CC BY
19Первые результаты международного клинического исследования ГЕМЕРА: два терапевтических режима для эффективного лечения пациентов с артериальной гипертензией 1-2-й степени
И.Е.Чазова, Т.В.Мартынюк
ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва
Резюме
Целью международного исследования ГЕМЕРА (Clinical Efficacy and Safety assessment of two treatment regimes: Ampril and Lorista based therapy in combination with HCTZ and Tenox in the treatment of patients with mild to moderate hypertension) явилась оценка эффективности и безопасности двух терапевтических режимов, основанных на применении рамиприла или лозартана (в качестве базовой терапии) в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) и амлодипиному пациентов с артериальной гипертензией (АГ) 1-2-й степени. Материал и методы. В многоцентровое открытое проспективное рандомизированное контролируемое, сравнительное исследование в параллельных группах бъли включены 347 больных АГ в 3 странах - России (166 больных), Хорватии и Украине. Для больных, не получавших антигипертензивную терапию (АГТ), длительность наблюдения составила 12 нед, для больных,ранее получавших АГТ с учетом 1-недельного периода отмывания, - 13 нед. В основе двух терапевтических режимов, используемых в исследовании, было назначение рамиприла (Амприлан 5 мг) или лозартана (Лориста 50 мг). В каждом из них в случае недостижения целевых уровней артериального давления (АД) при применении монотерапии к 4-й неделе быто предусмотрено присоединение амлодипина (Тенокс 5 мг) или ГХТ (Амприлан HL® или Лориста H®), через 8 нед - 3-го антигипертензивного препарата (АГП). Результаты. 347 больных АГ 1-2-й степени в возрасте от 18 до 84 лет (в среднем 56 лет) завершили 12-недельный период лечения без отклонений от протокола. Соотношение мужчин и женщин составило 39 и 61% соответственно. Клиническое АД на момент включения у больных составило 157,64/95,5 мм рт. ст. К 4-й неделе монотерапии рамипилом 5 мг или лозартаном 50 мг АД снизилось до 142,9/87,4мм рт. ст. Присоединение 2-го АГП способствовало дальнейшему снижению АД до 131,8/81,9 мм рт. ст., к 12-й неделе лечения наблюдалось дальнейшее снижение АД до 127,6/79,7мм рт. ст. (р<0,001). Через 4 нед лечения 35% больных достигли целевого уровня АД при применении рамиприла 5 мг или лозартана 50 мг. К 8-й неделе наблюдения в результате применения 2-компонентной терапии число больных, достигших целевого уровня, увеличилось до 75%. Усиление терапии на последующие 4 нед за счет присоединения 3-го АГП повысило процент больных до 94%. При изучении терапевтического режима, основанного на применении лозартана, было выявлено, что примерно 1/3 больных достигала целевого АД при применении монотерапии лозартана в дозе 50 мг, присоединение 2-го АГП потребовалось 20% (ГХТ) и 22% больных (амлодипин). После 8 нед АГТ 1% больных, продолживших прием лозартана, потребовалось присоединение амлодипина. Назначение комбинации 3 АГП применялось всего у 10% больных. Из них 1% больных к терапии Лористой Н присоединялся амлодипин, 9% больных, получавших лозартан и амлодипин, через 8 нед к терапии был добавлен ГХТ. Примерно 1/3 больных при назначении лозартана 50 мг или рамиприла 5 мг достигали целевого уровня АД. 2-компонентная терапия, включающая рамиприл или лозартан в сочетании с диуретиком, применялась у 18 и 20% соответственно, с амлодипином - у 23 и 24% больных соответственно. 3-компонентную терапию, включавшую рамиприл или лозартан, амлодипин и ГХТ, принимали 28 и 19% больных соответственно. Наиболее частыми побочны/ми эффектами, отмечаемыми более чем у 1% больных, явились головокружение (2,4%), утомляемость (1,8%) и кашель (1,2%). Выводы. Два терапевтических режима в исследовании ГЕМЕРА, основанные на базовой терапии рамиприлом или лозартаном у больных АГ 1-2-й степени, оказались высокоэффективны/ми и позволили достигнуть целевого уровня АД у подавляющего большинства больных (94%). Применение монотерапии рамиприлом и лозартаном оказалось одинаково эффективным у больных АГ 1-2-й степени и привело к стабилизации уровня АД на целевом уровне у 1/3 больных (37% - лозартан, 31% - рамиприл). Присоединение 2-го АГП (амлодипина 5 мг или ГХТ 12,5 мг) потребовалось 44% больных в группе лозартана и 41% - в группе рамиприла, а добавление 3-го АГП стало необходимым 28% при стартовой терапии рамиприлом и 19% - лозартаном. Оба терапевтических режима были сопоставимыми с точки зрения безопасности проводимой терапии, а побочные эффекты были редкими (менее 2% больных), маловыраженными и не потребовали отмены терапии.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, комбинированная антигипертензивная терапия, гидрохлоротиазид, амлодипин, рамиприл, лозартан.
The first results of the international clinical trial GEMERA: two therapy regimens for the effective treatment of patients with grades 1-2 hypertension
lE.Chazova, TVMartynyuk
Summary
The objective of the international trial GEMERA (Clinical Efficacy and Safety assessment of two treatment regimens: Ampril and Lorista) was to assess the efficacy and safety of two therapy regimens based on the use of ramipril or losartan (as a basic therapy) in combination with hydrochlorothiazide (HCTZ) or amlodipine in patients with grades 1-2 hypertension.
Subjects and methods. This multicenter prospective randomized open-label controlled parallel-group comparative trial enrolled 347 hypertensive patients in 3 countries: Russia (166 patients), Croatia, and Ukraine. The follow-up duration was 12 weeks in patients not receiving antihypertensive therapy (AHT) and 13 weeks, including a one-week wash-out period, in those who had previously received AHT. Two therapy regimens used in the trial are based on the administration of ramipril (Amprilan 5 mg) or losartan (Lorista 50 mg). Each of them provided for the addition of amlodipine (Tenox 5 mg) or HCTZ (Amprilan HLR or Lorista HR) at 4 weeks of monotherapy and a third antihypertensive drug (AHD) after 8 weeks if blood pressure (BP) goals were not achieved.
