мероприятия предполагал как выступление спикеров, так и ответы на практические вопросы, присылаемые слушателями. Предлагаем вниманию читателей обзоры выступлений и ответы экспертов на вопросы, затрагивающие наиболее сложные и актуальные темы.
Новые возможности персонализированного лечения пациенток с метастатическим
раком молочной железы сегодня
Обзор выступления академика РАН И.В. Поддубной
Проблема рака молочной железы (РМЖ) очень актуальна для нашей страны. По данным на 2019 г. РМЖ занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости, составляя 18,3% всех случаев рака, зарегистрированных в Российской Федерации. Среди 100 тыс. населения на долю РМЖ приходились 489,6 случая, на учете в 2019 г. состояли 718 803 пациента, зарегистрированы 66 990 новых случаев РМЖ (I стадия - 27,8%, II - 43,9%, III - 20,2%, IV - 7,5%). Было отмечено снижение одногодичной летальности, в 2009 г. составляющей 9,5%, а в 2018 г. - 5,5% [1]. Общая выживаемость (ОВ) при метастатическом РМЖ (мРМЖ) зависит от молекулярно-биологического подтипа: в настоящее время более благоприятно протекают люминальный подтип А и благодаря таргетной терапии (ТТ) - ЫЕК2+ подтип.
Эндокринная терапия (ЭТ) больных ЫИ+ ЫЕИ2- РМЖ может затрудняться из-за развития первичной или вторичной резистентности, вызванной разными причинами, включающими снижение уровня экспрессии или мутации эстроге-нового рецептора; активацию ферментов, метаболизирую-щих тамоксифен; активацию сигнальных каскадов, стимулирующих деление клеток независимо от эстрогенового рецептора (циклин D/CDK4/6, Р^К/АКТ/тТОИ).
С введением в клиническую практику ингибиторов CDK4/6 (иCDK4/6) удалось достоверно увеличить продолжительность жизни пациенток с ЫИ+ ЫЕИ2- распространенным РМЖ (рРМЖ). Достоверное увеличение ОВ продемонстрировано в двух исследованиях рибоциклиба и в одном исследовании абемациклиба [2-4].
В настоящее время иCDK4/6 рекомендуются для терапии метастатического ЫИ+, ЫЕИ2- РМЖ (мРМЖ) в комбинации с гормонотерапией фулвестрантом или ингибитором арома-тазы (ИА) [5]. Также есть возможность использования абема-циклиба в монорежиме. В клинических рекомендациях подчеркнуто, что комбинация иCDK4/6 с Иа или с фулвестрантом является предпочтительной опцией 1 и 2-й линий терапии, поскольку для этой категории пациенток доказан значимый выигрыш в выживаемости без прогрессирования (ВБП) при приемлемом профиле токсичности.
Профессор И.В. Поддубная подчеркнула, что переход от универсальных подходов к персонализированному выбору терапии - тенденция настоящего времени. Определение молекулярного профиля позволяет выявить прогностические маркеры лекарственной чувствительности и маркеры нежелательных явлений (НЯ). Подобрать препарат для конкретной пациентки с РМЖ бывает непросто, в том числе по причине появления с течением времени новых мутаций в гетерогенной популяции опухолевых клеток, что приводит
к активации деления клеток и развитию резистентности к терапии.
Феномен изменения генетического профиля опухоли при РМЖ приводит к тому, что общая популяция опухолевых клеток меняет свои свойства. Со временем генетические изменения обусловливают резистентность к терапии, если нет возможности применить на новом этапе развития болезни препарат, имеющий соответствующую биологическую мишень.
Мутации гена Р1К3СА, кодирующего фосфатидилино-зитол-3-киназу (Р^К), становятся причиной гиперактивации сигнального пути Р^К/АКТ/тТОИ и развития резистентности к ЭТ (рис. 1) [6-10].
Около 40% пациентов с ЫИ+ ЫЕИ2- рРМЖ имеют мутацию гена Р1К3СА в опухоли [8-11]. Наличие мутации Р1К3СА является фактором неблагоприятного прогноза [6, 7]. В настоящее время в руках онкологов появился ингибитор РВК (иРВК) ал-пелисиб, действующий на данную молекулярную мишень. В настоящее время алпелисиб (Пикрэй), селективный ингибитор альфа-субъединицы белка РВК, является единственным таргетным препаратом для данной клинической ситуации с доказанной клинически и статистически значимой эффективностью и контролируемым профилем переносимости.
Препарат Пикрэй зарегистрирован в России в июне 2020 г. для применения в комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (ЫИ+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (ЫЕИ2) рРМЖ или мРМЖ с мутацией гена Р1К3СА с прогрессировани-ем заболевания во время/после проведения режимов ЭТ.
Рис. 1. Механизмы развития резистентности к ЭТ: гиперактивация пути PI3K/AKT/mTOR в результате мутации гена PIK3CA [6-10]. Fig. 1. Mechanisms of development of resistance to endocrine therapy: hyperactivation of the PI3K/AKT/mTOR pathway as a result of mutation of the PIK3CA gene [6-10].
Особенности течения мРМЖ с мутацией PIK3CA Обзор выступления профессора Дж. Глигорова
В начале своего выступления профессор Дж. Глигоров напомнил некоторые положения Международного консенсуса по рРМЖ Европейской школы онкологов (ESO) -Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) - 2020 [12].
• Определение эндокринорезистентности в соответствии с данным документом:
- Первичная эндокринорезистентность: рецидив в течение первых 2 лет адъювантной терапии или прогресси-рование заболевания в течение первых 6 мес 1-й линии ЭТ мРМЖ.
- Вторичная (приобретенная) эндокринорезистент-ность: рецидив более чем через 2 года после начала адъювантной терапии, или рецидив в течение первых 12 мес после завершения адъювантной терапии, или прогрессирование заболевания через 6 мес после начала ЭТ мРМЖ.
