CC BY
19
36
ФАРМРЫНОК
Елена АРТАМОНОВА:
«Применение ингибиторов CDK4/6 в комбинации с гормонотерапией позволило двукратно увеличить продолжительность жизни пациенток с HR+/HER2-мРМЖ»
По инициативе ВОЗ октябрь объявлен месяцем борьбы с раком молочной железы (РМЖ), а 15 октября - Международным днем борьбы с этим тяжелым заболеванием. В 2020 г. к данному событию приковано особое внимание, поскольку оно состоится на фоне охватившей весь мир пандемии СОУГО-19, существенно осложнившей жизнь онкологических пациентов.
Между тем в последние годы в данной области медицины наблюдается серьезный прогресс, прежде всего, благодаря развитию таргетной терапии и возможности нацеливать лечение на специфическую генетическую мутацию или биомаркер пациента. Об этом мы решили поговорить с Еленой АРТАМОНОВОЙ, заведующей отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, д.м.н.
Елена Владимировна, несмо-• тря на принимаемые меры, РМЖ остается одной из основных проблем здравоохранения во всем мире. Какова на сегодняшний день ситуация в России и как она соотносится с общемировой? - РМЖ занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей у женщин как в РФ, так и в мире1. В 2018 г. в нашей стране зарегистрировано 70682 новых случаев, что составляет 20,9% от всей опухолевой патологии у женщин. В структуре смертности женского населения РМЖ также находится на первом месте, на его долю приходится 16,2% летальных случаев. Для сравнения: в США РМЖ выявляется у каждой 8-й женщины2. По прогнозам европейских статистиков, в странах ЕС-27 в 2020 г. у более чем 355000 женщин диагностируют РМЖ (13,3% от всех диагнозов рака).
1 в10Б0Ш 2018.
2 Breast Cancer Facts & Figures 2019-2020.
Важно отметить, что благодаря проводимым в РФ программам доля случаев заболеваемости РМЖ, выявленных на ранних стадиях, в нашей стране увеличивается. Так, в 2018 г. заболевание диагностировано на 1-11 стадии в 71,2% случаев, тогда как 10 лет назад этот показатель составлял всего 62,7%. Летальность в течение первого года после постановки диагноза также снижается на протяжении десяти лет - с 9,7% в 2008 г. до 5,8% в 2018 г.
Какие основные причины при-
• водят к развитию РМЖ? Насколько велик вклад генетического фактора?
- Семейный анамнез РМЖ давно признан фактором риска развития РМЖ, однако только от 5 до 10% пациенток имеют истинную наследственную предрасположенность. Дополнительными причинами являются возраст первых родов - более 35 лет, пролиферативные заболевания молочной железы без атипии, а также раннее менархе и поздняя менопауза, применение гормональных контрацептивов и заместительной гормонотерапии, отсутствие родов, постменопаузальное ожирение и употребление алкоголя. Однако до 50% больных РМЖ не имеют значимых факторов риска.
Как известно, РМЖ может
• быть связан c мутациями разных генов. Какова частота встречаемости пациентов с гормо-ноположительным (HR+), отрицательным по рецептору эпидермаль-ного фактора роста человека 2-м
Елена АРТАМОНОВА
типом (HER2-) РМЖ? Насколько часто он переходит в распространенную или метастатическую форму?
- ИК+/ИЕК2-РМЖ является наиболее распространенным подтипом и встречается у 60-70% пациенток. По статистике, у 8% всех пациентов (с любыми подтипами РМЖ) рак обнаруживается уже на метастатической стадии. Среди пациенток, у которых Ж+/ИЕК2-РМЖ был диагностирован на более ранней стадии, рецидив при дальнейшем наблюдении выявляется не менее чем в 20-30% случаев.
Расскажите, пожалуйста, • о ключевых подходах к лечению пациентов с распространенной или метастатической формой люминального HER2-негативного РМЖ? Как они изменились в последнее время?
- Основой лечения люминального ИЕК2-негативного РМЖ, согласно всем российским и международным клиническим рекомендациям, является гормонотерапия, поскольку
PHARM MARKET
37
этот подтип РМЖ характеризуется повышенной экспрессией рецепторов эстрогенов и/или прогестерона. Первые препараты для гормонотерапии появились еще в 70-е гг. прошлого века, и в последнее время арсенал данных средств значительно расширился. Но, к сожалению, с течением времени у опухоли развивается резистентность к гормонотерапии, обусловленная активацией обходных сигнальных путей, которые стимулируют деление клеток. Это приводит к прогрессированию опухоли, увеличению старых и появлению новых метастазов.
Настоящим прорывом в терапии метастатического РМЖ (мРМЖ), позволяющим преодолеть резистентность к гормонотерапии, стала разработка препаратов, селективно блокирующих ключевые молекулы, которые управляют делением раковых клеток, - циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) и белка mTOR. Применение ингибиторов CDK4/6 в комбинации с гормонотерапией позволило практически в два раза увеличить выживаемость без прогрессирова-ния болезни (ВБП) пациенток с HR+/ HER2-мРМЖ по сравнению с одной гормонотерапией, длительно, иногда годами, сдерживать рост опухоли и говорить о возможности перевода данной формы РМЖ в хроническое заболевание.