Results. Three hundred and forty-seven patients aged 18 to 84 years (mean age 56 years) with grades 1-2 hypertension completed 12 weeks of therapy, by following the protocol. The male/female ratio was 39:61. The patients' inclusion BP was 157,64/95,5 mm Hg. BP decreased to 142,8/87,4 mm Hg at week 4 of monotherapy with ramipril 5 mg or losartan 50 mg. The addition of a second AHD contributed to a further BP reduction to 131,8/81,9 mm Hg; at week 12 of therapy there was a further BP decrease to 127,6/79,7 mm Hg (p<0,001). 35% of the patients achieved BP goals following 4 weeks of therapy with ramipril 5 mg or losartan 50 mg. At 8 weeks of the follow-up, the number of patients achieving the BP goals increased up to 75% due to double-drug therapy. The enhanced therapy for further 4 weeks, by adding a third AHD, increased the percentage of the patients up to 94%. A study of the losartan-based therapy regimen revealed that nearly one third of the patients achieved BP goals during monotherapy with losartan 50 mg; 20% of the patients on HCTZ and 22% of those on amlodipine needed a second AHD. After 8 weeks of AHT, 1% of the patients who continued taking losartan required that amlodipine be added. Triple AHD therapy was used only in 10% of the patients. In 1% of the patients, amlodipine was added to Lorista H therapy, in 9% of the patients taking losartan and amlodipine, HCTZ was added 8 weeks after the therapy. About one third of the patients receiving losartan 50 mg or ramipril 5 mg achieved BP goals. Double-drug therapy comprising ramipril or losartan in combination with the diuretic was used in 18 and 20% of the patients, respectively, in combination with amlodipine in 23 and 24%, respectively. Triple-drug therapy involving ramipril or losartan, amlodipine, and HCTZ was used in 28 and 19% of the patients, respectively. The most common adverse reactions noted in more than 1% of the patients were dizziness (2,4%),fatigability (1,8%), and cough (1,2%).
Conclusion. The two therapy regimens in the GEMERA trial, which were based on a basic therapy with ramipril or losartan for patients with grades 1-2 hypertension, proved to be highly effective and allowed the vast majority (94%) of the patients to achieve BP goals. Monotherapy with ramipril or losartan turned out to be equally effective in patients with grades 1-2 hypertension and led to the stabilization of BP goals in one third of the patients (37 and 31% of those on losartan and ramipril, respectively). The addition of a second AHD (amlodipine 5 mg or HCTZ 12,5 mg) was required by 44 % of the patients in the losartan group and by and 41% in the ramipril group and that of a third AHD became necessary in 28 and 19% of the patients receiving the starting therapy with ramipril or losartan, respectively. Both therapy regimens were comparable in terms of safety and their side effects were rare (in less than 2% of the patients) and less pronounced and required no therapy discontinuation. Key words: arterial hypertension, combination antihypertensive therapy, hydrochlorothiazide, amlodipine, ramipril, losartan.
Сведения об авторах
Чазова Ирина Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., чл.-кор. РАМН, дир. ИКК им. АЛМясникова ФГБУРКНПК Минздрава РФ, рук. отд. системных гипертензий
Мартынюк Тамила Витальевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. системных гипертензий ИКК им. АЛМясникова ФГБУРКНПК Минздрава РФ
Для реализации главной цели лечения больных артериальной гипертензией (АГ) - максимального снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), в том числе фатальных, -во всех случаях лечения необходимо достигать целевого уровня артериального давления (АД) [1, 2]. В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению АГ (4-й пересмотр) в результате лечения больных величина АД должна быть менее 140/90 мм рт. ст., что является в настоящее время целевым уровнем. При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений, что особенно актуально для пациентов с высоким и очень высоким риском ССО. У этой категории больных в течение 4 нед необходимо снизить АД до уровня 140/90 мм рт. ст. и ниже, а в дальнейшем, при условии хорошей переносимости, до 130-139/80-89 мм рт. ст. [1, 2].
Для достижения указанных уровней АД часто бывает недостаточно назначения единственного антигипер-тензивного препарата (АГП). Так, примерно у 50% больных АГ 1-й степени при отсутствии ССО возможно достижение целевого АД на фоне монотерапии [1]. При АГ 2 и 3-й степени и наличии поражений органов-мишеней (ПОМ), ассоциированных клиниче-
ских состояний, сахарного диабета (СД) и метаболического синдрома в большинстве случаев может потребоваться комбинация из 2 и даже 3 АГП.
В настоящее время в зависимости от исходного риска ССО рекомендуются две стратегии стартовой ан-тигипертензивной терапии (АГТ): монотерапия и низкодозовая комбинированная терапия с последующим увеличением количества и/или доз лекарственных средств при необходимости [1]. Монотерапия на старте лечения может быть выбрана для пациентов с низким или средним риском. Комбинация двух препаратов в низких дозах должна быть предпочтительна у больных с высоким или очень высоким риском ССО.
Монотерапия базируется на поиске оптимального для больного АГП, при отсутствии эффекта целесообразен переход на комбинированную терапию. Низкодозовая комбинированная терапия на старте лечения предусматривает подбор эффективной комбинации препаратов с разными механизмами действия. Каждый из указанных подходов имеет свои преимущества и недостатки. Важным преимуществом низкодозовой монотерапии является то, что при удачном подборе АГП больной не будет принимать лишний препарат. Однако эта стратегия требует кропотливого поиска оптимального для больного АГП с частой
сменой лекарств и их дозировок, что может привести к снижению приверженности пациентов лечению.