• Лечение HR-положительного ЫЕК2-отрицательного рРМЖ (HR+ HER2- рРМЖ):
- Для женщин в пременопаузе, для которых выбрана ЭТ, овариальная супрессия/абляция в сочетании с дополнительной ЭТ является предпочтительным выбором [12].
- В случае развития метастатического сценария для женщин в пременопаузе ЭТ не отличается от ЭТ для женщин в постменопаузе, если они гормоночувствительны. Начальной целью терапии является достижение мено-паузального статуса с помощью агонистов гонадотро-пин-рилизинг-гормона или хирургической кастрации.
- Предпочтительный препарат ЭТ 1-й линии зависит от типа и продолжительности адъювантной ЭТ, а также от времени, прошедшего с окончания адъювантной ЭТ; это может быть ИА, тамоксифен или фулвестрант [12].
- Оптимальная последовательность ЭТ не определена и зависит от того, какие агенты использовались ранее [в (нео)адъювантной терапии], от продолжительности эффекта этих препаратов, тяжести заболевания, предпочтений пациентки и доступности лекарственных средств.
- Рекомендованные варианты 1 и 2-й линии включают ИА/фулвестрант + иШК4/6, ИА/тамоксифен/фулвестрант + эверолимус, фулвестрант + алпелисиб (при наличии мутации гена Р1К3СА), ИА, тамоксифен, фулвестрант [12].
- иСЭК4/6 являются стандартом лечения. Большинство членов экспертной панели предпочитают назначать иСЭК4/6 в 1-й линии терапии большинству своих пациентов (уровни достоверности доказательств/уровни убедительности рекомендаций: экспертное мнение -100%) [12].
Завершая эту часть своего выступления, профессор Дж. Глигоров отметил следующее:
• До появления иСЭК4/6: в 1-й линии лечения ЫИ+ ЫЕИ2-мРМЖ применялась моноэндокринная терапия; наилучшие значения ВБП составляли 18 мес; чувствительность и резистентность к ЭТ определялись на основании клинических признаков.
• В последнее время стандартом лечения стали иСЭК4/6: введены в практику новые предиктивные биологические маркеры для ТТ - ЫЕИ2, мутации Р1К3СА, мутации ВИСЛ. Далее профессор Дж. Глигоров сфокусировался на роли
мутации гена Р1К3СА.
Мутация гена Р1К3СА, кодирующего Р13К, является одной из причин патологической активации сигнального пути Р13К/ЛКТ/шТОК (рис. 2) [13]. Данный сигнальный путь универсален и крайне значим для всех пролиферирующих клеток организма, как здоровых, так и опухолевых. Он отвечает не только за деление, но и рост, метаболизм, блокаду апоптоза.
При стимуляции рецепторов факторов роста, например, ЫЕИ2, FGFR1 и IGF1R, происходит активация Р13К, что, в свою очередь, приводит к фосфорилированию белка АКТ. Далее протеинкиназа АКТ активирует комплекс шТОИ. Эта последовательность взаимодействий обеспечивает рост и пролиферацию клеток. С помощью таргетных препаратов возможно осуществлять специфический контроль сигнального пути Р13К/ЛКТ/шТОИ в верхней его точке - на уровне киназы Р13К.
В клетках человека экспрессируется несколько изоформ Р13К (рис. 3) [14]. Мутации гена Р1К3СА приводят к гиперактивации лишь одной из них - Р13К-а. Селективность ал-пелисиба в отношении альфа-изоформы позволяет эффективно контролировать деление опухолевых клеток и в то же время демонстрирует благоприятный профиль переносимости.
Мутации в гене Р1К3СА могут происходить в разных положениях, в основном клинически значимые мутации затрагивают экзоны 9 и 20 (рис. 4).
Нарушения в Р13К-зависимом каскаде характерны для всех типов РМЖ [11]. Около 40% пациенток с распростра-
ненным HR+ HER2- рРМЖ имеют мутацию PIK3CA в опухолевых клетках, приводящую к гиперактивации PBK-зависи-мого молекулярного каскада [16-18].
Нарушения в сигнальном пути Pl3K/AKT/mTOR при РМЖ ассоциированы с резистентностью к ЭТ [19, 20]. В этом случае добавление алпелисиба к ЭТ значимо повышает эффективность терапии и возможности контроля заболевания [21-23].
PIK3CA - это одна из первых и, вероятно, одна из наиболее консервативных мутаций. Она обнаруживается уже на ранних стадиях в первичной опухоли и сохраняется в очагах метастазирования на более поздних стадиях [24]. Наличие мутаций можно определить с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на основании материала тканевой биопсии.
Мутация PIK3CA представляет собой биологический маркер негативного прогноза. Так, в работе F. Mosele и со-авт. (2020 г.), опубликованной в «Annals of Oncology», показана достоверная корреляция между наличием мутации PIK3CA и плохим прогнозом: наличие мутации снижает ОВ у пациенток с HR+ HER2- мРМЖ [25]. В исследовании Bolero-2 изменения гена PIK3CA снизили ВБП на терапии препаратами эверолимус/экземестан [26]. В исследовании Monaleesa-3 рибоциклиб улучшил ВБП при мРМЖ: +5,3 мес при наличии мутации PIK3CAmut, +5,6 мес - при ее отсутствии [27].
Высокая частота встречаемости мутаций PIK3CA, их стабильность и связь с неблагоприятным прогнозом даже при применении ингибиторов mTOR или CDK4/6 делают PI3K важной терапевтической мишенью у пациенток с HR+ HER2- рРМЖ.
Подходы к терапии. Для проведения эффективной ТТ необходимо применять высокоспецифичный иР13К. К настоящему времени были исследованы следующие препараты: бупарлисиб, пиктилисиб, таселесиб и алпелисиб. Из них первые три - бупарлисиб, пиктилисиб, таселесиб, - блокирующие несколько изоформ PI3K, продемонстрировали неблагоприятный профиль переносимости [28-32]. Алпелисиб представляет собой первый селективный ингибитор, блокирующий только альфа-изоформу PI3K, доказавший свою эффективность в клинических исследованиях.