В настоящее время в нашей стране врачам и пациентам доступны три препарата из данной группы: палбо-циклиб, рибоциклиб и абемациклиб.
Какое место занимает рибо-• циклиб в терапии эстроген-рецептор-позитивного HER2-негативного мРМЖ? - Рибоциклиб - это единственный ингибитор CDK 4/6, который в двух рандомизированных исследованиях III фазы MONALEESA-3 и MONALEESA-7 продемонстрировал достоверное увеличение продолжительности жизни пациенток с HR+/ HER2-мРМЖ. В ходе этих КИ были получены следующие результаты: медиана ВБП в группе рибоциклиб + нестероидный ингибитор ароматазы (НСИА) + овариальная супрессия (ОС
гозерелином) составила 27,5 мес. в сравнении с 13,8 мес. в группе плацебо + НСИА + гозерелин (95% ДИ: 0,436-0,743). Медиана ВБП в первой линии лечения мРМЖ в группе рибоциклиб + фулвестрант составила 33,6 мес. в сравнении с 19,2 мес. в группе плацебо + фулвестрант (95% ДИ: 0,415-0,718). Но главным достижением стало, безусловно, увеличение продолжительности жизни пациенток с гормонзависимым ИЕК2-негативным мРМЖ: снижение риска смерти при применении рибо-циклиба составило 28% в исследовании МОЫЛЬЕЕЗЛ-З и 30% - в исследовании МОЫАЬЕЕ8А-7. Увеличение общей выживаемости отмечено в том числе у пациенток с висцеральными метастазами независимо от статуса менопаузы. Кроме того, включение рибоциклиба в режим гормонотерапии позволяет улучшить качество жизни и снизить проявления болевого синдрома на 40%. Рибоциклиб исследован в различных популяциях пациенток и в комбинации с разными препаратами для гормонотерапии, включая нестероидные ингибиторы аромата-зы, фулвестрант, а также комбинацию НСИА с овариальной супрессией агонистом ЛГРГ (лютеинизирую-щий рилизинг-гормон). На примере рибоциклиба можно с уверенностью констатировать, что с появлением нового класса препаратов заметно увеличилась продолжительность жизни пациенток, а терапия ингибиторами СОК 4/6 не только поддерживает качество жизни, но и улучшает его.
Насколько быстро наступа-• ет полное ингибирование опухолевого роста на фоне терапии с применением рибоциклиба (Рисарг)?
- Согласно результатам исследования МОЫА1ЕЕ8А-2, в группе пациентов, принимающих рибоциклиб, наблюдался довольно быстрый и продолжительный эффект при назначении этого препарата в первой линии терапии в комбинации с ингибиторами ароматазы. Уменьшение размера опухолевых
очагов отмечалось уже через 8 нед. от начала терапии.
В какой степени применение
• рибоциклиба на фоне гормонотерапии позволило увеличить интервал времени до начала проведения химиотерапии (ХТ)? Насколько важна такая отсрочка?
- Безусловно, такая отсрочка очень важна, поскольку токсичность и особенности проведения ХТ негативно влияют на качество жизни пациенток. В КИ МОЫАЬЕЕ8А-3 добавление рибоциклиба к гормонотерапии привело к значительному увеличению времени до необходимости проведения первого курса ХТ. Через 42 мес. ХТ еще не получали 56,4% пациентов в группе принимавшей рибоциклиб и 43,7% пациентов в группе плацебо. Значимого увеличения времени до назначения следующей линии ХТ также удалось достичь и в исследовании МОЫАЬЕЕ8А-7. Через 42 мес. ХТ еще не получали 65,8% пациентов в группе принимавшей рибо-циклиб и 49,0% пациентов в группе плацебо.
Какова рекомендуемая доза
• препарата и длительность лечения?
- Согласно инструкции по медицинскому применению рибоцикли-ба, рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг (3 таблетки по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней. Проводить терапию следует до прогрессирования болезни или появления признаков неприемлемой токсичности.
Если вернуться к вопросу
• резистентности к гормонотерапии, то согласно данным исследований одним из механизмов ее развития является мутация гена PIK3CA, которая встречается у 40% пациенток с люминальным HER2-отрицательным РМЖ. Когда появляется эта мутация и как она влияет на течение м РМЖ?
- Мутация гена Р1К3СА - это первая драйверная мутация, которая возникает очень рано,
2020;(9) | REMEDIUM
ФАРМРЫНОК
38
еще на доклиническом этапе развития опухоли. Она приводит к гиперактивации белка фосфатидилино-зитол-3-киназы (PI3K) и неконтролируемому делению раковых клеток. Для пациенток с распространенным РМЖ мутация PIK3CA является фактором неблагоприятного прогноза и ассоциируется с сокращением продолжительности жизни и со снижением эффективности существующих видов терапии. Это относится как к химиотерапии, так и к гормонотерапии, включая и комбинации с ингибиторами CDK4/6 или mTOR.