Очевидными преимуществами комбинированной АГТ при назначении препаратов с разными механизмами действия является повышение эффективности лечения и надежное достижение целевого АД, а также улучшение профиля переносимости за счет снижения количества побочных эффектов лекарственных средств [3]. Комбинированная АГТ позволяет также подавить контрре-гуляторные механизмы повышения АД. Применение фиксированных комбинаций АГП в одной таблетке обладает неоспоримым преимуществом по сравнению с произвольной комбинированной терапией двумя и более АГП. Это простота назначения и процесса титрования дозы АГП, которая повышает приверженность лечению; потенцирование антиги-пертензивного эффекта лекарственных препаратов, входящих в данную комбинированную таблетку; увеличение процента пациентов, «отвечающих» на назначение лекарственной формы за счет разнонаправлен-ности антигипертензивного эффекта входящих в нее компонентов; уменьшение частоты побочных эффектов как за счет небольшой дозы входящих в состав таблетки препаратов, так и за счет их взаимной ней-
Рис. 1. Схема исследования ГЕМЕРА.
трализации; уменьшение стоимости лечения [1, 3].
Пациентам с АДМ60/100 мм рт. ст., имеющим высокий и очень высокий риск ССО, полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения. Примерно у 15-20% пациентов контроль АД не достигается при использовании 2 препаратов, и тогда используется комбинация из трех и более лекарственных средств.
Вопросы оптимизации медикаментозной терапии у больных АГ являются актуальными, поэтому основной целью исследования ГЕМЕРА (Clinical Efficacy and Safety assessment of two treatment regimes: Ampril and Lorista based therapy in combination with HCTZ and Te-nox in the treatment of patients with mild to moderate hypertension) явилась оценка эффективности и безопасности двух терапевтических режимов, основанных на применении рамиприла или лозартана (в качестве базовой терапии) в комбинации с гидрохлоротиазидом (ГХТ) и амлодипином у пациентов с АГ 1-2-й степени.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
• Выявить число пациентов, достигших целевых уровней АД при каждом варианте проводимой в исследовании АГТ.
• Сравнить эффективность проводимых в исследовании вариантов АГТ.
• Оценить безопасность разных режимов АГТ.
Материалы и методы
Международное многоцентровое клиническое исследование ГЕМЕРА проводилось в трех странах - России, Хорватии и Украине. По дизайну оно явилось открытым проспективным рандомизированным, контролируемым сравнительным и проводилось в параллельных группах. В каждой из стран-участников в исследовании принимали участие несколько центров. В России координатором исследования ГЕМЕРА была член-корреспондент РАМН, проф. И.Е.Чазова. Исследование проводилось в 8 городах РФ, в 11 клинических центрах, которые возглавляли проф. М.В.Архипов (Екатеринбург), проф. Ю.И.Грин-штейн (Красноярск), проф. С.Я.Ере-гин (Ярославль), проф. ЮА.Карпов (Москва), проф. О.Д.Остроумова (Москва), проф. С.В.Недогода (Волгоград), проф. А.В.Панов (Санкт-Петербург), проф. Т.В.Тюрина (Санкт-Петербург), проф. С.В.Шлык (Ростов-на-Дону), проф. С.С.Якушин (Рязань).
Из 347 пациентов, включенных в исследование ГЕМЕРА, в России приняли участие 166 человек. Исследо-
вание ГЕМЕРА проводилось в условиях обычной клинической практики. Продолжительность периода включения составила 3 мес. Для больных, не получавших АГТ в течение как минимум 12 нед, длительность наблюдения составила 12 нед, для больных, ранее получавших АГТ с учетом 1-недельного периода отмывания, - 13 нед.
Критериями включения в исследование ГЕМЕРА являлись:
• возраст у мужчин и женщин старше 18 лет;
• пациенты с АГ 1-2-й степени при систолическом артериальном давлении (САД) 140-179 мм рт. ст. и/или диастолическом артериальном давлении (ДАД) 90-109 мм рт. ст.;
• подписанное информированное согласие.
Критериями исключения были:
• пациенты с симптоматической АГ вследствие эндокринных заболеваний (феохромацитома, первичный гиперальдостеронизм, синдром Ку-шинга, акромегалия);
с гиповолемией вследствие бессолевой диеты, диализа, диареи или рвоты;
с реноваскулярной АГ, билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки;
с гемодинамически значимым стенозом аорты;
с гиперчувствительностью к любому из препаратов, используемых в исследовании АГП;
• с ангионевротическим отеком в анамнезе (наследственный, идио-патический или вызванный предшествующей терапией);
• со злокачественной АГ;
• с энцефалопатией вследствие АГ;
• перенесшие кардиоваскулярное событие (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда (ИМ), тран-зиторная ишемическая атака или цереброваскулярный инсульт) менее чем за 3 мес до включения в исследование;
• со стенокардией и/или сердечной недостаточностью, получавшие те-
Показания к применению Порист«:
4 Артериальная тпертензил.
% Снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.
& Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, при непереносимости или неэффективности терапии ингибиторами АПФ).
4 Защита функции почек у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с пршеинурией.
Показания к применению Пориста Н, Пориста НД:
1 Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
4 Снижение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипвртензией и гипертрофией левого желудочка.
Способ применения и дозы: внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз в сутки. Условия отпуска из аптек: по рецепту. Упаковка: Лориста - таблетки, покрытые оболочкой, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг и 100 мг лозартана по 30 и 60 таблеток в упаковке; Лориста Н - таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг лозартана и 12,5 мг гидрохлоротназида по 30 и 60 таблеток вупаковке;ЛористаНД - таблетки, покрытые оболочкой, 100 мг лозартана и 25 мг гкдрохлоротиазида по 30 и 60 таблеток в упаковке. Регистрационные номера: Лориста - ЛСР-003722/07 от 09.11.07; Лориста Н - ЛСР-001564Л» от 14.03.03; Лориста НД - ЛСР 002031/03 от 21.03.08.
Информация предназначена для медицинских и фармацевт
« работников.
Закамик ражеинния рекламы ООО кНРКА ФАРМА*
123022, Москва, ул. 2-ая Звенигородская, д.13, стр. 41,5 этаж, стр. 43, Gars
Тел.: (495) 739 6600, факс: (495) 739 6901, e-mail: ¡[email protected], www.hrke.nj
_ Наши инновации и опыт посвящены заботе о здоровье. Стремления,
( КККРЧ последовательность и накопленные знания кампании подчинены единой цели-^ созданию эффективных и безопасных препаратов высочайшего качества.