Профессор Дж. Глигоров напомнил о положительном решении Европейского медицинского агентства (ЕМА) о регистрации алпелисиба в Европе. ЕМА рекомендовало одобрить Пикрэй (алпелисиб) в сочетании с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе и мужчин со статусом HR+ HER2- при местно-распространенном РМЖ или рРМЖ с мутацией PIK3CA после прогрессирования заболевания на фоне эндокринной монотерапии.
Рис. 2. Схема сигнального пути PI3K/Akt/mTOR [13]. Fig. 2. Scheme of the PI3K/Akt/mTOR signaling pathway [13].
Рис. 3. Изоформы PI3K [14]. Fig. 3. PI3K isoforms [14].
В заключение выступления Дж. Глигоров поделился собственным опытом применения алпелисиба в Парижском университете Сорбонны. Алпелисиб получили 19 пациентов. Все пациенты ранее получали иCDK4/6, 2/3 пациентов ранее получали фулвестрант. Клинический ответ: 50% (оценены 14 пациентов со сроком наблюдения >6 мес; 5 из 7 продолжают терапию), у 3 пациентов произошло про-грессирование через 2 мес, 2 продолжают терапию (срок
Рис. 4. «Горячие точки» мутации гена PIK3CA [15]. Fig. 4. "Hotspots" of the PIK3CA gene mutation [15].
менее 6 мес). Основные НЯ (3-я степень): сыпь (16%), гипергликемия (32%), диарея (16%). Сыпь и гипергликемия требуют особого контроля.
Основные выводы выступления, касающиеся мутации гена Р1К3СА в лечении ЫИ+ ЫЕИ2- рРМЖ:
• Мутация гена Р1К3СА ассоциируется с более агрессивным течением заболевания и со сниженным ответом на противоопухолевую терапию.
• Мутация РК3СА появляется на ранних этапах онкогенеза и является стабильным биомаркером.
• Определение мутации Р1К3СА проводят по образцам первичной опухоли и/или метастазов (тканевая биопсия) или по циркулирующей опухолевой ДНК (жидкостная биопсия) с помощью ПЦР в реальном времени или секвени-рования нового поколения.
• Выявление мутации Р1К3СА влияет на выбор стратегии лечения рРМЖ.
ВОПРОСЫ ПО ОКОНЧАНИИ ВЫСТУПЛЕНИЯ
Что вы назначите пациентке в 1-й линии терапии с de novo рРМЖ, метастазы в печень, с мутацией PIK3CA?
Ответ профессора Дж. Глигорова. Безусловно, мы должны знать статус мутации Р1К3СА, поскольку тогда появляется возможность применения алпелисиба, возможно, достаточно рано. В данном случае оптимальным может быть назначение комбинации иCDK4/6 + ИА в 1-й линии, затем комбинации алпелисиб + фулвестрант во 2-й линии. Поскольку пациентка имеет мутацию Р1К3СА, фулвестрант не должен назначаться вне комбинации с алпелисибом.
Профессор Л.Г. Жукова согласилась с такой тактикой. Медиана ВБП (мВБП) даже на комбинаторном режиме химиотерапии в 1-й линии составляет максимум 5-8 мес, по данным некоторых исследований II фазы. Ожидаемая мВБП комбинации иCDK4/6 с ИА при наличии мутации Р1К3СА, в частности, составляет 12-16мес, возможно, больше. В соответствии с
Насколько легко поддается контролю гипергликем
Ответ профессора Дж. Глигорова. Гипер гликемия не относится к обычным проявлениям токсичности, в случае применения алпелисиба она становится последствием блокады пути РЖЗ/АКТ/тТОК. Важен исходный отбор пациентов для терапии. Следует проявлять осторожность с пациентами, у которых исходно имели
результатами исследований при отсутствии висцерального криза рекомендуется использовать комбинацию uCDK4/6 с ИА; если же установлен положительный статус мутации PIK3CA, появляется возможность использовать в дальнейшем алпелисиб с фулвестрантом в качестве одной из возможных лекарственных опций.
М.А. Фролова отметила позитивную роль возможности выбора различных вариантов комбинированной ЭТ1 и 2-й линий. Исследование PARSIFAL не показало преимущества назначения фулвестранта по сравнению с ИА. Все зависит от конкретных клинических ситуаций, однако более предпочтительной в 1-й линии видится комбинация ИА с uCDK4/6 и фулвестрант во 2-й линии, в том числе в комбинации с алпелисибом при наличии мутации PIK3CA.
на фоне терапии алпелисибом?
место предиабет или диабет, необходимо рано подключать к терапии метформин, регулярно мониториро-вать уровень глюкозы, особенно на 15-28-й дни терапии алпелисибом. Применение метформина может быть достаточным для коррекции гипергликемии у подавляющего большинства пациентов.
Нужна ли вам консультация эндокринолога для назначения метформина?
Профессор Дж. Глигоров рассказал о применяемой тактике. Если после назначения метформина в течение 1 нед гликемия нормализуется, пациента продолжает наблюдать онколог. Если через 1 нед -10 дней положительной динамики нет, привлекается диабетолог
По мнению профессора Л.Г. Жуковой, при развитии гипергликемии 1-2-й степени у пациентки без диабета в исходный период назначить метформин следует лечащему врачу-онкологу. Больному с исходным предиа-бетом или диабетом при повышении уровня глюкозы рекомендуется консультация эндокринолога.