На каком этапе следует • определять наличие этой мутации? Как проводится тестирование?
- Мутация PIK3CA появляется уже на ранних этапах патогенеза РМЖ, но ключевую роль начинает играть именно на стадии метастатической болезни. Поскольку наличие мутаций PIK3CA ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, для назначения наиболее эффективной терапии тестирование рекомендуется проводить всем пациенткам при постановке диагноза HR+/HER2-отрицатель-ного мРМЖ:
• с рецидивом на фоне или после завершения адъювантной гормонотерапии;
• с мРМЖ de novo;
Кроме того, тестирование следует проходить всем больным, получающим в настоящий момент 1-ю линию терапии по поводу HR+/HER2-мР-МЖ для возможности планирования терапии 2-й линии. Для определения мутации PIK3CA лучше использовать свежий материал тканевой биопсии (предпочтительно парафиновые блоки), но можно применить и архивный материал, поскольку мутация является стабильным биомаркером. Она обнаруживается уже на ранних стадиях в первичной опухоли и сохраняется в очагах метастазирования на более поздних стадиях. Определение проводят с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) после выделения ДНК из образца ткани (первичной опухоли или метастаза).
Имеются ли в арсенале вра-
• чей препараты, действующие на сигнальный путь, активированный у пациенток с мутацией PIK3CA? Каковы особенности лечения таких больных?
- В июне 2020 г. в России был зарегистрирован препарат Пикрэй (алпелисиб) - селективный ингибитор фосфатидилинозитол-3 кина-зы (Р13К), гиперактивированной в результате мутаций гена Р1К3СА. Применение алпелисиба дает возможность целенаправленно и избирательно воздействовать на причину агрессивного роста опухоли у пациенток с мутацией Р1К3СА. Пикрэй в комбинации с фулве-странтом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с ИК+/ИЕК2-распространенным или мРМЖ с мутацией гена Р1К3СА и прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии.
Как изменился прогноз лече-
• ния пациенток с появлением инновационного препарата алпели-сиб (Пикрэй)?
- В настоящее время мРМЖ считается неизлечимым заболеванием, а целями терапии являются увеличение продолжительности и сохранение качества жизни. Алпелисиб является единственным одобренным для клинического применения таргетным препаратом, позволяющим контролировать рост опухоли у пациенток с мутацией Р1К3СА. Применение алпелисиба в комбинации с препаратом гормонотерапии фулвестрантом позволяет остановить прогрессирование заболевания и в два раза увеличить выживаемость без прогрессирования болезни при мРМЖ с мутацией Р1К3СА.
На чем основано действие
• этого препарата?
- Причиной агрессивного роста опухоли у пациентов с мутацией Р1К3СА является гиперактивация фосфати-дилинозитол-3-киназы (Р13К). Алпе-лисиб блокирует альфа-изоформу каталитической субъединицы Р13К и за счет этого контролирует рост опухоли.
Каким группам больных пока-
• зан алпелисиб? Какие критерии учитываются при назначении данной терапии?
- Наибольшую пользу терапия препаратом алпелисиб может принести пациенткам с Ж+/ ИЕК2-рРМЖ с мутацией гена Р1К3СА, резистентным к гормонотерапии:
• при прогрессировании на фоне проведения адъювантной гормонотерапии или в течение 1 года после ее завершения - в 1-й линии терапии мРМЖ;
• при прогрессировании на фоне лечения мРМЖ (моногормонотерапия или комбинация с ингибитором СОК4/6) - во 2-й линии терапии мРМЖ.
Какова схема применения
• алпелисиба?
- Рекомендуемая доза препарата алпелисиб составляет 300 мг внутрь 1 раз в сутки во время еды. Препарат Пикрэй применяют в комбинации с фулвестрантом. Рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в/м в дни 1, 15 и 29 и далее 1 раз в месяц. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до возникновения непереносимой токсичности.
В какой степени новые подхо-
• ды к лечению ГР+ HER2-рас-пространенного РМЖ изменили сложившиеся ранее представления
о лечении этой патологии и прогноз заболевания?
- До внедрения в клиническую практику таргетных препаратов медиана продолжительности жизни пациенток с ИК+/ИЕК2-распространенным РМЖ составляла около 2 лет. Сейчас с появлением таких высокоэффективных препаратов, как ингибиторы СОК4/6 и алпелисиб, этот показатель уже превышает 4 года. Подбор терапии все больше становится персонифицированным - с учетом индивидуальных характеристик опухоли, что позволяет более эффективно контролировать активность заболевания, сохраняя качество жизни пациенток.
Беседовала Ирина ШИРОКОВА,
«Ремедиум»