Рис. 2. Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания у больных в исследовании ГЕМЕРА.
3%
2%
|АГ
| АГ+ХСН*
[] АГ + атеросклероз сосудов
| АГ + фибрилляция предсердий
| АГ+ ИМ в анамнезе
ХСН - хроническая сердечная недостаточность.
Рис. 3. Предшествующая монотерапия у больных в исследовании ГЕМЕРА.
| ИАПФ | БАБ | БРА
| Диуретики | АК п Другие
Рис. 4. Предшествующая комбинированная АГТ у больных в исследовании ГЕМЕРА.
| ИАПФ+ГХТ | ИАПФ+АК IИАПФ+БАБ
| АК + диуретики | БАБ + диуретики | БРА+БАБ [] АРА + диуретик □ БАБ+АК
Рис. 5. Динамика АД: снижение САД на 30 мм рт. ст., ДАД - на 16 мм рт. ст.
200
100
50
САД .
——ЗДВЗ- —— 127,57
ДАД --W8 - - 79,73
Исходно 4 нед 8 нед 12 нед
рапию р-адреноблокаторами (БАБ) или антагонистами кальция (АК);
• с сердечной недостаточностью III—IV функционального класса (ШИЛ);
• с острыми и хроническими заболеваниями печени в стадии обострения и/или с уровнем печеночных ферментов аспартатаминотрасферазы и/или аланинами-нотрансферазы, превышавшим нормальные показатели более чем в 2 раза;
• с почечной недостаточностью при клиренсе креатини-на менее 60 мл/мин;
• с нарушением функции почек и возможной протеин-урией;
• с клинически значимыми отклонениями от нормы следующих лабораторных показателей: количества эритроцитов, уровня гемоглобина, количества лейкоцитов, количества тромбоцитов, уровня глюкозы, креатинина, натрия, калия, аланинаминотрансферазы, аспартатами-нотрасферазы и общего билирубина в плазме крови;
• с СД, кроме компенсированного СД типа 2 с уровнем глюкозы менее 11 ммоль/л, не получающие сахаросни-жающую терапию;
• пациенты, состояние которых требует, по мнению врача-исследователя, применения препаратов (или их комбинации), которые могут повлиять на окончательный терапевтический эффект исследуемых препаратов;
• пациенты, перенесшие какое-либо острое заболевание (инфекции, обострение хронических заболеваний, травмы, хирургические вмешательства) менее чем за 3 мес до включения в исследование;
• беременность или лактация;
• участие в другом клиническом исследовании в настоящее время или менее чем за 30 дней до включения в данное исследование;
• патологические состояния, которые могут повлиять на приверженность больных лечению или могут оказать какое-либо влияние на продолжительность их жизни (злокачественные новообразования, алкоголизм, наркомания, психические заболевания).
Популяцию больных в исследовании в соответствии с критериями включения/исключения составили:
1) пациенты с впервые выявленной АГ;
2) больные, получавшие ранее неэффективную терапию одним АГП или комбинацией препаратов (фиксированных или нефиксированных доз);
3) пациенты с ранее эффективной терапией, которые испытывали побочные явления или завершили прием АГП за 1 мес или более до включения в исследование ГЕМЕРА.
После рандомизации больные получали монотерапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторами рецепторов ангиотензина (БРА). На старте исследования 50% больных получали ло-зартан (Лориста®, КРКА, Словения), 50% больных - рами-прил (Амприлан®, КРКА, Словения).
Дальнейшая терапия с использованием комбинации АГП проводилась у пациентов, которые не достигали целевого уровня АД в результате монотерапии. Согласно поставленным целям исследования ГЕМЕРА в соответствии
0
Таблица 1. Число и процент больных АГ, получавших терапию, основанную на применении лозартана
Период 1 Период 2 Период 3 Пациенты
п %
Лозартан Лозартан Лозартан 60 37
Лозартан Лозартан Лозартан + амлодипин 1 1
Лозартан Лориста Н Лориста Н 32 20
Лозартан Лориста Н Лозартан + амлодипин 1 1
Лозартан Лориста Н Лориста Н + амлодипин 16 10
Лозартан Лозартан + амлодипин Лозартан + амлодипин 36 22
Лозартан Лозартан + амлодипин Лориста Н + амлодипин 15 9
161 100
Таблица 2. Число и процент больных АГ, получавших терапию, основанную на применении рамиприла
Период 1 Период 2 Период 3 Пациенты
п %
Рамиприл Рамиприл Рамиприл 48 31
Рамиприл Рамиприл Амприлан Н1_ 1 1
Рамиприл Рамиприл Рамиприл + амлодипин 1 1
Рамиприл Амприлан Н1_ Амприлан Н1_ 27 17
Рамиприл Амприлан Н1_ Амприлан Н1_+ амлодипин 20 13
Рамиприл Рамиприл + амлодипин Рамиприл + амлодипин 34 22
Рамиприл Рамиприл + амлодипин Амприлан Н1_+ амлодипин 25 16
156 100
с рекомендациями по лечению АГ (3-я версия, 2008) тит-рация АГТ была направлена на достижение уровня АД<130/80 мм рт. ст. [4].
На визите включения, после подписания больным информированного согласия на участие в исследовании, устанавливалось соответствие пациента критериям включения/исключения. Больным, получавшим АГТ, проводилось 5 визитов.
Визит 1 (1-я нед): начало исследования для пациентов, получавших АГТ, начало периода отмывания. У пациентов проводились тщательный сбор анамнеза (история заболевания, факторы риска) и оценка риска развития ССО, отмечались демографические особенности (возраст, пол), проводилось физикальное обследование, включавшее ручное измерение АД методом Короткова, лабораторные исследования (общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи), съемка электрокардиограммы (ЭКГ). Указывалась предшествующая АГТ, а также побочные эффекты, возникавшие ранее на фоне приема АГП.
Визит 2 (0-я нед): рандомизация и начало терапии рамиприлом или лозартаном.