Возможности таргетной терапии мРМЖ с мутацией Р1К3СА Обзор выступления профессора Л.Г. Жуковой
Таргетная терапия (ТТ) - это системная терапия, способная воздействовать предпочтительно на опухолевую ткань и имеющая конкретную мишень, минимизируя при этом токсическое повреждение других органов и систем. Мишень при этом должна играть одну из ключевых ролей в активации опухолевой прогрессии, иметь прогностическое значение и обладать предсказательной способностью ожидаемого ответа на ТТ. По мнению профессора Л.Г. Жуковой, среди изученных и используемых в повседневной практике вариантов терапии направленного действия при РМЖ актуальны ЭТ, анти-ЫЕК2-терапия, ингибиторы РАИР и иммунотерапия. Из этих вариантов лечения критериям ТТ полностью отвечают только два направления - ЭТ и анти-ЫЕИ2-терапия, поскольку они имеют четко изученную мишень, имеющую принципиальное значение для функционирования опухолевой клетки, ее прогрессии, ее развития и влияющие на прогноз заболевания.
Можно ли отнести иPI3K к варианту ТТ? Мишенью этого препарата является белок Р13К, активированный в результате мутации гена PIK3CA и играющий ключевую роль в нарушении пути активации сигнального каскада Р13К/ЛКТ/шТОК и последующей опухолевой прогрессии. Патологическая активация Р13К/ЛКТ/шТОИ - одна из основных причин развития резистентности к ЭТ при РМЖ. Кроме того, по результатам всех имеющихся метаанализов и отдельных исследований, мутация гена PIK3CA имеет негативное прогностическое значение для ОВ, ВБП и безрецидивной выживаемости.
Обладает ли знание о мутации PK3CA предсказательной способностью ожидаемого ответа на ТТ? Ответ на этот вопрос был получен в исследовании SOLAR-1 [33,34].
80ЬЛИ-1 - рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, проводимое для оценки эффективности и безопасности иР13К алпелисиба в комбинации с фулвестрантом у пациентов с ЫИ+ ЫЕИ2-рРМЖ с мутацией гена PIK3CA, получавших ранее ЭТ. Исследование проводили в 34 странах из Азиатского, Североамериканского, Европейского, Австралийского регионов, что позволяет делать вывод о репрезентативности выборки, частоте встречаемости мутации в гене PIK3CA при РМЖ и возможностях лечения этих пациентов. Набор пациентов шел с 2015 до 2017 г. Включены 572 пациента, из которых у 341 пациента была обнаружена мутация PIK3CA.
Критерии включения: мужчины и женщины в постменопаузе с ЫИ+ ЫЕИ2- рРМЖ; предшествующая терапия ИА (обя-
зательное условие); определенный статус гена PIK3CA (подтвержденное наличие или отсутствие мутации); измеряемые проявления заболевания или >1 литического повреждения костей; ЕСОО 1. В исследование изначально включали как чувствительных, так и резистентных к ЭТ пациентов, однако после промежуточного анализа набор ограничен только гормонорезистентными пациентами. В исследование включены более 100 пациентов, получивших комбинацию фулвестранта с алпелисибом либо плацебо в качестве
1-й линии терапии, и примерно такое же число пациентов, получивших данный вариант лечения в качестве 2-й линии.
Определение мутационного статуса PIK3CA проводили двумя методами - тканевой и жидкостной биопсией (оба метода демонстрировали сопоставимые результаты). Поскольку мутация гена PIK3CA - стабильный биомаркер, для тканевой биопсии использовали как свежий, так и архивный материал.
К нетипичным критериям исключения отнесены сахарный диабет 1-го типа (СД 1) и неконтролируемый СД
2-го типа (СД 2).
Проведена рандомизация в 4 подгруппы (когорта пациентов с мутацией PIK3CA: 1-я - алпелисиб 300 мг ежеднев-но/фулвестрант 500 мг и 2-я - плацебо/фулвестрант 500 мг; когорта пациентов без мутации PIK3CA:: 3-я - алпелисиб 300 мг ежедневно/фулвестрант 500 мг и 4-я - плацебо/фул-вестрант 500 мг).
Основной целью исследования была оценка ВБП у пациентов с мутацией PIK3CA. Вторичными целями данного исследования являлись оценка ОВ в когортах пациентов с мутацией и без нее, ВБП в когортах с мутацией Р13КСА, обнаруженной на материале тканевой биопсии и в циркулирующей опухолевой ДНК, частоты объективного ответа (ОО) и безопасности проводимого лечения.
Результаты исследования. Эффективность алпелисиба у пациентов без мутации PIK3CA (ВБП): у пациентов без мутации PIK3CA статистической значимости отличий ВБП нет, эффективность алпелисиба у пациентов без мутации сопоставима с плацебо.
Эффективность алпелисиба у пациентов с мутацией PIK3CA (ВБП): продемонстрировано статистически значимое увеличение мВБП (удвоение мВБП по данным локальной оценки и утроение мВБП по данным независимой оценки); кривые ВБП разошлись при первой оценке (8 нед) и оставались параллельны в течение 28 мес; наблюдалось снижение относительного риска (ОР) рецидива на 52% (независимая оценка); рис. 5 [33]. Таким образом, у пациентов с
Рис. 5. Эффективность алпелисиба у пациентов с мутацией PIK3CA (ВБП) [33].
Fig. 5. The effectiveness of alpelisib in patients with the PIK3CA mutation (progression-free survival) [33].
— Алпелисиб —Плацебо
Кривые ВБП разошлись при первой оценке (8 нед) и оставались параллельны 28 мес. Удвоение мВБП по данным локальной оценки и утроение мВБП по данным независимой оценки. Снижение риска рецидива на 52% (независимая оценка)
Рис. 6. SOLAR-1: ОВ (когорта пациентов с мутацией PIK3CA) [34].
Fig. 6. SOLAR-1: overall survival (cohort of patients with the PIK3CA mutation) [34].
Время, мес
Увеличение мОВ на 7,9 мес в группе алпелисиба.
Заранее заданная статистическая достоверность отличий не была достигнута (р<0,0161)
Рис. 7. SOLAR-1: ОВ у пациентов с метастазами в печени и легких [34]. Fig. 7. SOLAR-1: overall survival in patients with metastases in the liver and lungs [34].
Время, мес
Увеличение мОВ на 14,4 мес в подгруппе пациентов с метастазами в печени и легких
мутацией гена Р1К3СА в опухоли при использовании комбинации фулвестранта с алпелисибом ОР прогрессирования болезни снижался более чем в 2 раза.
Эффективность алпелисиба у пациентов с мутацией Р1К3СА (уменьшениеразмеров очагов и частота ОО). Скорость наступления ОО - важный параметр, особенно в ситуациях, как отметила профессор Л.Г. Жукова, когда необходимо быстро «вытащить» пациентку из симптомов болезни, что позволит ей в дальнейшем получить тот или иной вариант лечения. В исследовании продемонстрировали, что комбинация алпелисиба с фулвестрантом у 3 из 4 пациентов приводит к существенному уменьшению размера опухоли, а также к двукратному увеличению уровня ОО (35,7% в группе алпели-сиб/фулвестрант уэ 16,2% в группе плацебо/фулвестрант).
В исследовании SOLAR-1 было продемонстрировано увеличение медианы ОВ (мОВ) на 7,9 мес в группе алпелисиб/ фулвестрант, однако заранее заданная статистическая достоверность отличий не достигнута (р<0,01б1); рис. 6 [34]. Под-групповой анализ ОВ демонстрирует, что в подавляющем большинстве случаев пациенты вне зависимости от статуса коэкспрессии рецепторов прогестерона в опухоли, вне зависимости от линии, когда назначалась комбинация фулве-странта с алпелисибом, выигрывали в отношении ОВ за исключением пациентов, имеющих только костные метастазы.
У наиболее тяжелой группы пациентов с метастазами в печени и легких мОВ в группе алпелисиба была на 14,4 мес больше, чем в группе плацебо (37,2 мес уэ 22,8 мес соответственно); рис. 7 [34].
Важным показателем эффективности терапии является время до назначения химиотерапии. Применение алпели-сиба позволило увеличить медиану времени до назначения химиотерапии на 8,5 мес [34].
В исследование SOLAR-1 были включены несколько пациентов, получавших ранее иШК4/6. Впоследствии было организовано отдельное исследование ВУЦеуе II фазы для изучения эффективности алпелисиба у этой субпопуляции пациентов. Оба исследования продемонстрировали эффективность алпе-лисиба после прогрессирования на фоне терапии иШК4/6.
В этом году на конгрессе ESMO представлены результаты анализа эффективности терапии пациентов с мутацией Р1К3СА, прогрессирующих на комбинации иCDK4/6. В анализ включены 120 пациентов из исследования BYLieve и 855 пациентов из общей базы данных, получающих стандартную терапию (химиотерапию, гормонотерапию, эверо-лимус). Сравнительный анализ показал практически двукратное увеличение мВБП при применении алпелисиба: 7,3 мес уэ 3,4 мес соответственно [35].
Анализ мВБП в разных подгруппах пациентов с мутацией Р1К3СА в исследовании SOLAR-1 показал, что наибольший эффект от назначения алпелисиба получают пациенты:
• демонстрирующие резистентность к ЭТ, как первичную, так и вторичную;
• имеющие метастатическое поражение печени или легких;
• получавшие в предшествующей терапии иCDK4/6 [33]. НЯ при использовании алпелисиба были ожидаемыми, в
большинстве случаев обратимыми и управляемыми. Основные НЯ - гипергликемия и сыпь - связаны с ингибировани-ем Р13К. Гипергликемию, как отметила профессор Л.Г. Жукова, можно корректировать с помощью метформина. Отмена препарата из-за гипергликемии потребовалась всего 6% пациентов. Общая интенсивность дозы алпелисиба, по данным SOLAR-1, составила более 82%.
Подытоживая свое выступление, эксперт подчеркнула, что по результатам исследований алпелисиб можно отнести к таргетным препаратам. Это селективный иР13К с доказанной клинически и статистически значимой эффективностью и приемлемым профилем безопасности для лечения Ж+ HER2- рРМЖ у пациентов с мутацией гена Р1К3СА, резистентным к предшествующей ЭТ. В исследовании SOLAR-1 у пациентов с мутацией Р1К3СА комбинация алпелисиба с фулвестрантом в сравнении с комбинацией плацебо + фулвестрант значимо увеличивала мВБП; профиль переносимости был предсказуемым и контролируемым.
По данным исследования SOLAR-1, алпелисиб может принести максимальную пользу следующим группам пациентов с Ж+ HER2- рРМЖ с мутацией гена Р1К3СА, резистентным к гормонотерапии:
• пациентам с прогрессированием на фоне лечения мРМЖ (моноэндокринная терапия или комбинация с иCDK4/6) - алпелисиб во 2-й линии;
• пациентам с прогрессированием во время проведения адъювантной ЭТ или в течение 1 года после ее завершения - алпелисиб в 1-й линии.
Назначение алпелисиба не рекомендуется пациентам, чувствительным к ЭТ, и пациентам с СД 1 и неконтролируемым СД 2, поскольку такие пациенты не включались в исследование SOLAR-1.
Профессор Л.Г. Жукова выразила надежду на то, что в ближайшем будущем появится возможность использовать эту комбинацию в российской повседневной клинической практике, поскольку комбинация алпелисиба с фулвестран-том включена в Российские рекомендации по лечению РМЖ.
ВОПРОСЫ ПО ОКОНЧАНИИ ВЫСТУПЛЕНИЯ
Что вы назначите пациентке с ИЯ+ ИБЯ2- РМЖ с наличием мутации Р1К3СА при прогрессировании на фоне адъювантной терапии?