Визит 3 (4-я нед): отмечались основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты терапии. Проводились съемка ЭКГ, лабораторные исследования, измерение АД по методу Короткова. В случае достижения целевого АД (ниже 140/90 мм рт. ст., для категории больных с высоким риском ССО - ниже 130/80 мм рт. ст.) больные продолжали монотерапию или добавлялся 2-й АГП в соответствии со схемой рандомизации (ГХТ или амлодипин). При этом Лориста® заменялась Лористой Н® (лозартан 50 мг + ГХТЗ 12,5 мг, КРКА, Словения) в случае терапевтического направления, связанного с добавлением ГХТ, или к Лористе добавлялся амлодипин 5 мг (Тенокс®, КРКА, Словения) в случае терапевтического направления, связанного с добавлением амлодипина.
Пациенты, не достигшие целевого АД (менее 140/90 мм рт. ст.) на терапии рамиприлом 5 мг, также рандомизиро-
вались для получения 2-го АГП. В зависимости от терапевтического направления имелось 2 варианта: Амприлан® 5 мг заменялся на комбинацию Амприлан® 2,5 мг и Амприлан® НЬ (рамиприл 2,5 мг + ГХТЗ 12,5 мг, КРКА, Словения) или к терапии Амприланом 5 мг добавлялся амлодипин 5 мг (Тенокс®).
Визит 4 (8-я нед): отмечались основные события (госпитализация, прекращение лечения, смерть) и побочные эффекты терапии. Проводились съемка ЭКГ, лабораторные исследования, измерение АД по методу Ко-роткова. В случае достижения целевого АД (ниже 140/90 мм рт. ст., для категории больных с высоким риском ССО - ниже 130/80 мм рт. ст.) больные продолжали монотерапию или прием 2 АГП. При недостижении целевого АД добавлялся 3-й АГП. Больным с терапевтическим режимом, основанным на применении лозартана, добавлялся амлодипин (Тенокс®) или ГХТ (лозартан 50 мг + ГХТ 12,5 мг), в зависимости от того, какой препарат был добавлен в качестве 2-го, чтобы в итоге все больные, не достигшие целевого АД на предыдущей терапии, получали комбинацию из лозартана 50 мг + амлодипина 5 мг + ГХТЗ 12,5 мг.
Аналогичным образом пациентам из группы терапии, базирующейся на применении рамиприла, не достигшим целевого АД, добавлялся в качестве 3-го АГП амлодипин (Тенокс®) или ГХТ (рамиприл 2,5 мг + рамиприл 2,5 мг + ГХТ 12,5 мг), в зависимости от того, какой препарат был добавлен в качестве 2-го, чтобы в итоге все больные, не достигшие целевого АД на предыдущей терапии, получали комбинацию рамиприл 5 мг + амлодипин 5 мг + ГХТ 12,5 мг.
Визит 5 (12-я нед) - финал исследования, оценка достигнутого уровня АД, продолжение терапевтического режима, позволившего достигнуть целевого уровня АД.
Всем пациентам, достигшим целевого АД к концу исследования, при хорошей переносимости рекомендовался тот же терапевтический режим по окончании исследования.
Рис. 7. Лекарственная терапия у больной с терапевтическим
режимом, основанным на применении лозартана.
%
100
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
19%
24%
20%
37%
I | Лориста H + Тенокс (лозартан 50/ГХТ 12,5 + амлодипин 5-10 мг) I I Лориста + Тенокс (лозартан 50-100 мг + амлодипин 5-10 мг) I | Лориста Н (лозартан 50 мг/ГХТ 12,5 мг) Н Лориста - монотерапия (лозартан 50-100 мг)
Рис. 8. Лекарственная терапия у больной с терапевтическим
режимом, основанным на применении рамиприла.
%
100
90
80
70
60
50
40
30
0
I | Амприлан НЛ + Тенокс (рамиприл 2,5/ГХТ 12,5 + амлодипин 5-10 мг) I I Амприлан + Тенокс (рамиприл 2,5-10 мг + амлодипин 5-10 мг) I | Амприлан НЛ (рамиприл 2,5 мг/ГХТ 12,5 мг) Н Амприлан - монотерапия (рамиприл 2,5-10 мг)
Рис. 9. Результаты АГТ в исследовании ГЕМЕРА.
| Очень хороший результат -АД< 140/90 и <130/80 для больных высокого риска и с СД
ИХороший результат-САД снизилось минимум 1% на 10 мм рт. ст., ДАД -минимум на 5 мм рт. ст. без нежелательных
Больным, не получавшим АГП в течение 1 мес, предшествующего визиту 1 АГТ, проводилось 4 визита. Визит 1 (0-я нед) включал все процедуры, указанные ранее для визита 1 у больных, получавших АГТ. На этом визите проводилась рандомизация, и медикаментозная терапия начиналась рамиприлом или лозартаном. Далее визиты на неделе 4, 8 и 12 у больных также не различались.
Как видно на рис. 1, в основе двух терапевтических режимов, используемых в исследовании, было назначение ИАПФ рамиприла (Амприлан® 5мг) или БРА лозартана (Лориста® 50мг). В каждом из этих терапевтических режимов в случае недостижения целевых уровней АД при применении монотерапии было предусмотрено присоединение АК амлодипина (Тенокс® 5мг) или тиазидного диуретика ГХТ (Амприлан® НЬ или Лориста® Н).
При недостижении целевых уровней АД в результате 2-компонентной терапии следующим этапом являлось присоединение 3-го АГП - ГХТ или амлодипина соответственно. При одном варианте комбинированной АГТ сначала присоединялся амлодипин, а затем ГХТ. При втором варианте АГТ вначале присоединялся ГХТ, затем при необходимости - амлодипин.
В течение всего исследования пациенты принимали АГП с пищей или без нее однократно в день в утренние часы с 7.00 до 10.00 утра. В день очередного контрольного визита пациенты не должны были принимать исследуемые препараты до измерения АД во время визита. Согласно графику допускалось отклонение от даты визита не более чем на 3 дня. Отклонение от графика визитов более чем на 3 дня рассматривалось как нарушение протокола. Измерения АД являлись основой для оценки эффективности и переносимости проводимой терапии. АД и частота сердечных сокращений (ЧСС) измерялись на каждом визите. Первичной конечной точкой в исследовании явилось достижение целевого уровня АД.