Профессор Л.Г. Жукова отметила, что в настоя- циях. Предпочтительным вариантом 1-й линии следу-
щее время в арсенале имеются три иCDK4/6, которые ет рассматривать комбинацию иCDK4/6 с ИА, затем
демонстрируют высокую, хотя и несколько отличаю- алпелисиб + фулвестрант. щуюся эффективность в разных клинических ситуа-
Определение мутации Р1К3СА: кому, когда, как Обзор выступления Е.И. Коваленко
Отвечая на этот вопрос, профессор Дж. Глигоров адъювантной ЭТи при положительном статусе PIK3CA,
подчеркнул существенные отличия проявлений рези- возможно, следует выбрать алпелисиб. Если опухоль
стентности у разных пациентов, определяющие осто- большая, 4-5 узлов, рецидив через 3-4 года после начала
рожность при выборе терапевтической тактики. адъюванта, тактика будет иной. В случае небольшой опухоли, раннего рецидива на фоне
Что назначить пациентке смутацией PIK3CA при прогрессировании на фоне монотерапии летрозолом в 1-й линии?
Ответ профессора Дж. Глигорова. Из двух суще- фулвестрантом, и у пациентки вновь проявится рези-
ствующих опций - uCDK4/6 и uPIK3CA - в этом кон- стентность, это может исключить дальнейшее ис-
кретном случае для 2-й линии предпочтительна комби- пользование алпелисиба.
нация алпелисиб/фулвестрант. Если она окажется эф- М.А. Фролова согласилась с профессором Дж. Глигоро-
фективной, спустя длительное время можно будет вым и отметила возможность в дальнейшем назначе-
привлечь UCDK4/6. Если после прогрессирования на лет- ния абемациклиба в монорежиме, розоле выбрать UCDK4/6, который следует назначать с
Что назначить пациентке смутацией PIK3CA, у которой прогрессирование наступило на фоне терапии комбинацией ИА с uCDK4/6 в 1-й линии терапии?
По мнению профессора Дж. Глигорова, в данном странт, что следует из результатов исследования случае предпочтительна комбинация алпелисиб/фулве- SOLAR-1 и BYLieve.
С чем связано прогрессирование на фоне терапии препаратом алпелисиб?
Отвечая на этот вопрос, профессор Л.Г. Жукова PI3K/AKT/mTOR на фоне комбинации алпелисиб/фулве-предположила возможное включение дополнительных странт, а также появление новых мутаций в гене путей активации опухолевой прогрессии помимо пути PlK3CA, определяющих резистентность.
Какую терапию выбрать пациентке в постменопаузе с HR+мРМЖ с метастазами в кости через 1 год после адъювантной терапии тамоксифеном при наличии мутации PIK3CA?
Профессор Л.Г. Жукова назвала предпочтительной Для 2-й линии выбрана комбинация алпелисиб/фулве-для 1-й линии комбинацию uCDK4/6 с ИА, поскольку речь странт по поводу метастатической болезни. идет уже не о первичной гормонорезистентности.
Мутация гена PIK3CA - это соматическая мутация, стабильный биомаркер, который обнаруживается уже на ранних стадиях в первичной опухоли и сохраняется в очагах метастазирования на более поздних стадиях. Это показано в работе L. Arthur и соавт. (2014 г.) [24], а затем подтверждено в последующих исследованиях. В работе L. Arthur и соавт. стабильность мутации прослеживалась у 120 пациентов в первичной опухоли и при рецидиве: у 43% мутация PIK3CA определялась исходно, у 4l% - при рецидиве, и только у 8% пациентов произошло изменение статуса (в 4 случаях -приобретение мутации, в 2 - ее потеря).
Эксперт отметила, что наиболее часто соматические мутации встречаются в горячих точках субъединицы pllOa PI3K. Так, наиболее значимы 11 мутаций в экзонах 7 (РКС-гомологичный домен), 9 (хеликазный домен) и 20 (киназ-ный домен) гена PIK3CA.
Благодаря тому, что мутация в гене PIK3CA стабильна, есть возможность использовать:
• как материал биопсии первичной опухоли, так и материал метастатического очага;
• архивный или свежий материал;
• парафиновый блок или образец в формалине;
• ПЦР или секвенирование нового поколения.
Е.И. Коваленко проинформировала слушателей о возможности определить мутацию PIK3CA в рамках программы
RUSSCO Cancergenome [36]. Исследование проводится для пациентов бесплатно.
Клинические ситуации, требующие уточнения статуса PIK3CA у пациента:
• Прогрессирование РМЖ на фоне адъювантной терапии
или после ее завершения.
• Прогрессирование на фоне терапии мРМЖ.
• De novo мРМЖ.
Мутация гена PIK3CA - фактор прогностический (ассоциируется с агрессивным течением мРМЖ и сниженным ответом на терапию) и предиктивный (позволяет выбрать эффективную терапию - KPIK3CA). Определение мутации упорядочивает принятие решений и помогает формировать долгосрочную стратегию как минимум в пределах 2 линий терапии лечения мРМЖ, например, может обсуждаться назначение алпелисиба в комбинации с фулвестрантом в 1-й линии или во 2-й после применения иCDK4/6. Желательно, чтобы уточнение статуса PIK3CA происходило до назначения терапии.
В заключение своего выступления Е.И. Коваленко сообщила, что в настоящее время необходимость определения мутации PIK3CA включена в рекомендации Национальной комплексной онкологической сети [37] и ABC5 ESO-ESMO [12] наряду с определением статуса гормональных рецепторов, HER2/neu, BRCA1/2.
ВОПРОС ПО ОКОНЧАНИИ ВЫСТУПЛЕНИЯ
У каких пациенток с мРМЖ следует уточнять статус мутации Р1К3СА?
Ответ М.А. Фроловой. В идеале - всем больным Профессор Дж. Глигоров подчеркнул обязатель-
РМЖ при первичном прогрессировании, чтобы иметь ность во Франции тестирования при РМЖ на наличие
возможность грамотно выстроить стратегию те- мутаций PIK3CA, BRAF, уровень ЫЕИ2. рапии.