Целевой уровень АД составлял: САД<140 мм рт. ст.; ДАД<90 мм рт. ст.; для пациентов с высоким риском ССО -САД<130 мм рт. ст.; ДАД<80 мм рт. ст. (Европейские рекомендации по лечению АГ 2007 г., Российские рекомендации по лечению АГ 2008 г., 3-я версия) [4, 5]. В конце исследования измерялись абсолютная величина разницы между средним САД и средним ДАД (12-я неделя) в сравнении с исходными уровнями САД и ДАД (0-я неделя), а также доля пациентов, достигших целевых уровней САД и ДАД.
При сравнении 4 терапевтических режимов сопоставлялись доли в процентах пациентов, получавших АГП, с количеством пациентов, достигших целевых уровней АД при использовании данной комбинации АГП.
Для выявления клинической эффективности анализировались следующие параметры:
• абсолютная величина разницы между АД в конце исследования и его исходным уровнем, а также отдельно разница между конечным и исходным уровнями САД и ДАД;
• доля в процентах пациентов, достигших целевых уровней САД и ДАД к концу исследования;
• доля в процентах пациентов, не достигших целевых уровней ДАД, но у которых ДАД снизилось на 10 мм рт. ст. или более по сравнению с исходным уровнем;
• доля в процентах пациентов, достигших целевых уровней АД после 4 нед терапии (на монотерапии АГП);
• доля в процентах пациентов, достигших целевых уровней АД после 8 нед терапии (на терапии комбинацией двух АГП);
• доля в процентах пациентов, достигших целевых уровней АД после 12 нед терапии (на терапии комбинацией трех АГП);
• количество препаратов, которое оказалось необходимым для достижения целевых уровней АД, определенное для каждого терапевтического направления, используемого в исследовании на основании анализа процентной доли пациентов, достигших целевых уровней АД.
Вторичной конечной точкой явился учет всех нежелательных побочных явлений. Для оценки переносимости анализировались следующие параметры:
• общее количество побочных явлений, вызванных проводимой терапией (побочные реакции);
• доля в процентах пациентов, у которых наблюдалось определенное побочное явление (разделение пациентов согласно развившимся у них побочным реакциям определенного типа);
• доля в процентах пациентов, досрочно выбывших из исследования по причине безопасности.
В ходе исследования с целью получения данных о безопасности и переносимости используемых препаратов использовались детальный анамнез заболевания, клиническое и лабораторное обследование пациента (общий и биохимический анализ крови, анализ мочи), а также съемка ЭКГ.
Важно отметить критерии выведения из исследования. Пациенты, включенные в него, могли прекратить участие досрочно по собственному желанию, а также в случае низкой приверженности лечению (пропуск приема АГП 3 и более раз или если не принято более 20% препаратов в течение одного периода исследования - между двумя следующими друг за другом визитами) или пропуска одного из визитов. Другими причинами прекращения участия в исследовании явились неэффективность лечения при сохраняющемся высоком, угрожающем здоровью уровне АД; снижение АД на очередном визите менее 90/60 мм рт. ст.; возникновение состояний, указанных в критериях исключения, и серьезных или выраженных нежелательных реакций; прием препаратов, запрещенных во время исследования.
Сопутствующая терапия больным в исследовании ГЕМЕРА назначалась только в случае абсолютной необходимости. Ряд лекарственных средств был запрещен к приему во время проведения исследования:
1) другие АГП, вне зависимости от класса и показаний (например, использование БАБ или антиаритмических препаратов), препараты, снижающие концентрацию ка-техоламинов (например, ингибиторы моноаминоксида-зы, резерпин);
2) препараты, которые могут вызвать повышение АД: кортикостероиды для приема внутрь, гормональные контрацептивы, симпатомиметики;
3) препараты, которые могут вызвать снижение АД: наркотики, антипсихотические средства, циклические антидепрессанты;
4) калийсберегающие диуретики (например, спироно-лактон, триамтерен и амилорид), а также соли калия и/или солезаменители с калием (гиперкалиемия).
Выбывание пациентов из исследования по инициативе исследователя по причинам безопасности и переносимости терапии возможно в случаях возникновения:
• серьезных побочных реакций, которые могли быть и не связаны с применением исследуемых АГП;
• выраженных побочных реакций;
• клинически значимого отклонения от нормы данных лабораторных исследований;
• состояний, описанных в критериях исключения;
• снижения САД ниже 90 мм рт. ст., ДАД - ниже 60 мм рт. ст.;
• прогрессирования заболевания у пациента в связи с относительной неэффективностью применяемой терапии (возрастание АД до 180/115 мм рт. ст. или выше, появление симптомов, которые свидетельствуют о возникновении риска ПОМ в результате неадекватной терапии);
• необходимости приема препаратов, запрещенных в данном исследовании, вследствие ухудшения состояния пациента.
В ходе статистического анализа рассчитывались максимальные и минимальные значения, среднее арифметическое со стандартным отклонением и стандартной ошибкой среднего, а также ^критерий. Сравнение результатов терапии в двух терапевтических группах производилось с помощью непарного двухконцевого ^критерия Стьюден-та и 95% доверительного интервала. Результаты считались достоверными при р<0,05.
Результаты и обсуждение
347 больных АГ 1-2-й степени в возрасте от 18 до 84 лет (в среднем 56 лет) завершили 12-недельный период лечения без отклонений от протокола. Соотношение мужчин и женщин составило 39 и 61% соответственно.
Как видно на рис. 2, у 8% больных АГ сочеталась с недостаточностью кровообращения, у 3% АГ сопровождалась атеросклеротическими изменениями брахиоце-фальных артерий, у 2% были выявлены нарушения ритма в виде фибрилляции предсердий, 1% больных имели в анамнезе ИМ, перенесенный не ранее 3 мес до включения в исследование.