Баланс эффективности и переносимости терапии алпелисибом Обзор выступления М.А. Фроловой
Начиная свое выступление, эксперт обратилась к результатам исследования SOLAR-1, касающимся профиля безопасности препарата алпелисиб [33]. Наиболее тяжелые НЯ в группе алпелисиба - гипергликемия 3-й степени тяжести у 32,7% пациентов и сыпь 3-й степени тяжести у 9,9%. Остальные НЯ выраженной степени тяжести встречались реже. Отмечено, что к полной отмене терапии алпелисибом гипергликемия привела лишь в 6% случаев, а сыпь - в 3%.
Механизм развития гипергликемии. Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR задействован во многих процессах в клетке, в том числе он регулирует метаболизм глюкозы, участвуя в передаче внутриклеточного сигнала от рецептора инсулина (рис. 8) [38].
Применение иР13К приводит к блокаде Р13К, после чего процесс усвоения глюкозы клеткой нарушается, развивается гипергликемия, которая может стать причиной и гипер-инсулинемии [38].
В исследование SOLAR-1 не включали пациентов с неконтролируемыми СД 2 и СД 1, других ограничений, связанных с нарушением обмена глюкозы, нет. В исходный период 40% пациентов имели нормальный уровень глюкозы, у 56% диагностирован предиабет (уровень глюкозы 5,6-7,0 ммоль и/или гликированный гемоглобин 5,7-6,5%), у 4% - СД 2. На фоне терапии алпелисибом у больных с нормальным уровнем глюкозы существенного повышения гликемии не наблюдалось. Повышение уровня глюкозы наиболее выражено у пациентов с диабетом и предиабетом. Примерно 1/2 больных пришлось снизить дозу в связи с гипергликемией или временно прекратить терапию, однако полное прекращение терапии алпелисибом потребовалось, как говорилось ранее, всего у 6% больных. Наибольшая вероятность отклонения уровня глюкозы в плазме наблюдалась в первые 2 нед терапии, и далее уровень глюкозы снижался до исходного уровня в течение 6 дней. У 87% таких пациентов коррекция проводилась антидиабетическими средствами, наиболее часто - метформином [33, 39]. Подчеркнуто, что метформин снижает уровень глюкозы у пациентов, по-
Рис. 8. Роль PI3K в регуляции уровня глюкозы [38]. Fig. 8. The role of PI3K in the regulation of glucose levels [38].
Инсули
лучающих терапию иР13К, и у большинства пациентов позволяет продолжить терапию.
Важным является тот факт, что у 96% пациентов, которые продолжили лечение фулвестрантом после прекращения лечения алпелисибом, уровень гликемии вернулся к исходным значениям [40].
Второе наиболее частое тяжелое НЯ выраженной степени, связанное с приемом алпелисиба, - сыпь. В исследовании SOLAR-1 часть пациентов с профилактической целью получали антигистаминные препараты. Сыпь у этих пациентов возникала реже по сравнению с общей популяцией: сыпь любой степени тяжести - 27% в группе профилактики и 54% без нее, сыпь 3-й степени - соответственно 12 и 20%, сыпь, приведшая к полному прекращению лечения алпелисибом, - соответственно 3,5 и 4,2% [39]. В клинических рекомендациях ESO-ESMO ABC5 присутствует указание: «Пациентам, начинающим прием алпелисиба, рекомендуется профилактический прием антигистаминных препаратов без седативного эффекта при начале терапии. Прием анти-гистаминных препаратов можно прекратить через 4 нед, поскольку сыпь развивается, как правило, в течение первых 2 нед от начала приема».
Также в выступлении М.А. Фроловой рассказано о применении алпелисиба в рамках программы расширенного доступа в онкологическом отделении лекарственных методов лечения №2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина». Протестированы на мутацию гена Р1К3СА 13 пациентов, из них мутация Р1К3СА обнаружена у 5. Лечение получили 4 пациентки.
Также приведены клинические примеры из собственной практики. В одном из примеров сыпь 3-й степени тяжести (80% тела) возникала у пациентки через 2 нед после начала терапии алпелисибом. Был назначен прием антигистамин-ного препарата дезлоратадина, через 2 дня сохранялась только неактивная сыпь на конечностях, через 4 дня сыпь полностью купирована и прием алпелисиба возобновлен в прежней дозе. Еще через 1 нед после начала терапии алпе-лисибом у этой же пациентки развились повышение температуры до 39°С, боль в горле, алпелисиб был отменен, через 4 дня температура нормализовалась, после возобновления приема алпелисиба вновь отмечалось повышение температуры. Лихорадка представляет собой одно из возможных НЯ, приведенных в инструкции по медицинскому применению препарата алпелисиб. О возможности его возникновения следует помнить при его возникновении и поиске причины этого явления.
Подводя итоги выступления, эксперт привела выдержку из рекомендаций ESO-ESMO по рРМЖ ABC5: «Для соблюдения баланса эффективности и токсичности чрезвычайно важно тщательно отбирать пациентов, принимая во внимание критерии включения/исключения исследования SOLAR-1 и сопутствующую патологию, в особенности наличие диабета в анамнезе и исходный уровень гликированно-го гемоглобина».
Запись трансляции доступна по ссылке: http://www.med4share.ru/calendar/web-202010l6-01
Статья опубликована по заказу и при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» в соответствии с внутренними политиками ООО «Новартис Фарма» и действующим законодательством РФ.
Литература/References
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена -филиал ФГБУ «НМИЦрадиологии» Минздрава России, 2020.
[The state of cancer care for the population of Russia in 2019. Ed. A.D. Kaprin, V. V. Starin-sky, A.O. Shahzadova. Moscow: Moscow Scientific Research Institute named after P.A. Herzen - branch of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Radiology" of the Ministry of Health of Russia, 2020 (in Russian).]
2. Slamon DJ et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382:514-24.
3. Im S-A et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 381:307-16.
4. Sledge G et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020; 6 (1): 116-24.
5. Эл. ресурс: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/236
[Available from: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/schema/236 (in Russian).]
6. Sobhani N et al. The prognostic value of PI3K mutational status in breast cancer: A meta-analysis. J Cell Biochem 2018; 119 (6): 4287-92.
7. Mosele F et al. ESMO Breast Cancer Congress. May 2-4,2019. Berlin, Germany.
8. Tolaney et al. AACR Annual Meeting. March 29-April 3,2019. Atlanta, GA.
9. Di Leo A, Johnston S, Seok Lee K et al. Buparlisib plus fulvestrant in postmenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer progressing on or after mTOR inhibition (BELLE-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19 (1): 87-100.
10. Moynahan ME, Chen D, He W et al. Correlation between PIK3CA mutations in cell-free DNA and everolimus efficacy in HR+, HER2 - advanced breast cancer: results from BOLERO-2. Br J Cancer 2017; 116 (6): 726-30. https://www.pik3ca.com/PI3K-PATHWAY/
11. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. The Cancer Genome Atlas Network. Nature 2012; 490 (7418): 61-70. DOI: 10.1038/nature11412. https://www.hcp.no-vartis.com/products/piqray/metastatic-breast-cancer/pik3ca-mutation/
12. Cardoso F et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol 2020; 321 (12): 1623-49.
13. Vasan N et al. Overview of the relevance of PI3K pathway in HR-positive breast cancer. Ann Oncol 2019.30 (10). DOI: 10.1093/annonc/mdz281
14. Burke J. PNAS, 2013.
15. Cai L et al. Protective cellular immunity generated by cross-presenting recombinant overlapping peptide proteins. Oncotarget 2017; 8:76516-24.
16. Mayer IA et al. A Phase Ib Study of Alpelisib (BYL719), a PI3Ka-Specific Inhibitor, with Let-rozole in ER+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res 2017; 23 (1): 26-34.
17. Loi S et al. PIK3CA mutations associated with gene signature of low mTORC1 signaling and better outcomes in estrogen receptor-positive breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107 (22): 10208-13.
18. Stemke-Hale K et al. An integrative genomic and proteomic analysis of PIK3CA, PTEN, and AKTmutations in breast cancer. Cancer Res 2008; 68 (15): 6084-91.
19. Miller TW et al. Phosphatidylinositol 3-kinase and antiestrogen resistance in breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29 (33): 4452-61.
20. Bosch A et al. PI3K inhibition results in enhanced estrogen receptor function and dependence in hormone receptor-positive breast cancer. Sci Transl Med 2015; 7 (283): 283ra51.
21. Miller TW et al. Hyperactivation of phosphatidylinositol-3 kinase promotes escape from hormone dependence in estrogen receptor-positive human breast cancer. J Clin Invest 2010; 120 (7)i 2406-13.
22. Crowder RJ et al. PIK3CA and PIK3CB inhibition produce synthetic lethality when combined with estrogen deprivation in estrogen receptor-positive breast cancer. Cancer Res 2009; 69 (9): 3955-62.
23. Miller TW et al. ERa-dependent E2F transcription can mediate resistance to estrogen deprivation in human breast cancer. Cancer Discov 2011; 1 (4): 338-51.
24. Arthur L et al. Changes in PIK3CA mutation status are not associated with recurrence, metastatic disease or progression in endocrine-treated breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2014; 147:211-9.
25. Mosele F et al. Outcome and molecular landscape of patients with PIK3CA-mutated metastatic breast cancer. Ann Oncol 2020; 31 (3): 377-86.
26. Hortobagyi G et al. Correlative Analysis of Genetic Alterations and Everolimus Benefit in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From BOLERO-2. J Clin Oncol 2016; 34 (5): 419-26. DOI: 10.1200/JCO.2014.60.1971
27. Neven (Abstract # PD2-05), SABCS'2018
28. Courtney KD et al. The PI3Kpathway as drug target in human cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (6): 1075-83.
29. Maira SM et al. Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor. Mol Cancer Ther 2012; 11 (2): 317-28.
30. Dienstmann R et al. Picking the point of inhibition: a comparative review of PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors. Mol Cancer Ther 2014; 13 (5): 1021-31.
31. Fritsch C et al. Characterization of the novel and specific PI3Ka inhibitor NVP-BYL719 and development of the patient stratification strategy for clinical trials. Mol Cancer Ther 2014; 13 (5): 1117-29.
32. Ndubaku CO et al. Discovery of 2{3-[2-(1-isopropyl-3-methyl-1H-1,2-4-triazol-5-y))-5,6-di-hydrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxazepin-9-yl]-1H-pyrazol-1-yl}-2-methylpropanamide (GDC-0032): a b-sparing phosphoinositide 3-kinase inhibitor with high unbound exposure and robust in vivo antitumor activity. J Med Chem 2013; 56 (11): 4597-610.
33. Andre F et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:1929-40.
34. Andre F et al. Overall survival (os) results from SOLAR-1, a phase III study of alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol 2020; 31 (Suppl. 4): S1142-215. DOI: 10.1016/annonc/annonc325
35. Turner S et al. ESMO 2020. Presentation # 309P - E-poster.
36. Эл. ресурс: http://cancergenome.ru/
[Available from: http://cancergenome.ru/ (in Russian).]
37. Эл. ресурс: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx
[Available from: https://www.nccn.org/professbnals/physician_gls/default.aspx (in Russian).]
38. Swiderska E et al. Role of PI3K/AKT Pathway in Insulin-Mediated Glucose Uptake. Blood Glucose Levels 2018.
39. Rugo H et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patents with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol 2020; 31 (8): 1001-10. DOIi10.1016/i.annonc.2020.05.001
40. Piqray [package insert]. East Hanover, NJ: Novartis Pharmaceuticals Corp, 2019.