При анализе предшествующей АГТ выяснилось, что к моменту включения в исследование 1/2 больных получали моно- (30%) или комбинированную АГТ (20%). 50% больных на момент включения в исследование АГТ не получали.
На рис. 3 показано, что наиболее часто больные получали ИАПФ (14,7% всех больных), 6% всех больных АГ 1-2-й степени принимали БАБ, 3,6% - АК, 2,7% - БРА, 1,5% - диуретики, 0,3% больных получали другие АГП.
На момент включения каждый пятый больной (20%) в исследовании получал разные варианты комбинированной АГТ (рис. 4). Наиболее частой комбинацией АГП у больных, включенных в исследование (11,7%), явилось сочетание ИАПФ и диуретика. Комбинацию ИАПФ с АК принимали 2,4% всех пациентов, ИАПФ с БАБ - 2,1%. Реже (менее 1% больных) отмечались комбинации таких АГП, как АК или БАБ в сочетании с диуретиком, БРА в сочетании с БАБ или диуретиком, БАБ в сочетании с АК.
Клиническое АД на момент включения у больных в среднем по группе было 157,64/95,5 мм рт. ст. ЧСС в среднем составила 72,8 уд/мин.
Динамика АД в результате лечения показана на рис. 5. К 4-й неделе монотерапии рамипилом 5 мг или лозарта-ном 50 мг АД в среднем снизилось до 142,9/87,4 мм рт. ст., ЧСС - до 71,6 уд/мин. Присоединение 2-го АГП способствовало дальнейшему снижению АД до 131,8/81,9 мм рт. ст. и ЧСС - до 70,9 уд/мин. К 12-й неделе лечения в результате коррекции АГТ, направленной на достижение целевого АД, наблюдалось дальнейшее снижение АД в среднем до 127,6/79,7 мм рт. ст. (р<0,001 по сравнению с исходным). ЧСС к 12-й неделе лечения достигла 70 уд/мин. (р<0,001 по сравнению с исходной).
На рис. 6 показано, что через 4 нед лечения 35% больных достигли целевого уровня АД при применении рамиприла 5 мг или лозартана 50 мг. К 8-й неделе наблюдения в результате применения 2-компонентной терапии число больных, достигших целевого уровня, увеличилось до 75%. Усиление терапии на последующие 4 нед за счет присоединения 3-го АГП повысило процент этих больных до 94%.
При изучении терапевтического режима, основанного на применении лозартана, было выявлено, что примерно 1/3 пациентов достигали стабильных на протяжении 12 нед уровней АД, не превышающих целевые, при применении монотерапии БРА лозартана в дозе 50 мг (табл. 1). Части пациентов для достижения целевого АД потребовалось присоединение 2-го АГП: 20% больных был добавлен ГХТ, 22% - амлодипин. После 8 нед терапии 1% больных, продолживших прием лозартана, потребовалось присоединение амлодипина. Назначение комбинации 3 АГП применялось всего у 10% больных. Из них у 1% больных к терапии Лористой Н присоединялся амло-дипин, у 9% больных, получавших лозартан и амлодипин, через 8 нед к терапии был добавлен ГХТ.
При оценке режима терапии, основанного на применении ИАПФ рамиприла, было отмечено, что эффективность монотерапии сохранялась к 12-й неделе у 1/3 больных (31%) - табл. 2. После 4 нед лечения к рамиприлу у 17% больных был присоединен ГХП в виде фиксированной комбинации Амприлана HL. Только у 1% больных назначение этой фиксированной комбинации было рекомендовано после 8 нед лечения в связи с ускользанием достигнутого к 4-й неделе лечения антигипертензивного эффекта. Терапию рамиприлом и амлодипином после 4 нед монотерапии получали 22% больных. На 8-й неделе наблюдения присоединение 3-го АГП потребовалось 29% больных, из них у 13% амлодипин был добавлен к Ампри-лану HL, у 16% больных к комбинации рамиприла и амло-дипина добавлялся ГХТ. Таким образом, как видно на рис. 7 и 8, эффективность монотерапии ИАПФ и БРА была в целом сопоставима. Примерно 1/3 больных при назначении лозартана 50 мг или рамиприла 5 мг достигали целевого уровня АД. 2-компонентная терапия, включающая ИАПФ или БРА в сочетании с диуретиком, применялась у 18 и 20% соответственно, сочетание ИАПФ или БРА с амлодипином - у 23 и 24% больных соответственно. 3-компонентную терапию, включавшую ИАПФ или БРА, амлодипин и ГХТ, принимали 28 и 19% больных.
У 95% больных к 12-й неделе АГТ отмечался очень хороший результат лечения: АД снизилось до уровня ниже 140/90 мм рт. ст., у больных высокого риска и с наличием СД - ниже 130/80 мм рт. ст. (рис. 9). У 4% больных отме-
чался хороший результат лечения: САД снизилось как минимум на 10 мм рт. ст., ДАД - как минимум на 5 мм рт. ст. и не сопровождалось развитием нежелательных явлений.
У 1% больных результат лечения оценивался как удовлетворительный: САД снизилось как минимум на 10 мм рт. ст. или только ДАД уменьшилось как минимум на 5 мм рт. ст.
Наиболее частыми побочными эффектами, отмечаемыми более чем у 1% больных в исследовании ГЕМЕРА, явились головокружение (2,4%), утомляемость (1,8%) и кашель (1,2%), что отражено на рис. 10. Реже возникали такие побочные эффекты, как диспепсия (тошнота у 0,9%, боли в животе у 0,6%, диарея у 0,3%), отеки (0,9%), головная боль (0,6%), сонливость, мелькание мушек перед глазами, ощущение сердцебиения и тахикардия (0,3%). Все побочные эффекты были клинически незначимыми, проходили самостоятельно и не требовали отмены терапии.
О хорошей переносимости проводимой АГТ свидетельствовали итоги субъективной оценки результатов лечения больными. Так, подавляющее большинство (92%) оценили свое самочувствие на фоне терапии как хорошее. 5% больных посчитали, что АГТ во время исследования не оказала существенного влияния на их самочувствие. 2% сообщили, что в период 12-недельной терапии возникали редкие побочные эффекты, которые не нарушали общего самочувствия. У 1% больных данных о терапевтическом эффекте с точки зрения качества жизни пациента получено не было.
Таким образом, выбранная тактика лечения больных АГ 1-2-й степени в исследовании ГЕМЕРА с использованием двух терапевтических режимов была направлена на надежное достижение целевого АД у как можно большего числа больных. Мы убедились, что применение на старте лечения у этой категории больных единственного АГП обеспечивает у 1/3 больных (35%) достижение целевого уровня АД к 4-й неделе, и достигнутый антиги-пертензивный эффект оставался стабильным на протяжении дальнейших 8 нед наблюдения. Выбор стартовой терапии в исследовании ГЕМЕРА был оптимальным: ИАПФ или БРА. Оба класса АГП являются блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). ИАПФ хорошо зарекомендовали себя как средство для замедления темпа прогрессирования ПОМ и возможности регресса их патологических изменений, доказали свою эффективность в плане уменьшения выраженности гипертрофии левого желудочка, включая ее фиброзный компонент, а также значимого уменьшения выраженности микроальбуминурии и протеинурии и предотвращения снижения функции почек [1, 3, 6]. Из важных особенностей ИАПФ, в частности рамиприла, следует отметить способность снижать вероятность развития ССО при высоком и очень высоком риске не только у больных АГ, но также у лиц с высоким нормальным и даже нормальным АД [1]. ИАПФ не могут полностью подавить избыточную активность РААС, так как до 70-80% ангио-тензин II (АТ II) синтезируется в органах и тканях без участия АПФ с помощью других ферментов (химаза, ка-тепсин и т.д.), а при лечении ИАПФ синтез АТ II может переключаться с АПФ зависимого пути на химазный. Это объясняет возможность «ускользания» антигипертензив-ного эффекта при лечении ИАПФ, особенно на фоне высокосолевой диеты. В отличие от ИАПФ эффективность БРА не зависит от активности РААС, пола и возраста пациента. У БРА нет «ускользания» антигипертензивного эффекта, поскольку их действие не зависит от пути образования АТ II [1]. Доказано позитивное влияние БРА на состояние органов-мишеней и снижение риска развития всех ССО [1, 3]. Одной из важнейших характеристик БРА является наиболее высокая приверженность пациентов лечению за счет высокой эффективности и наилучшей среди всех классов АГП переносимости лечения. При монотерапии ИАПФ рамиприлом и БРА лозартаном примерно одинаковое число больных АГ 1-2-й степени достигали целевого уровня АД - 31 и 37% соответственно.
Особенностью исследования ГЕМЕРА явилась возможность коррекции АГТ каждые 4 нед в зависимости от результатов лечения. Оба терапевтических режима, основанные на применении ИАПФ или БРА при недостижении целевого АД, подразумевали применение исключительно рациональных комбинаций АГП. При этом использовались как фиксированные комбинации (сочетание ИАПФ или БРА с ГХТ), применение которых позволяет облегчить режим приема АГП, так и свободные комбинации этих АГП с амлодипином.
При применении комбинации ИАПФ и БРА с ГХТ задачи исследования были успешно решены у 18 и 20% больных соответственно. При сочетании блокаторов РААС с АК амлодипином целевого АД достигали 24% больных при применении лозартана и 23% - рамиприла. Потребность в 3-м АГП возникала несколько чаще при терапевтическом режиме, основанном на применении рамипри-ла (28% больных по сравнению с 19% в группе лозартана).
Название международного клинического исследования ГЕМЕРА было выбрано не случайно (греч. Нетега -день). В древнегреческой мифологии Гемера - это богиня дневного света, олицетворение дня. Исследование было призвано пролить свет на то, как лучше лечить больных АГ 1-2-й степени, каким должен быть алгоритм выбора оптимальной АГТ у данной категории больных. Значимость результатов международного многоцентрового открытого проспективного исследования ГЕМЕРА сложно переоценить. В последние годы в нашей стране роль комбинированной АГТ существенно возрастает [7], и исследование ГЕМЕРА, несомненно, поможет каждому практическому врачу не ошибиться с выбором верной тактики.
Выводы
• Два терапевтических режима в исследовании ГЕМЕРА, основанные на базовой терапии рамипри-лом или лозартаном у больных АГ 1-2-й степени, оказались высокоэффективными и позволили до-
стигнуть целевого уровня АД у подавляющего большинства больных (94%).
• Применение монотерапии рамиприлом и лозартаном оказалось одинаково эффективным у больных АГ 1-2-й степени и привело к стабилизации уровня АД на целевом уровне у 1/3 больных (37% - лозартан, 31% -рамиприл).
• Присоединение 2-го АГП АК амлодипина 5 мг или диуретика ГХТ 12,5 мг потребовалось 44% больных в группе лозартана и 41% - в группе рамиприла, а добавление 3-го АГП стало необходимым 28% при стартовой терапии рамиприлом и 19% - лозартаном.
• Оба терапевтических режима были сопоставимыми с точки зрения безопасности проводимой терапии, а побочные эффекты были редкими (менее 2% больных), маловыраженными и не потребовали отмены терапии.
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (4-й пересмотр). Системные гипертензии 2010; 3:5-26.
2. Reappraisal of European Guidelines on hypertension management; a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens 2009; 27: 2121-58.
3. Чазова ИЕ., Ратова ЛГ. Комбинированная терапия артериальной гипертонии.М, 2007.
4. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [3-й пересмотр]. 2008.
5. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension and of the European Society of Cardiolody. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension.JHypertens 2007; 25:1105-87.
6. The Task Force on ACE-inhibitors of the European Society of Cardiology. Expert consensus document on ACE-inhibitors in cardiovascular disease. Eur Heart J2004; 25:1454-70.
7. Леонова МВ, БелоусовДЮ, Штейнберг ЛЛ. Анализ врачебной практики проведения антигипертензивной терапии в России (по данным исследования ПИФАГОРIII). Фарматека. 2009; 12:98-103.
